Полуосьмак Г.К., Сергеева О.В., Блинова Е.В. и др.
Роль вспомогательных компонентов глазных
капель в реализации фармакологического эффекта
фенилэфрина. Фармакология & Фармакотерапия.
2025; 2: 32–34.
DOI 10.46393/27132129_2025_2_32–34
В статье представлены результаты экспериментального изучения реализации фармакологического эффекта 2,5% фенилэфрина
гидрохлорида в составе глазных капель, содержащих и не содержащих гипромеллозу в качестве вспомогательного
компонента. Исследование проведено на 20 кроликах породы советская шиншилла. Глазные капли инстиллировали
в конъюнктивальный мешок и определяли время наступления мидриаза, глубину и длительность расширения
зрачка. Показано, что добавление в состав глазных капель вспомогательного компонента – гипромеллозы приводит
к увеличению глубины и продолжительности фармакологического мидриаза, а также снижает раздражающее действие
фенилэфрина гидрохлорида на оболочки глаза в сравнении с препаратом, не содержащим гипромеллозу.
Введение
Местное введение лекарственных препаратов
(ЛП) для лечения заболеваний органа зрения путем
инстилляции в конъюнктивальный мешок практиковалось
с древних времен. Одно из главных условий положительного
исхода местной фармакотерапии – минимизация
времени до возникновения фармакологического
ответа со стороны тканей глаза и максимизация времени,
в течение которого в зоне интереса сохраняется
эффективная терапевтическая концентрация [1, 2]. Несмотря
на широкий ассортимент офтальмологических
ЛП, перед современными исследователями стоит вопрос
преодоления их низкой биодоступности, которая
составляет от 0,5 до 5% [2]. Причинами этого являются
непродолжительный контакт ЛП с конъюнктивой глава
при инстилляции, сложная анатомическая структура
глаза, малая абсорбирующая поверхность роговицы
и липофильность эпителия, метаболизм, ферментация,
связывание активных фармацевтических ингредиентов
с белками, содержащимися в слезной жидкости, а также
защитные механизмы: образование слез, мигание и поток
вещества через носоглоточный канал.
Преодоление анатомических и физиологических
барьеров для проникновения ЛП во внутренние структуры
глаза может быть достигнуто путем включения
в лекарственную форму вспомогательных компонентов,
способных изменить качественный и/или количественный
состав слезной пленки, а также свойства
ряда анатомических барьеров, прежде всего роговицы.
Одним из направлений повышения биодоступности
может считаться увеличение вязкости ЛП за счет вспомогательных
компонентов, которые приводят к увеличению
времени удержания действующих веществ
в районе роговицы и конъюнктивы, а также использование
местных препаратов в меньшем объеме [2, 3].
Уменьшение объема важно, поскольку обычный объем
конъюнктивального мешка составляет около 7–8 мкл,
максимальный – 30 мкл, в то время как стандартный
объем инстиллируемых глазных капель – 40 мкл. Одним
из вспомогательных компонентов может выступать гипромеллоза
– производное целлюлозы, включение которой
в состав ЛП может способствовать повышению
вязкости местной лекарственной формы, улучшению
состояния слизистого слоя поверхности глаза и увеличению
времени экспозиции и локальной концентрации
препарата [4].
Цель – в экспериментальном исследовании изучить
влияние вспомогательного компонента – гипромеллозы
на фармакологический мидриаз, вызванный
фенилэфрина гидрохлоридом.
Материал и методы
Исследование проведено на 20 бодрствующих
кроликах породы советская шиншилла, которым
в правый глаз инстиллировали два вида капель, содержащих
в качестве действующего вещества 2,5%
раствор фенилэфрина гидрохлорида: с гипромеллозой
в качестве вспомогательного компонента (препарат
1) и без гипромеллозы (препарат 2). Левый глаз
служил контролем, в него закапывали 0,9% раствор
хлорида натрия. Всем животным проводили видеорегистрацию
для определения времени начала мидриатического
эффекта, времени достижения максимальной
ширины зрачка, значения максимальной ширины
зрачка, длительности максимального мидриатического
эффекта ширины. Местное раздражающее действие
фенилэфрина гидрохлорида оценивали в баллах
по методу I. Setnikar. Морфологическое исследование
глаза проводили с использованием гематоксилина
и эозина, срезы препаратов просматривали на световом
микроскопе
Olympus (Япония), снабженном фото-
и видеокамерой.
Статистическую обработку данных проводили
с вычислением среднего и стандартного отклонения после
выполнения дисперсионного анализа однородности
совокупности. Для межгруппового сравнения использовали
параметрические (ANOVA, критерий Ньюмена–
Кейлса) тесты при 95% уровне значимости.
Результаты
После закапывания глазных капель, содержащих
2,5% фенилэфрина гидрохлорид, регистрировали начало
фармакологического мидриаза начиная с 23-й секунды
в группе препарата 1 и с 28-й секунды в группе препарата
2. Максимальная ширина зрачка у кроликов, получавших
препарат 1, была на 88% больше, чем у животных
группы препарата 2 (данный показатель рассчитывали
в % к контролю). Также отличалось время достижения
максимальной ширины зрачка: в группе препарата
1 – 12,8 минуты, в группе препарата 2 – 24 минуты.
Длительность максимального мидриаза была на 20 минут
больше при применении препарата, содержащего
в качестве вспомогательного компонента гипромеллозу
(таблица).
Инстилляция глазных капель, содержащих 2,5%
фенилэфрина гидрохлорид и гипромеллозу, характеризовалась
слабой и непродолжительной (30 секунд)
раздражающей реакцией в виде смыкания век у двух
животных в группе (средний балл по I. Setnikar – 0,4).
В то же время введение в конъюнктивальный мешок
глаза кролика одной капли препарата 2 (без вспомогательного компонента) приводило к формированию
заметной местной раздражающей реакции, проявлявшейся
в виде смыкания век на время более 30 секунд,
выраженному слезотечению, а у одного животного –
к появлению выделений из конъюнктивы; средний
балл по I. Setnikar составил 4,4 ± 0,4 (умеренная реакция)
(рисунок). Объективные результаты, полученные
в ходе исследования, показали способность гипромеллозы
уменьшать раздражающее действие фенилэфрина
гидрохлорида.
Гистологический анализ тканей глаза кроликов,
получавших местное воздействие исследуемыми
лекарственными формами, обнаружил патоморфологические
признаки местного раздражающего действия.
В частности, на фоне инстилляции раствора
фенилэфрина, не содержащего полимеры, наблюдалось
неравномерное разволокнение стромы роговицы, нарушение
целостности десцеметовой мембраны на фоне
дистрофических явлений в роговичном эпителии и периваскулярного
отека склеры. Следует подчеркнуть,
что подобных изменений на фоне применения лекарственной
формы фенилэфрина в присутствии гипромеллозы
не было.
Обсуждение
По данным литературы, гипромеллоза – одно
из наиболее часто используемых в медицинской практике
производных целлюлозы, проявляющее эффект
как самостоятельно, так и в качестве вспомогательного
вещества [3, 4]. Благодаря своим физико-химическим
свойствам гипромеллоза гисто- и цитосовместима, имеет
высокую прозрачность, способна повышать вязкость
растворов, пролонгировать время нахождения препарата
в прекорнеальной зоне и повышать концентрацию
ЛП в тканях глаза. Химическая инертность и стабильность,
а также отсутствие потенциала для взаимодействия
с транспортными белками являются дополнительными
преимуществами данной группы веществ,
позволяющими широко использовать их в комбинации
с разнообразными препаратами. Результаты нашего исследования
подтверждают вышеперечисленные тезисы.
Развитие раздела клинической фармакологии,
связанного с разработкой и изучением оптимальных
составов глазных лекарственных форм, в том числе
мидриатических ЛП, возможно в двух главных направлениях:
клиническом и доклиническом. С клинической
точки зрения представляет большой научно-практический
интерес дальнейшее изучение особенностей
развития фармакологического эффекта фенилэфрина
при различной офтальмологической патологии, требующей
формирования лекарственного мидриаза, в том
числе переносимости препаратов, динамики эффекта.
В доклинической плоскости основным вопросом, требующим
дальнейшего разрешения, является внутриглазная
кинетика фенилэфрина в зависимости от состава
лекарственной формы. Ответ на этот вопрос
может быть получен как с использованием специально
разработанной in vitro модели роговицы, воспроизводящей
полупроницаемую фосфолипидную мембрану,
так и в эксперименте на животных с динамической
регистрацией концентраций действующего вещества
во влаге передней камеры глаза.
Заключение
Таким образом, принимая во внимание максимальную
глубину и длительность мидриатического
эффекта на фоне инстилляции глазных капель, содержащих
в своем составе 2,5% раствор фенилэфрина
гидрохлорида и гипромеллозу, можно сделать вывод,
что длительность фармакологического воздействия
действующего вещества глазных капель на ткани глаза
обусловлена более высокой степенью проникновения
в структуры глаза, чему способствует гипромеллоза.
Кроме того, гипромеллоза снижает раздражающее действие
фенилэфрина гидрохлорида на конъюнктиву глаза
и не приводит к патоморфологическим изменениям
в виде периваскулярного отека склеры, разрыхлению
стромы роговицы и явлениям дистрофии клеток роговичного
эпителия.
Литература
1. Mazet R., Yaméogo J.B.G., Wouessidjewe D. et al. Recent
advances in the design of topical ophthalmic delivery
systems in the treatment of ocular surface inflammation
and their biopharmaceutical evaluation. Pharmaceutics.
2020; 12 (6): 570.
2. Бутранова О.И., Зырянов С.К. Гипромеллоза: место
в офтальмологической практике. Офтальмология.
2023; 20 (3): 390–397.
3. Mehuys E., Delaey C., Christiaens T. et al. Eye drop
technique and patient reported problems in a real world
population of eye drop users. Eye (Lond.). 2020; 34 (8):
13921398.
4. Махова М.В., Ших Е.В., Страхов В.В. и др. Клиническое
и экспериментальное обоснование применения
фенилэфрина с гипромеллозой в лечении перенапряжения
аккомодации у пациентов с миопией. РМЖ.
Клиническая офтальмология. 2023; 23 (1): 33–38.
Роль вспомогательных компонентов глазных
капель в реализации фармакологического эффекта
фенилэфрина. Фармакология & Фармакотерапия.
2025; 2: 32–34.
DOI 10.46393/27132129_2025_2_32–34
В статье представлены результаты экспериментального изучения реализации фармакологического эффекта 2,5% фенилэфрина
гидрохлорида в составе глазных капель, содержащих и не содержащих гипромеллозу в качестве вспомогательного
компонента. Исследование проведено на 20 кроликах породы советская шиншилла. Глазные капли инстиллировали
в конъюнктивальный мешок и определяли время наступления мидриаза, глубину и длительность расширения
зрачка. Показано, что добавление в состав глазных капель вспомогательного компонента – гипромеллозы приводит
к увеличению глубины и продолжительности фармакологического мидриаза, а также снижает раздражающее действие
фенилэфрина гидрохлорида на оболочки глаза в сравнении с препаратом, не содержащим гипромеллозу.
Введение
Местное введение лекарственных препаратов
(ЛП) для лечения заболеваний органа зрения путем
инстилляции в конъюнктивальный мешок практиковалось
с древних времен. Одно из главных условий положительного
исхода местной фармакотерапии – минимизация
времени до возникновения фармакологического
ответа со стороны тканей глаза и максимизация времени,
в течение которого в зоне интереса сохраняется
эффективная терапевтическая концентрация [1, 2]. Несмотря
на широкий ассортимент офтальмологических
ЛП, перед современными исследователями стоит вопрос
преодоления их низкой биодоступности, которая
составляет от 0,5 до 5% [2]. Причинами этого являются
непродолжительный контакт ЛП с конъюнктивой глава
при инстилляции, сложная анатомическая структура
глаза, малая абсорбирующая поверхность роговицы
и липофильность эпителия, метаболизм, ферментация,
связывание активных фармацевтических ингредиентов
с белками, содержащимися в слезной жидкости, а также
защитные механизмы: образование слез, мигание и поток
вещества через носоглоточный канал.
Преодоление анатомических и физиологических
барьеров для проникновения ЛП во внутренние структуры
глаза может быть достигнуто путем включения
в лекарственную форму вспомогательных компонентов,
способных изменить качественный и/или количественный
состав слезной пленки, а также свойства
ряда анатомических барьеров, прежде всего роговицы.
Одним из направлений повышения биодоступности
может считаться увеличение вязкости ЛП за счет вспомогательных
компонентов, которые приводят к увеличению
времени удержания действующих веществ
в районе роговицы и конъюнктивы, а также использование
местных препаратов в меньшем объеме [2, 3].
Уменьшение объема важно, поскольку обычный объем
конъюнктивального мешка составляет около 7–8 мкл,
максимальный – 30 мкл, в то время как стандартный
объем инстиллируемых глазных капель – 40 мкл. Одним
из вспомогательных компонентов может выступать гипромеллоза
– производное целлюлозы, включение которой
в состав ЛП может способствовать повышению
вязкости местной лекарственной формы, улучшению
состояния слизистого слоя поверхности глаза и увеличению
времени экспозиции и локальной концентрации
препарата [4].
Цель – в экспериментальном исследовании изучить
влияние вспомогательного компонента – гипромеллозы
на фармакологический мидриаз, вызванный
фенилэфрина гидрохлоридом.
Материал и методы
Исследование проведено на 20 бодрствующих
кроликах породы советская шиншилла, которым
в правый глаз инстиллировали два вида капель, содержащих
в качестве действующего вещества 2,5%
раствор фенилэфрина гидрохлорида: с гипромеллозой
в качестве вспомогательного компонента (препарат
1) и без гипромеллозы (препарат 2). Левый глаз
служил контролем, в него закапывали 0,9% раствор
хлорида натрия. Всем животным проводили видеорегистрацию
для определения времени начала мидриатического
эффекта, времени достижения максимальной
ширины зрачка, значения максимальной ширины
зрачка, длительности максимального мидриатического
эффекта ширины. Местное раздражающее действие
фенилэфрина гидрохлорида оценивали в баллах
по методу I. Setnikar. Морфологическое исследование
глаза проводили с использованием гематоксилина
и эозина, срезы препаратов просматривали на световом
микроскопе
Olympus (Япония), снабженном фото-
и видеокамерой.
Статистическую обработку данных проводили
с вычислением среднего и стандартного отклонения после
выполнения дисперсионного анализа однородности
совокупности. Для межгруппового сравнения использовали
параметрические (ANOVA, критерий Ньюмена–
Кейлса) тесты при 95% уровне значимости.
Результаты
После закапывания глазных капель, содержащих
2,5% фенилэфрина гидрохлорид, регистрировали начало
фармакологического мидриаза начиная с 23-й секунды
в группе препарата 1 и с 28-й секунды в группе препарата
2. Максимальная ширина зрачка у кроликов, получавших
препарат 1, была на 88% больше, чем у животных
группы препарата 2 (данный показатель рассчитывали
в % к контролю). Также отличалось время достижения
максимальной ширины зрачка: в группе препарата
1 – 12,8 минуты, в группе препарата 2 – 24 минуты.
Длительность максимального мидриаза была на 20 минут
больше при применении препарата, содержащего
в качестве вспомогательного компонента гипромеллозу
(таблица).
Инстилляция глазных капель, содержащих 2,5%
фенилэфрина гидрохлорид и гипромеллозу, характеризовалась
слабой и непродолжительной (30 секунд)
раздражающей реакцией в виде смыкания век у двух
животных в группе (средний балл по I. Setnikar – 0,4).
В то же время введение в конъюнктивальный мешок
глаза кролика одной капли препарата 2 (без вспомогательного компонента) приводило к формированию
заметной местной раздражающей реакции, проявлявшейся
в виде смыкания век на время более 30 секунд,
выраженному слезотечению, а у одного животного –
к появлению выделений из конъюнктивы; средний
балл по I. Setnikar составил 4,4 ± 0,4 (умеренная реакция)
(рисунок). Объективные результаты, полученные
в ходе исследования, показали способность гипромеллозы
уменьшать раздражающее действие фенилэфрина
гидрохлорида.
Гистологический анализ тканей глаза кроликов,
получавших местное воздействие исследуемыми
лекарственными формами, обнаружил патоморфологические
признаки местного раздражающего действия.
В частности, на фоне инстилляции раствора
фенилэфрина, не содержащего полимеры, наблюдалось
неравномерное разволокнение стромы роговицы, нарушение
целостности десцеметовой мембраны на фоне
дистрофических явлений в роговичном эпителии и периваскулярного
отека склеры. Следует подчеркнуть,
что подобных изменений на фоне применения лекарственной
формы фенилэфрина в присутствии гипромеллозы
не было.
Обсуждение
По данным литературы, гипромеллоза – одно
из наиболее часто используемых в медицинской практике
производных целлюлозы, проявляющее эффект
как самостоятельно, так и в качестве вспомогательного
вещества [3, 4]. Благодаря своим физико-химическим
свойствам гипромеллоза гисто- и цитосовместима, имеет
высокую прозрачность, способна повышать вязкость
растворов, пролонгировать время нахождения препарата
в прекорнеальной зоне и повышать концентрацию
ЛП в тканях глаза. Химическая инертность и стабильность,
а также отсутствие потенциала для взаимодействия
с транспортными белками являются дополнительными
преимуществами данной группы веществ,
позволяющими широко использовать их в комбинации
с разнообразными препаратами. Результаты нашего исследования
подтверждают вышеперечисленные тезисы.
Развитие раздела клинической фармакологии,
связанного с разработкой и изучением оптимальных
составов глазных лекарственных форм, в том числе
мидриатических ЛП, возможно в двух главных направлениях:
клиническом и доклиническом. С клинической
точки зрения представляет большой научно-практический
интерес дальнейшее изучение особенностей
развития фармакологического эффекта фенилэфрина
при различной офтальмологической патологии, требующей
формирования лекарственного мидриаза, в том
числе переносимости препаратов, динамики эффекта.
В доклинической плоскости основным вопросом, требующим
дальнейшего разрешения, является внутриглазная
кинетика фенилэфрина в зависимости от состава
лекарственной формы. Ответ на этот вопрос
может быть получен как с использованием специально
разработанной in vitro модели роговицы, воспроизводящей
полупроницаемую фосфолипидную мембрану,
так и в эксперименте на животных с динамической
регистрацией концентраций действующего вещества
во влаге передней камеры глаза.
Заключение
Таким образом, принимая во внимание максимальную
глубину и длительность мидриатического
эффекта на фоне инстилляции глазных капель, содержащих
в своем составе 2,5% раствор фенилэфрина
гидрохлорида и гипромеллозу, можно сделать вывод,
что длительность фармакологического воздействия
действующего вещества глазных капель на ткани глаза
обусловлена более высокой степенью проникновения
в структуры глаза, чему способствует гипромеллоза.
Кроме того, гипромеллоза снижает раздражающее действие
фенилэфрина гидрохлорида на конъюнктиву глаза
и не приводит к патоморфологическим изменениям
в виде периваскулярного отека склеры, разрыхлению
стромы роговицы и явлениям дистрофии клеток роговичного
эпителия.
Литература
1. Mazet R., Yaméogo J.B.G., Wouessidjewe D. et al. Recent
advances in the design of topical ophthalmic delivery
systems in the treatment of ocular surface inflammation
and their biopharmaceutical evaluation. Pharmaceutics.
2020; 12 (6): 570.
2. Бутранова О.И., Зырянов С.К. Гипромеллоза: место
в офтальмологической практике. Офтальмология.
2023; 20 (3): 390–397.
3. Mehuys E., Delaey C., Christiaens T. et al. Eye drop
technique and patient reported problems in a real world
population of eye drop users. Eye (Lond.). 2020; 34 (8):
13921398.
4. Махова М.В., Ших Е.В., Страхов В.В. и др. Клиническое
и экспериментальное обоснование применения
фенилэфрина с гипромеллозой в лечении перенапряжения
аккомодации у пациентов с миопией. РМЖ.
Клиническая офтальмология. 2023; 23 (1): 33–38.
