CАПЛЕМЕНТАЦИЯ ДЕГИДРОЭПИАНДРОСТЕРОНОМ С ПОЗИЦИЙ СОВРЕМЕННОЙ ДОКАЗАТЕЛЬНОЙ МЕДИЦИНЫ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ) ч2

Установлено, что плазменные

уровни общего холестерина (СВР -3,5 мг/дл, 95% ДИ

-8,5–1,6), холестерина липопротеидов низкой плотности

(ЛПНП) (СВР 0,34 мг/дл, 95% ДИ -3–3,7) и триглицеридов

(ТГ) (СВР -2,85 мг/дл, 95% ДИ -9,3–3,6) в группах пациентов,

принимавших добавки ДГЭА, достоверно не изменились

по сравнению с контрольными группами, но вместе

с тем в этих группах выявлено достоверное и значительное

снижение плазменного уровня холестерина липопротеидов

высокой плотности (ЛПВП) (СВР -3,1 мг/дл, 95%

ДИ от -4,9 до -1,3), которое, однако, наблюдалось только

в исследованиях с участием женщин (СВР -5,1 мг/дл, 95%

ДИ от -7,2 до -3,0), но не мужчин (СВР 0,13 мг/дл, 95% ДИ

-1,4–1,7). Таким образом, в целом прием ДГЭА не приводил

к изменению плазменных уровней общего холестерина,

ЛПНП и ТГ у лиц обоих полов. Эффект в отношении

плазменного уровня ЛПВП у мужчин, скорее всего, нейтральный,

но у женщин ДГЭА достоверно и существенно

снижал плазменный уровень ЛПВП, что может предопределять

гендерные различия в факторах риска неблагоприятных

сердечно-сосудистых событий [11].

В метаанализ H. Chen и соавт. (2021), посвященный

влиянию приема добавок ДГЭА на уровень кортизола,

печеночных ферментов и адипокинов в крови в общей

популяции, были включены исследования, опубликованные

в электронных базах данных PubMed, Web of Science,

Embase и Scopus до декабря 2020 г. [12]. Результаты, полученные

с помощью метода обратной дисперсии с использованием

модели случайных эффектов, показали,

что через 10 недель после приема ДГЭА уровень циркулирующего

кортизола в сыворотке крови значительно

снизился (СВР -53,581 нмоль/л, 95% ДИ от -88,2 до -18,9,

р = 0,002), без существенной неоднородности исследований

(I2 = 36%, р = 0,117). В то же время не было отмечено

какой-либо значимости изменений для адипонектина

(СВР -0,045 мкг/мл,

95% ДИ -0,56–0,47, р = 0,865), лептина

(СВР -2,55 мкг/мл, 95% ДИ -6,2–1,06, р = 0,166), аспартатаминотрансферазы

(АСТ) (СВР -3,7 Ед/л, 95% ДИ -10,35–

2,95, р = 0,276) и аланинаминотрансферазы (АЛТ) (СВР

-1,7 Ед/л, 95% ДИ -3,45–0,06, р = 0,058). Эти находки позволяют

сделать вывод, что прием ДГЭА снижает уровень

циркулирующего кортизола, но при этом не изменяет

уровни адипонектина, лептина, АСТ и АЛТ. Следовательно,

прием добавок ДГЭА может рассматриваться как вспомогательное

средство при лечении гиперкортизолемии

(стресса), которое является безопасным для печени [12].

Таким образом, эффекты саплементации ДГЭА

в отношении метаболического профиля, скорее всего,

имеют некоторые гендерные особенности. У обоих полов

прием ДГЭА увеличивает мышечную массу и уменьшает

жировую массу тела; оказывает нейтральное действие

на уровень АД; снижает уровень циркулирующего кортизола,

но не изменяет плазменные уровни адипонектина, лептина, АСТ и АЛТ; оказывает нейтральное

действие на плазменные уровни общего холестерина,

ЛПНП и ТГ. Однако у женщин, в отличие от мужчин,

на фоне приема добавок ДГЭА отмечается достоверное

и существенное снижение плазменного уровня ЛПВП,

что рассматривается как неблагоприятный метаболический

эффект.

Минеральная плотность костной ткани

Систематический обзор результатов РКИ, опубликованных

до октября 2018 г. в электронных базах данных

Medline/PubMed, Embase и реестре библиотечного центра

Cochrane, который был основан на использовании моделей

случайного воздействия и включал как мужчин, так

и женщин, показал, что минеральная плотность костной

ткани (МПКТ) тазобедренного сустава значительно увеличилась

по сравнению с группой плацебо только у женщин,

принимавших добавки ДГЭА (стандартизированная

разница средних (СРС) -0,5 [-0,95, -0,04], p = 0,03) [13]. Дополнительно

у женщин, получавших добавки ДГЭА, значительно

повысился уровень инсулиноподобного фактора

роста 1 (ИФР-1) по сравнению с группой плацебо (СРС

-2,61 [-4,85, -0,38], p = 0,02), в отличие от мужчин, у которых

уровень ИФР-1 не изменился по сравнению с группой

плацебо (СРС -0,56 [-1,22; 0,10], p = 0,09) [13].

Таким образом, результаты метаанализа позволяют

предположить, что прием добавок ДГЭА может частично

увеличить МПКТ тазобедренного сустава и большого

вертела только у женщин, а у мужчин подобного

эффекта не наблюдалось.

Нейродегенеративные заболевания

Нейростероиды (прегненолон, ДГЭА и ДГЭА-С)

участвуют во многих важных функциях мозга, включая

пластичность и выживание нейронов, когнитивные

способности и поведение, и демонстрируют профилактический

и терапевтический потенциал при различных

нейропсихиатрических и нейродегенеративных расстройствах,

в том числе при болезни Альцгеймера и Паркинсона

[14–16].

В электронной базе данных PubMed/Medline

мы обнаружили только два метаанализа, посвященных

оценке связи надпочечниковых андрогенов и болезни

Альцгеймера.

В метаанализе X. Pan и соавт. (2019), включившем

31 РКИ, не установлено статистически значимой

связи между сывороточным уровнем ДГЭА и болезнью

Альцгеймера (СРС 0,51, 95% ДИ -0,44–1,45, Z = 1,06,

p = 0,29) [17]. Вместе с тем для пациентов с болезнью

Альцгеймера

был характерен более низкий сывороточный

уровень ДГЭА-С (СРС -0,69, 95% ДИ от -1,17 до -0,22,

Z = -2,84, p < 0,01). Авторы пришли к выводу, что снижение

концентрации ДГЭА-С может быть важным эндокринологическим

маркером болезни Альцгеймера, хотя

вопрос о том, можно ли его использовать в качестве диагностического

инструмента при данной патологии, требует

дальнейшего изучения [17].

По данным более нового систематического обзора

2020 г. [18], исследования, в которых изучалась роль ДГЭА

и ДГЭА-С в различных моделях in vitro и на животных,

а также у пациентов с болезнью Альцгеймера, демонстрируют

неоднозначные данные, но результаты различных

доклинических исследований в целом подтверждают

участие

ДГЭА и ДГЭА-С в патофизиологии болезни Альцгеймера,

демонстрируя некоторые перспективы потенциальной

пользы этих нейростероидов в ее профилактике

и лечении. Однако до сих пор нет достаточных доказательств

в поддержку назначения терапии ДГЭА при болезни

Альцгеймера. Необходимы крупномасштабные

исследования

на людях для выяснения специфических

эффектов надпочечниковых андрогенов и механизмов их

действия при данной патологии, прежде чем можно будет

выработать более определенные рекомендации для клинической

практики [18].

Таким образом, при болезни Альцгеймера

у мужчин и женщин отмечаются изменения плазменных

уровней ДГЭА/ДГЭА-С, однако диагностическое

и прогностическое значение этих находок еще предстоит

оценить в более крупных РКИ. Доказательные данные

о возможных связях эндогенных уровней ДГЭА/

ДГЭА-С и болезни Паркинсона в доступной нам литературе

отсутствуют.

Нервная анорексия

J. Lin и соавт. (2022) провели метаанализ наблюдательных

исследований, в которых сравнивались уровни

ДГЭА в сыворотке крови у женщин с нервной анорексией

и здоровых женщин контрольной группы, а также

обзор РКИ, в которых оценивалось влияние добавок

ДГЭА на костную массу у этих пациенток [19]. Данные

для метаанализа были получены из электронных баз данных

PubMed, Embase, Cochrane Library, Medline и Scopus

с момента их создания по 14 февраля 2022 г. включительно.

Метаанализ 15 перекрестных исследований показал,

что у пациенток с нервной анорексией были значительно

повышены уровни ДГЭА (средняя разница (СР)

311,63 нг/дл, 95% ДИ 78,01–545,25) и снижены уровни

ДГЭА-С (СР -24,90 мкг/дл, 95% ДИ от -41,72 до -8,07)

в сыворотке крови по сравнению со здоровым контролем.

Согласно результатам систематического обзора семи

РКИ, монотерапия ДГЭА не улучшает МПКТ по сравнению

с плацебо после корректировки на увеличение веса

у данной категории женщин. В то же время комбинация

ДГЭА и конъюгированных оральных контрацептивов

способствовала повышению прочности костей и уменьшению

потери костной массы. Данный положительный

эффект, по-видимому, проявляется только у подростков

старшего возраста и взрослых с закрытыми эпифизами.

В одном исследовании было выявлено потенциальное

негативное воздействие на МПКТ у подростков младшего

возраста с открытыми эпифизами. Таким образом,

в связи с отсутствием очевидной пользы от применения

ДГЭА у женщин с нервной анорексией и его

потенциальным негативным воздействием на МПКТ

у более молодых пациенток с данным заболеванием

имеющиеся данные не подтверждают целесообразность

применения ДГЭА в этом случае [19].

Репродуктивная функция

В ранних исследованиях показано, что ДГЭА может

повышать сывороточный уровень антимюллерова

гормона (АМГ) и, таким образом, потенциально улучшать

результаты лечения женщин со сниженным овариальным

резервом, проходящих процедуру экстракорпорального

оплодотворения по методике интрацитоплазматической

инъекции сперматозоидов (ЭКО/ИКСИ) [20, 21].

Эти данные были подтверждены в метаанализе 2019 г.,

основанном на результатах поиска в электронных базах

данных PubMed, Embase, Web of Science и Кокрановской

библиотеке РКИ, опубликованных до июля 2018 г. Было

отобрано 9 проспективных РКИ с участием 833 женщин

со сниженным овариальным резервом и/или плохой реакцией

яичников [22]. Установлено, что по сравнению

с контрольной группой у пациенток, получавших ДГЭА,

наблюдалось увеличение количества извлеченных яйцеклеток

(СР 0,91, 95% ДИ 0,23–1,59, р = 0,009), клинической

частоты наступления беременности (относительный

риск (ОР) 1,27, 95% ДИ от -1,01 до -1,61, р = 0,04) и коэффициента

живорождения (ОР 1,76, 95% ДИ 1,17–2,63,

р = 0,006) [22].

Однако в 2022 г. был опубликован новый систематический

обзор и метаанализ исследований, в которых

оценивалось влияние андрогенов (ДГЭА и тестостерон)

на реакцию яичников, беременность и ее исходы у женщин

со сниженным овариальным резервом и/или плохой

реакцией яичников в сравнении с плацебо или отсутствием

лечения. В электронных базах данных Medline,

Embase, Scopus, ClinicalTrials.gov, Кокрановской библиотеке,

Кокрановском центральном реестре контролируемых

исследований, реестре ISRCTN и Международном

реестре клинических исследований Всемирной организации

здравоохранения осуществлен поиск соответствующих

РКИ, опубликованных до сентября 2021 г., в которых

не обнаружено существенных различий в количестве

извлеченных яйцеклеток (СР 0,76, 95% ДИ -0,35–1,88),

зрелых яйцеклеток (СР 0,25, 95% ДИ -0,27–0,76), частоте

наступления клинической беременности (ОР 1,17, 95%

ДИ 0,87–1,57), частоте живорождений (ОР 0,97, 95% ДИ

0,47–2,01) или частоте невынашивания беременности (ОР

0,80, 95% ДИ 0,29–2,22) при сравнении группы приема добавок

ДГЭА с плацебо или отсутствием лечения [23]. Напротив,

предварительное назначение тестостерона привело

к увеличению количества извлеченных яйцеклеток

(СР 0,94, 95% ДИ 0,46–1,42), более высокой клинической

вероятности наступления беременности (ОР 2,07, 95%

ДИ 1,33–3,20) и более высокому коэффициенту живорождения

(ОР 2,09, 95% ДИ 1,11–3,95). Таким образом,

в то время как ДГЭА не оказывал достоверного влияния

на результаты вспомогательных репродуктивных технологий,

обнаружено потенциально благоприятное влияние

тестостерона на реакцию яичников и исход беременности у женщин со сниженным овариальным резервом

и/или плохой реакцией яичников. Однако результаты

следует интерпретировать с осторожностью, принимая

во внимание низкое или умеренное качество имеющихся

фактических данных [23].

Метаанализ 2023 г. по данной тематике, основанный

на результатах поиска в электронных базах данных

PubMed, Web of Science, Кокрейновская библиотеке, Китайской

национальной инфраструктуре знаний (CNKI)

тематических исследований, опубликованных с момента

их создания и до октября 2022 г., позволил выявить 32 исследования,

включая 14 РКИ, 11 самоконтролируемых

исследований и 7 кейс-контролируемых исследований,

включавших женщин со сниженным овариальным резервом

и/или плохой реакцией яичников [24]. Согласно

результатам подгруппового анализа только для РКИ,

лечение ДГЭА значительно увеличивало количество

антральных фолликулов (СВР 1,18, 95% ДИ 0,17–2,19,

р = 0,022), одновременно снижая уровень базального

сывороточного фолликулостимулирующего гормона

(ФСГ) (СВР -1,99, 95% ДИ от -2,52 до -1,46, р < 0,001), потребность

в дозах гонадотропина (СВР -382,29, 95% ДИ

от -644,82 до -119,76, р = 0,004), количество дней стимуляции

гонадотропинами (СВР -0,90, 95% ДИ от -1,34

до -0,47, р < 0,001) и частоту невынашивания беременности

(ОР 0,46, 95% ДИ 0,29–0,73, р = 0,001). При анализе

нерандомизированных неконтролируемых исследований

были выявлены более высокие показатели клинической

беременности и живорождения. Однако при анализе подгрупп

только в РКИ не было обнаружено существенных

различий в количестве извлеченных яйцеклеток, количестве

перенесенных эмбрионов, показателях клинической

беременности и живорождения. Метарегрессионный

анализ показал, что после приема ДГЭА у женщин с более

низким исходным базальным сывороточным уровнем

ФСГ и с более высоким исходным базальным сывороточным

уровнем АМГ уровни указанных гормонов

в крови повышались в большей степени (b = -0,94, 95%

ДИ от -1,62 до -0,25, р = 0,014 и b = -0,60, 95% ДИ от -1,15

до -0,06, р = 0,035 соответственно), чем в группе контроля.

Кроме того, количество извлеченных яйцеклеток было

выше в исследованиях с участием относительно молодых

женщин (b = -0,21, 95% ДИ от -0,39 до -0,03, р = 0,023)

и при небольших размерах выборки (b = -0,003, 95% ДИ

от -0,006 до -0,0003, р = 0,032). Следовательно, саплементация

ДГЭА не привела к значительному улучшению показателей

живорождаемости у женщин со сниженным

овариальным резервом и/или плохой реакцией яичников,

проходивших ЭКО/ИКСИ, в рамках анализа подгрупп

только в РКИ [24].

При этом еще один новый метаанализ 2023 г. [25],

в который вошло восемь проспективных РКИ, пять проспективных

исследований типа «случай – контроль»

и три ретроспективных когортных исследования (1998

женщин), показал значительно большее количество извлеченных

яйцеклеток (СВР 1,09, 95% ДИ 0,38–1,80),

ооцитов метафазы II (СВР 0,78, 95% ДИ 0,16–1,40),

эмбрионов высшего качества (СВР 0,60, 95% ДИ 0,34–

0,86), клинической частоты наступления беременности

(ОР 1,35, 95% ДИ 1,13–1,61) и продолжающейся беременности

(ОР 1,82, 95% ДИ 1,34–2,46) в группах пациенток,

получавших добавки ДГЭА, по сравнению с контрольной

группой, хотя не было различий в показателях живорождения

(ОР 1,35, 95% ДИ 0,94–1,94). Сделано заключение,

что прием пероральных добавок ДГЭА, по-видимому,

улучшает некоторые результаты ЭКО, но необходимы

дальнейшие исследования для получения более доказательных

данных [25].

Таким образом, доступные в настоящее время

клинические данные свидетельствуют о низкой доказательной

базе эффективности приема ДГЭА женщинами

со сниженным овариальным резервом и/или плохой реакцией

яичников с целью улучшения репродуктивной

функции при использовании ЭКО/ИКСИ.

Саркопения

Саркопения, определяемая как патологическое

снижение мышечной массы, мышечной силы и физической

работоспособности с возрастом, стала одной из главных

проблем в области гериатрии вследствие растущей

распространенности и разрушительных последствий

для здоровья. С 2016 г. саркопения признана самостоятельным

заболеванием и ей присвоен код в Международной

классификации болезней (МКБ) [26].

Будучи естественным предшественником стероидных

гормонов, ДГЭА оказывает анаболическое действие,

когда метаболизируется до активных андрогенов

или эстрогенов. ДГЭА также стимулирует выработку

ИФР-1, который способствует росту и восстановлению

мышц, и повышает его биодоступность в мышцах, снижая

уровень белка, связывающего ИФР-1 [27, 28]. Кроме

того, ДГЭА повышает чувствительность к инсулину,

что напрямую влияет на анаболическую эффективность,

увеличивая скорость поглощения аминокислот скелетными

мышцами [29].

Уровень ДГЭА снижается с возрастом и у мужчин

70–80 лет составляет всего ~20% от пикового значения,

в то время как у женщин того же возраста – 30% от пикового

значения [30], при этом возрастное снижение уровня

ДГЭА связано с потерей мышечной массы и силы [31].

Однако, несмотря на эти, казалось бы, убедительные данные,

до сих пор не доказано, что прием добавок ДГЭА эффективен

при саркопении [32].

Так, в систематическом обзоре 2018 г. обобщены

результаты поиска фактических данных о возможных

фармакологических вмешательствах при саркопении

в общей популяции с акцентом на вмешательствах, которые

уже были изучены в ранее опубликованных систематических

обзорах или метаанализах [33]. Для этого был

проведен поиск в электронных базах данных PubMed

и Web of Science с целью выявления систематических обзоров

и метаанализов, в которых оценивалось влияние

фармакологических вмешательств на критерии саркопении у пациентов в возрасте ≥ 65 лет. Выявлено 7 систематических

обзоров или метаанализов, охватывающих

10 фармакологических препаратов: витамин D, комбинированный

эстроген-прогестерон, ДГЭА, гормон роста,

гонадотропин-рилизинг-гормон, комбинация «тестостерон

+ гормон роста», ИФР-1, пиоглитазон, тестостерон

и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента.

Важно отметить, что очень немногие систематические

обзоры или метаанализы четко указывали на исходный

статус саркопении. Витамин D оказывал значительное

влияние на мышечную силу и физическую работоспособность,

особенно у пожилых женщин с его низкими исходными

показателями (плазменный уровень 25(ОН)-витамина

D < 25 нмоль/л). Побочные эффекты были редкими.

Тестостерон оказывал достоверное умеренное влияние

на мышечную массу и достоверное минимальное влияние

на физическую работоспособность при приеме мужчинами

с низким уровнем общего тестостерона в сыворотке

крови (< 200–300 нг/дл). Побочные эффекты были редкими

и незначительными. При этом не получено достаточно

доказательств, чтобы рекомендовать другие изучаемые

фармакологические методы лечения саркопении [33].

C. Beaudart и соавт. (2018) изучили влияние пищевых

добавок, содержащих белки, незаменимые аминокислоты,

β-гидрокси-β-метилбутират, креатин, ДГЭА

и жирные кислоты, на мышечную массу, мышечную

силу и физическую работоспособность пожилых людей

(мужчин и женщин) [34]. Авторы провели раздельный

систематический обзор соответствующих РКИ, опубликованных

в Medline и Embase до февраля 2016 г. Отбор исследований

и извлечение данных были выполнены двумя

независимыми экспертами. Стратегия поиска позволила

выявить 23 РКИ. В четырех из них в качестве пищевой

добавки использовались протеины, в семи – незаменимые

аминокислоты, в шести – креатин, в четырех – ДГЭА

и, наконец, в двух – β-гидрокси-β-метилбутират. Из систематического

обзора следует, что влияние этих добавок

на здоровье мышц довольно ограничено. В ходе исследований

обнаружено только постоянное влияние добавок

незаменимых аминокислот на физическую работоспособность

(в трех из четырех РКИ с использованием этих

добавок установлено их значительное влияние на физическую

работоспособность) и добавок β-гидрокси-β-метилбутирата

на мышечную массу (оба РКИ с использованием

этих добавок выявили их значительное влияние

на мышечную массу). Для других видов пищевых добавок

не обнаружено никаких устойчивых эффектов. Из-за существенных

ограничений в дизайне исследования, непоследовательности

и отсутствия четкости общее качество

доказательств оценено как низкое или очень низкое по системе

GRADE. Этот систематический обзор подтвердил

ограниченное влияние пищевых добавок на мышечную

массу, мышечную силу и физические функции. Для некоторых

добавок наблюдались противоречивые положительные

эффекты, но результаты касались только одного

аспекта состояния мышц.