В марте 2025 г. в Москве в рамках XI Конференции Российского общества клинической онкологии (RUSSCO) «Онкогинекология
» состоялся симпозиум, посвященный современным проблемам лечения таких онкологических заболеваний,
как рак яичников, эндометрия и др. Прозвучавшие на нем доклады отражают переход к персонализированной онкологии,
где ключевыми проблемами остаются своевременная молекулярная диагностика (HRD, HER2), стандартизация
методов и обучение специалистов для эффективного внедрения инновационных препаратов. Мероприятие прошло
под эгидой «АстраЗенека» – инновационной биофармацевтической компании, нацеленной на исследование в онкологии,
кардиологии и других областях.
По вертикали: HRD
В начале своего доклада заведующий отделением
противоопухолевой лекарственной
терапии № 4 ФГБУ «НМИЦ онкологии
им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, к.м.н.
Алексей Александрович РУМЯНЦЕВ отметил
необходимость улучшения подходов к лечению
впервые диагностированного рака яичников. До появления
PARP-ингибиторов медиана выживаемости без прогрессирования
составляла 10–18 месяцев [1–3]. У 70%
пациенток развивался рецидив в течение первых 3 лет
после первичного лечения [4]. Пятилетняя общая выживаемость
(ОВ) отмечена у 38% пациенток [5].
Как известно, при high grade опухоли примерно
у половины пациенток обнаруживается HRD-позитивный
статус, при этом мутации в генах BRCA1/BRCA2
выявляются в 29% случаев. Оба события одинаково
чувствительны к противоопухолевой терапии, что показало
исследование PAOLA-1 [6]. Эта работа включила
806 пациенток с распространенным раком яичников
III–IV стадии, которые после первой линии платиносодержащей
химиотерапии в сочетании с бевацизумабом
были разделены на две группы. Контрольная группа получала
стандартное лечение бевацизумабом до 15 месяцев
и далее плацебо, экспериментальная группа –
олапариб в таблетированной форме 300 мг 2 раза в день
в течение 2 лет и бевацизумаб до 15 месяцев [7]. По мнению
А.А. Румянцева, для более полной картины в исследовании
не хватало группы больных, не получавших
бевацизумаб. Но и полученные результаты представляют
большой интерес. У больных с HRD-позитивным
статусом (половина от общего числа участников
исследования) после двух лет терапии медиана выживаемости
без прогрессирования (ВБП) составила 52%,
что в 2 раза выше в сравнении с группой плацебо (26%).
Разница становилась еще значительнее, если в группу
HRD+ включали больных с мутацией в генах tBRCAm
(при этом численность группы увеличивалась в 2 раза).
Медиана ВБП в такой группе составила 66% против 29%
в группе плацебо.
При HRD-негативном статусе применение олапариба
не дало явного результата (рис. 1). Именно поэтому
важно сразу определять HRD-статус у пациентки
для корректного назначения терапии.
Значимое улучшение показателей второй выживаемости
без прогрессирования и общей выживаемости
также отмечено в группе больных с HRD+ и tBRCAm.
Исходя из вышеизложенного, включение олапариба
в лечение таких пациенток должно стать стандартной
практикой.
Стоит отметить, что у больных с HRRm (за исключением
BRCAm) не наблюдалось улучшения ВБП
при применении олапариба в сочетании с бевацизумабом [8]. Поэтому обращать внимание на этот тест
при лечении рака яичников не имеет смысла.
HRD-статус устанавливают именно на этапе первоначального
лечения, поскольку при рецидивирующем раке
яичников этот показатель теряет свою клиническую ценность
и актуальным остается лишь статус tBRCAm [9].
В целом можно резюмировать, что исследование
PAOLA-1, где комбинированный режим с ингибитором
PARP сравнивался с активной установленной поддерживающей
терапией бевацизумабом, имеет существенное
значение для изменения клинической практики лечения
рака яичников.
В заключение А.А. Румянцев отметил, что процесс
тестирования HRD-статуса трудоемкий и занимает
много времени. Поэтому отправка материала для тестирования
на самом раннем этапе лечения обеспечивает
запас времени на получение ответа по молекулярно-генетическому
тесту.
Белок-рецептор, расположенный на поверхности
клеток, – HER2 (human epidermal growth
factor receptor 2) – играет ключевую роль в регуляции
их роста и деления. По словам заведующей
онкологическим отделением противоопухолевой
лекарственной терапии ФГБУ «НМИЦ АГП
им. В.И. Кулакова» Минздрава России, д.м.н. Светланы
Викторовны ХОХЛОВОЙ, HER2 встречается во многих
локализациях злокачественных опухолей и чаще всего
в виде гиперэкспрессии (в избыточном количестве). Генные
изменения приводят к гиперактивации сигнального
пути HER2, что способствует выживанию опухолевых
клеток, их пролиферации [10–13].
Высокий уровень экспрессии HER2 в значительной
степени ассоциирован с агрессивным течением заболевания.
В исследовании, включавшем 209 пациенток
с аденокарциномой шейки матки, показано, что гиперэкспрессия
HER2 (3+ методом иммуногистохимии
(ИГХ)) значительно чаще встречалась у пациенток
с лимфоваскулярной инвазией и поражением яичников
[14]. Согласно доклиническим данным, при раке
яичников ингибирование HER2 подавляет экспрессию
VEGF, MMP2, циклина D1 и снижает способность
миграции
HER2-экспрессирующих клеток рака яичников
[15].
С 2019 г. при HER2-позитивном раке эндометрия
в 1-й линии терапии рекомендован препарат трастузумаб
в сочетании с химиотерапией [16]. При его применении
наблюдается увеличение ОВ до 29,6 месяца [17].
Согласно результатам международного мультикогортного
исследования DESTINY-PanTumor02,
применение трастузумаба дерукстекана при HER2-экспрессирующих
опухолях различных локализаций (желчевыводящих
путей, мочевого пузыря, шейки матки,
поджелудочной железы и др.) приводит к развитию
клинически значимых и стойких ответов на лечение.
У пациенток, ранее проходивших лечение (в среднем
2–3 линии химиотерапии), имевших ИГХ 3+ статус, медиана
ВБП на фоне терапии трастузумабом дерукстеканом
составила 11,9 месяца, медиана ОВ – 21,1 месяца.
Частота объективного ответа на лечение (ЧОО) отмечена
у 61,3% участников исследования, при этом медиана
продолжительности ответа (ПрО) достигла 22,1 месяца
(рис. 2) [18, 19].
Ответ опухоли на терапию трастузумабом дерукстеканом
5,4 мг/мг отмечался у 84,6% пациенток с раком
эндометрия и статусом ИГХ 3+. При этом медиана ВБП
(при медиане наблюдения 12,7 месяца) не была достигнута,
медиана ОВ составила 26 месяцев.
У пациенток с раком шейки матки ответ на той же
терапии при статусе ИГХ 3+ составил 75,0%. Медианы
ВБП и ОВ не были достигнуты.
Ответ отмечен у 63,6% пациенток с раком яичника
(медиана ВБП – 12,5 месяца, медиана ОВ – 20,0 месяцев).
Профиль безопасности препарата трастузумаб
дерукстекан оставался предсказуемым, соответствуя
данным предыдущих исследований. К частым нежелательным
явлениям (≥ 3-й степени) отнесены нейтропения
(19,1%), анемия (10,9%), утомляемость (7,1%)
и тромбоцитопения (5,6%). Новых рисков, связанных
с применением терапии, не выявлено (рис. 3).
У 10,5% пациенток (28 участниц исследования),
получавших терапию трастузумабом дерукстеканом,
развились интерстициальная болезнь легких (ИБЛ)
или пневмонит. В 9% случаев осложнения имели легкую
(1–2-ю) степень. Зарегистрировано 3 случая смерти
от ИБЛ/пневмонита (1,1%): по 1 случаю в когортах рака
желчевыводящих путей, эндометрия и других опухолей.
Как отметила докладчик, полученные данные
подтверждают потенциал трастузумаба дерукстекана
в лечении HER2-позитивных опухолей. Токсичность
терапии регулируется редуцированием дозы препаратов,
а в некоторых ситуациях возможно отложить
лечение.
Трастузумаб дерукстекан включен в рекомендации
NCCN (National Comprehensive Cancer Network)
и RUSSCO для целого ряда HER2-ассоциированных солидных
опухолей. Такое признание – важный шаг в онкологии,
отражающий прогресс в разработке ADC-препаратов.
Это меняет парадигму лечения HER2-позитивных
опухолей, вселяя надежду пациентам с ранее неизлечимыми
формами рака.
Со следующим докладом выступила врач-патоморфолог
ФГБУ «НМИЦ радиологии»
Минздрава России, профессор, д.м.н. Юлия
Юрьевна АНДРЕЕВА. Сегодня не секрет,
что экспрессия HER2 широко представлена
в спектре солидных опухолей (рис. 4). У таких пациентов
не существует одобренной таргетной анти-HER2-терапии,
и возможности их лечения в настоящее время ограничены.
На сегодняшний день диагностика экспрессии
HER2 основана на двух основных анализах – ИГХ и флуоресцентной
гибридизации in situ (FISH) [20–23]. Эти методы
дополняют друг друга: ИГХ оценивает экспрессию
белка, а FISH – генетические изменения. Их комбинация
позволяет точно определить целесообразность терапии
анти-HER2-препаратами.
Согласно рекомендациям Минздрава России,
при серозном подтипе рака тела матки, а также при карциносаркоме
целесообразно определять экспрессию HER2,
поскольку при HER2-позитивных опухолях возможно
назначение трастузумаба в комбинации с химиотерапией
уже в первой линии лечения [24]. Для серозного подтипа
рака тела матки при диссеминированном процессе и прогрессировании
рекомендовано патологоанатомическое
исследование белка к рецепторам HER2/neu в опухолевом
образце c применением ИГХ-методов (определение HER2/
neu-статуса) с целью принятия решения о целесообразности
гормональной терапии.
Как отметила докладчик, сегодня существуют разные
системы оценки HER2-статуса опухоли. Например,
для присвоения 3+ статуса по версии NCCN необходимо
окрашивание более чем 30% опухолевых клеток, в то время
как по критериям DeSTINY-PanTumour02 – от 10%. Назрела
необходимость составления единой базы обучения
патоморфологов, и такой впечатляющий образовательный
проект был разработан RUSSCO [25]. Цели проекта – обучение
патоморфологов определению гиперэкспрессии
HER2 в опухолях различных локализаций, а также верификация
частоты встречаемости гиперэкспрессии HER2
в указанных нозологиях. Принять участие в проекте может
онколог из любого региона России безвозмездно путем
регистрации в электронной базе данных, которая используется
для отправки материала на исследование в одну
из лабораторий, участвующих в проекте. Тестирование
в лабораториях спонсируется компанией «АстраЗенека».
Таким образом формируется база деперсонализированных
изображений по каждой нозологии в виде образовательного
модуля, в который также войдут лекции, методические
рекомендации, статьи по теме.
Различия в критериях оценки HER2-статуса создают
риски неоптимального назначения терапии. Это
особенно актуально для ADC-препаратов, таких как трастузумаб
дерукстекан, эффективность которых напрямую
зависит от точности определения HER2-экспрессии. Запуск
образовательных проектов, подобных инициативе
RUSSCO, – важный шаг для преодоления этих проблем.
По завершении докладов в рамках открытого диалога
профессор С.В. Хохлова отметила, что согласно статистике
«рак яичников» – один из популярных медицинских
запросов в поисковике Яндекс (около 50 тыс. ежемесячно).
Отвечая тенденциям времени, компания «АстраЗенека» создала
информационный портал www.horeografia-zhizni.ru,направленный
на повышение осведомленности о раке яичников,
а также на оказание информационной помощи пациенткам
с этим заболеванием и их близким.
В финальной части симпозиума, отвечая на вопрос
из зала, Ю.Ю. Андреева подчеркнула, что при первичном
раке яичников целесообразно использовать все возможные
маркеры, в том числе определение статуса HER2, тем
более что существуют сложности взятия материала из рецидивных
опухолей. И не стоит пугаться расходной части,
так как само лечение впоследствии обходится гораздо дороже,
нежели тесты на начальном этапе заболевания.
Литература
1. Bookman M.A., Brady M.F., McGuire W. et al. Evaluation
of new platinum-based treatment regimens in advancedstage
ovarian cancer: a phase III trial of the Gynecologic
Cancer InterGroup (GCIG). J. Clin. Oncol. 2009; 27:
1419–1425.
2. Burger R.A., Brady M.F., Bookman M.A. et al.
Incorporation of bevacizumab in the primary treatment of
ovarian cancer. N. Engl. J. Med. 2011; 365 (26): 2473–2483.
3. Perren T.J., Swart A.M., Pfisterer J. et al. A phase 3 trial
of bevacizumab in ovarian cancer. N. Engl. J. Med. 2011;
365 (26): 2484–2496.
4. Ledermann J.A., Raja F.A., Fotopoulou C. et al. Newly
diagnosed and relapsed epithelial ovarian carcinoma:
ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis,
treatment and follow-up. Ann. Oncol. 2013; 24 (Suppl. 6):
vi24–vi32.
5. De Angelis R., Sant M., Coleman M.P. et al. Cancer
survival in Europe 1999–2007 by country and age: results
of EUROCARE-5 – a population-based study. Lancet
Oncol. 2014; 15: 23–34.
6. Konstantinopoulos P.A., Ceccaldi R., Shapiro G.I.,
D'Andrea A.D. Homologous recombination deficiency:
exploiting the fundamental vulnerability of ovarian
cancer. Cancer Discov. 2015; 5: 1137–1154.
7. Ray-Coquard I.L., Leary A., Pignata S. et al. Final overall
survival (OS) results from the phase IIIPAOLA-1/
ENGOT-Ov25 trial evaluating maintenance Olaparib
(Ola) plus Bevacizumab (BEV) in patients (Pts) with
newly diagnosed advanced ovarian cancer (AOC). Ann.
Oncol. 2022; 33: S1396–S1397.
8. Pujade-Lauraine E. First-line maintenance therapy in
ovarian cancer. Presented at the SGO 2021 Virtual Annual
Meeting on Womens Cancer. 2021; 19–25 March.
9. Cadoo K., Simpkins F., Mathews C. et al. Olaparib treatment
in patients with platinum-sensitive relapsed ovarian cancer
by BRCA mutation and homologous recombination
deficiency status: phase II LIGHT study. Presented at the
2020 ASCO Annual Meeting. Poster No. 184.
10. Oh D.Y., Bang Y.J. HER2-targeted therapies – a role
beyond breast cancer. Nat. Rev. Clin. Oncol. 2020; 17 (1):
33–48.
11. Hsu J.L., Hung M.C. The role of HER2, EGFR, and
other receptor tyrosine kinases in breast cancer. Cancer
Metastasis Rev. 2016; 35 (4): 575–588.
12. Daks A.A., Fedorova O.A., Shuvalov O.Y. et al. The role
of ERBB2/HER2 tyrosine kinase receptor in the regulation
of cell death. Biochemistry (Mosc.). 2020; 85 (10): 1277–
1287.
13. Sun L.F., Yang K., Wang Y.G. et al. The Role of HER2 in
self-renewal, invasion, and tumorigenicity of gastric
cancer stem cells. Front. Oncol. 2020; 10: 1608.
14. Shi H., Shao Y., Lu W., Lu B. An analysis of HER2
amplification in cervical adenocarcinoma: correlation
with clinical outcomes and the International Endocervical
Adenocarcinoma Criteria and Classification. J. Pathol.
Clin. Res. 2021; 7: 86–95.
15. Chuang T.C., Hsu S.C., Cheng Y.T. et al. Magnolol downregulates
HER2 gene expression, leading to inhibition of
HER2-mediated metastatic potential in ovarian cancer
cells. Cancer Lett. 2011; 311 (1): 11–19.
16. Рак тела матки и саркомы матки. Клинические рекомендации
Ассоциации онкологов России, Общероссийской
общественной организации «Российское общество
клинической онкологии», Общероссийской
общественной организации «Российское общество
специалистов по профилактике и лечению опухолей
репродуктивной системы». 2021.
17. Fader A.N., Roque D.M., Siegel E. et al. Randomized
phase II trial of carboplatin-paclitaxel compared with
carboplatin-paclitaxel-trastuzumab in advanced (stage III–
IV) or recurrent uterine serous carcinomas that overexpress
HER2/neu (NCT01367002): updated overall survival
analysis. Clin. Cancer Res. 2020; 26 (15): 3928–3935.
18. Meric-Bernstam F., Makker V., Oaknin A. et al.
Trastuzumab deruxtecan for pretreated patients with
HER2-expressing solid tumors: primary analysis from
the DESTINY-PanTumor02 study. Oral presentation at
the 2023 European Society for Medical Oncology Annual
Meeting, Madrid, Spain, Sep 13–17, 2023.
19. Meric-Bernstam F., Makker V., Oaknin A. et al. Efficacy and
safety of trastuzumab deruxtecan in patients with HER2-
expressing solid tumors: primary results from the DESTINYPanTumor02
phase II trial. J. Clin. Oncol. 2024; 42 (1): 47–58.
20. Wolff A.C., Hammond M.E.H., Allison K.H. et al.
Human epidermal growth factor receptor 2 testing in
breast cancer: American Society of Clinical Oncology/
College of American Pathologists Clinical Practice
Guideline Focused Update. J. Clin. Oncol. 2018; 36 (20):
2105–2122.
21. Bartley A.N., Washington M.K., Colasacco C. et al. HER2
testing and clinical decision making in gastroesophageal
adenocarcinoma: guideline from the College of American
Pathologists, American Society for Clinical Pathology, and
the American Society of Clinical Oncology. J. Clin. Oncol.
2017; 35: 446–464.
22. Gutierrez C., Schiff R. HER2: biology, detection, and clinical
implications. Arch. Pathol. Lab. Med. 2011; 135: 55–62.
23. Hanna W.M., Rüschoff J., Bilous M. et al. HER2 in situ
hybridization in breast cancer: clinical implications of
polysomy 17 and genetic heterogeneity. Mod. Pathol.
2014; 27 (1): 4–18.
24. Рак тела матки и саркомы матки. Клинические рекомендации
Ассоциации онкологов России, Общероссийской
общественной организации «Российское общество
клинической онкологии», Общероссийской
общественной организации «Российское общество
специалистов по профилактике и лечению опухолей
репродуктивной системы». 2025.
25. Официальный сайт Национальной программы
RUSSCO «Совершенствование молекулярно-генетической
диагностики в Российской Федерации с целью
повышения эффективности противоопухолевого лечения
». Доступно по: https://cancergenome.ru.
» состоялся симпозиум, посвященный современным проблемам лечения таких онкологических заболеваний,
как рак яичников, эндометрия и др. Прозвучавшие на нем доклады отражают переход к персонализированной онкологии,
где ключевыми проблемами остаются своевременная молекулярная диагностика (HRD, HER2), стандартизация
методов и обучение специалистов для эффективного внедрения инновационных препаратов. Мероприятие прошло
под эгидой «АстраЗенека» – инновационной биофармацевтической компании, нацеленной на исследование в онкологии,
кардиологии и других областях.
По вертикали: HRD
В начале своего доклада заведующий отделением
противоопухолевой лекарственной
терапии № 4 ФГБУ «НМИЦ онкологии
им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, к.м.н.
Алексей Александрович РУМЯНЦЕВ отметил
необходимость улучшения подходов к лечению
впервые диагностированного рака яичников. До появления
PARP-ингибиторов медиана выживаемости без прогрессирования
составляла 10–18 месяцев [1–3]. У 70%
пациенток развивался рецидив в течение первых 3 лет
после первичного лечения [4]. Пятилетняя общая выживаемость
(ОВ) отмечена у 38% пациенток [5].
Как известно, при high grade опухоли примерно
у половины пациенток обнаруживается HRD-позитивный
статус, при этом мутации в генах BRCA1/BRCA2
выявляются в 29% случаев. Оба события одинаково
чувствительны к противоопухолевой терапии, что показало
исследование PAOLA-1 [6]. Эта работа включила
806 пациенток с распространенным раком яичников
III–IV стадии, которые после первой линии платиносодержащей
химиотерапии в сочетании с бевацизумабом
были разделены на две группы. Контрольная группа получала
стандартное лечение бевацизумабом до 15 месяцев
и далее плацебо, экспериментальная группа –
олапариб в таблетированной форме 300 мг 2 раза в день
в течение 2 лет и бевацизумаб до 15 месяцев [7]. По мнению
А.А. Румянцева, для более полной картины в исследовании
не хватало группы больных, не получавших
бевацизумаб. Но и полученные результаты представляют
большой интерес. У больных с HRD-позитивным
статусом (половина от общего числа участников
исследования) после двух лет терапии медиана выживаемости
без прогрессирования (ВБП) составила 52%,
что в 2 раза выше в сравнении с группой плацебо (26%).
Разница становилась еще значительнее, если в группу
HRD+ включали больных с мутацией в генах tBRCAm
(при этом численность группы увеличивалась в 2 раза).
Медиана ВБП в такой группе составила 66% против 29%
в группе плацебо.
При HRD-негативном статусе применение олапариба
не дало явного результата (рис. 1). Именно поэтому
важно сразу определять HRD-статус у пациентки
для корректного назначения терапии.
Значимое улучшение показателей второй выживаемости
без прогрессирования и общей выживаемости
также отмечено в группе больных с HRD+ и tBRCAm.
Исходя из вышеизложенного, включение олапариба
в лечение таких пациенток должно стать стандартной
практикой.
Стоит отметить, что у больных с HRRm (за исключением
BRCAm) не наблюдалось улучшения ВБП
при применении олапариба в сочетании с бевацизумабом [8]. Поэтому обращать внимание на этот тест
при лечении рака яичников не имеет смысла.
HRD-статус устанавливают именно на этапе первоначального
лечения, поскольку при рецидивирующем раке
яичников этот показатель теряет свою клиническую ценность
и актуальным остается лишь статус tBRCAm [9].
В целом можно резюмировать, что исследование
PAOLA-1, где комбинированный режим с ингибитором
PARP сравнивался с активной установленной поддерживающей
терапией бевацизумабом, имеет существенное
значение для изменения клинической практики лечения
рака яичников.
В заключение А.А. Румянцев отметил, что процесс
тестирования HRD-статуса трудоемкий и занимает
много времени. Поэтому отправка материала для тестирования
на самом раннем этапе лечения обеспечивает
запас времени на получение ответа по молекулярно-генетическому
тесту.
Белок-рецептор, расположенный на поверхности
клеток, – HER2 (human epidermal growth
factor receptor 2) – играет ключевую роль в регуляции
их роста и деления. По словам заведующей
онкологическим отделением противоопухолевой
лекарственной терапии ФГБУ «НМИЦ АГП
им. В.И. Кулакова» Минздрава России, д.м.н. Светланы
Викторовны ХОХЛОВОЙ, HER2 встречается во многих
локализациях злокачественных опухолей и чаще всего
в виде гиперэкспрессии (в избыточном количестве). Генные
изменения приводят к гиперактивации сигнального
пути HER2, что способствует выживанию опухолевых
клеток, их пролиферации [10–13].
Высокий уровень экспрессии HER2 в значительной
степени ассоциирован с агрессивным течением заболевания.
В исследовании, включавшем 209 пациенток
с аденокарциномой шейки матки, показано, что гиперэкспрессия
HER2 (3+ методом иммуногистохимии
(ИГХ)) значительно чаще встречалась у пациенток
с лимфоваскулярной инвазией и поражением яичников
[14]. Согласно доклиническим данным, при раке
яичников ингибирование HER2 подавляет экспрессию
VEGF, MMP2, циклина D1 и снижает способность
миграции
HER2-экспрессирующих клеток рака яичников
[15].
С 2019 г. при HER2-позитивном раке эндометрия
в 1-й линии терапии рекомендован препарат трастузумаб
в сочетании с химиотерапией [16]. При его применении
наблюдается увеличение ОВ до 29,6 месяца [17].
Согласно результатам международного мультикогортного
исследования DESTINY-PanTumor02,
применение трастузумаба дерукстекана при HER2-экспрессирующих
опухолях различных локализаций (желчевыводящих
путей, мочевого пузыря, шейки матки,
поджелудочной железы и др.) приводит к развитию
клинически значимых и стойких ответов на лечение.
У пациенток, ранее проходивших лечение (в среднем
2–3 линии химиотерапии), имевших ИГХ 3+ статус, медиана
ВБП на фоне терапии трастузумабом дерукстеканом
составила 11,9 месяца, медиана ОВ – 21,1 месяца.
Частота объективного ответа на лечение (ЧОО) отмечена
у 61,3% участников исследования, при этом медиана
продолжительности ответа (ПрО) достигла 22,1 месяца
(рис. 2) [18, 19].
Ответ опухоли на терапию трастузумабом дерукстеканом
5,4 мг/мг отмечался у 84,6% пациенток с раком
эндометрия и статусом ИГХ 3+. При этом медиана ВБП
(при медиане наблюдения 12,7 месяца) не была достигнута,
медиана ОВ составила 26 месяцев.
У пациенток с раком шейки матки ответ на той же
терапии при статусе ИГХ 3+ составил 75,0%. Медианы
ВБП и ОВ не были достигнуты.
Ответ отмечен у 63,6% пациенток с раком яичника
(медиана ВБП – 12,5 месяца, медиана ОВ – 20,0 месяцев).
Профиль безопасности препарата трастузумаб
дерукстекан оставался предсказуемым, соответствуя
данным предыдущих исследований. К частым нежелательным
явлениям (≥ 3-й степени) отнесены нейтропения
(19,1%), анемия (10,9%), утомляемость (7,1%)
и тромбоцитопения (5,6%). Новых рисков, связанных
с применением терапии, не выявлено (рис. 3).
У 10,5% пациенток (28 участниц исследования),
получавших терапию трастузумабом дерукстеканом,
развились интерстициальная болезнь легких (ИБЛ)
или пневмонит. В 9% случаев осложнения имели легкую
(1–2-ю) степень. Зарегистрировано 3 случая смерти
от ИБЛ/пневмонита (1,1%): по 1 случаю в когортах рака
желчевыводящих путей, эндометрия и других опухолей.
Как отметила докладчик, полученные данные
подтверждают потенциал трастузумаба дерукстекана
в лечении HER2-позитивных опухолей. Токсичность
терапии регулируется редуцированием дозы препаратов,
а в некоторых ситуациях возможно отложить
лечение.
Трастузумаб дерукстекан включен в рекомендации
NCCN (National Comprehensive Cancer Network)
и RUSSCO для целого ряда HER2-ассоциированных солидных
опухолей. Такое признание – важный шаг в онкологии,
отражающий прогресс в разработке ADC-препаратов.
Это меняет парадигму лечения HER2-позитивных
опухолей, вселяя надежду пациентам с ранее неизлечимыми
формами рака.
Со следующим докладом выступила врач-патоморфолог
ФГБУ «НМИЦ радиологии»
Минздрава России, профессор, д.м.н. Юлия
Юрьевна АНДРЕЕВА. Сегодня не секрет,
что экспрессия HER2 широко представлена
в спектре солидных опухолей (рис. 4). У таких пациентов
не существует одобренной таргетной анти-HER2-терапии,
и возможности их лечения в настоящее время ограничены.
На сегодняшний день диагностика экспрессии
HER2 основана на двух основных анализах – ИГХ и флуоресцентной
гибридизации in situ (FISH) [20–23]. Эти методы
дополняют друг друга: ИГХ оценивает экспрессию
белка, а FISH – генетические изменения. Их комбинация
позволяет точно определить целесообразность терапии
анти-HER2-препаратами.
Согласно рекомендациям Минздрава России,
при серозном подтипе рака тела матки, а также при карциносаркоме
целесообразно определять экспрессию HER2,
поскольку при HER2-позитивных опухолях возможно
назначение трастузумаба в комбинации с химиотерапией
уже в первой линии лечения [24]. Для серозного подтипа
рака тела матки при диссеминированном процессе и прогрессировании
рекомендовано патологоанатомическое
исследование белка к рецепторам HER2/neu в опухолевом
образце c применением ИГХ-методов (определение HER2/
neu-статуса) с целью принятия решения о целесообразности
гормональной терапии.
Как отметила докладчик, сегодня существуют разные
системы оценки HER2-статуса опухоли. Например,
для присвоения 3+ статуса по версии NCCN необходимо
окрашивание более чем 30% опухолевых клеток, в то время
как по критериям DeSTINY-PanTumour02 – от 10%. Назрела
необходимость составления единой базы обучения
патоморфологов, и такой впечатляющий образовательный
проект был разработан RUSSCO [25]. Цели проекта – обучение
патоморфологов определению гиперэкспрессии
HER2 в опухолях различных локализаций, а также верификация
частоты встречаемости гиперэкспрессии HER2
в указанных нозологиях. Принять участие в проекте может
онколог из любого региона России безвозмездно путем
регистрации в электронной базе данных, которая используется
для отправки материала на исследование в одну
из лабораторий, участвующих в проекте. Тестирование
в лабораториях спонсируется компанией «АстраЗенека».
Таким образом формируется база деперсонализированных
изображений по каждой нозологии в виде образовательного
модуля, в который также войдут лекции, методические
рекомендации, статьи по теме.
Различия в критериях оценки HER2-статуса создают
риски неоптимального назначения терапии. Это
особенно актуально для ADC-препаратов, таких как трастузумаб
дерукстекан, эффективность которых напрямую
зависит от точности определения HER2-экспрессии. Запуск
образовательных проектов, подобных инициативе
RUSSCO, – важный шаг для преодоления этих проблем.
По завершении докладов в рамках открытого диалога
профессор С.В. Хохлова отметила, что согласно статистике
«рак яичников» – один из популярных медицинских
запросов в поисковике Яндекс (около 50 тыс. ежемесячно).
Отвечая тенденциям времени, компания «АстраЗенека» создала
информационный портал www.horeografia-zhizni.ru,направленный
на повышение осведомленности о раке яичников,
а также на оказание информационной помощи пациенткам
с этим заболеванием и их близким.
В финальной части симпозиума, отвечая на вопрос
из зала, Ю.Ю. Андреева подчеркнула, что при первичном
раке яичников целесообразно использовать все возможные
маркеры, в том числе определение статуса HER2, тем
более что существуют сложности взятия материала из рецидивных
опухолей. И не стоит пугаться расходной части,
так как само лечение впоследствии обходится гораздо дороже,
нежели тесты на начальном этапе заболевания.
Литература
1. Bookman M.A., Brady M.F., McGuire W. et al. Evaluation
of new platinum-based treatment regimens in advancedstage
ovarian cancer: a phase III trial of the Gynecologic
Cancer InterGroup (GCIG). J. Clin. Oncol. 2009; 27:
1419–1425.
2. Burger R.A., Brady M.F., Bookman M.A. et al.
Incorporation of bevacizumab in the primary treatment of
ovarian cancer. N. Engl. J. Med. 2011; 365 (26): 2473–2483.
3. Perren T.J., Swart A.M., Pfisterer J. et al. A phase 3 trial
of bevacizumab in ovarian cancer. N. Engl. J. Med. 2011;
365 (26): 2484–2496.
4. Ledermann J.A., Raja F.A., Fotopoulou C. et al. Newly
diagnosed and relapsed epithelial ovarian carcinoma:
ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis,
treatment and follow-up. Ann. Oncol. 2013; 24 (Suppl. 6):
vi24–vi32.
5. De Angelis R., Sant M., Coleman M.P. et al. Cancer
survival in Europe 1999–2007 by country and age: results
of EUROCARE-5 – a population-based study. Lancet
Oncol. 2014; 15: 23–34.
6. Konstantinopoulos P.A., Ceccaldi R., Shapiro G.I.,
D'Andrea A.D. Homologous recombination deficiency:
exploiting the fundamental vulnerability of ovarian
cancer. Cancer Discov. 2015; 5: 1137–1154.
7. Ray-Coquard I.L., Leary A., Pignata S. et al. Final overall
survival (OS) results from the phase IIIPAOLA-1/
ENGOT-Ov25 trial evaluating maintenance Olaparib
(Ola) plus Bevacizumab (BEV) in patients (Pts) with
newly diagnosed advanced ovarian cancer (AOC). Ann.
Oncol. 2022; 33: S1396–S1397.
8. Pujade-Lauraine E. First-line maintenance therapy in
ovarian cancer. Presented at the SGO 2021 Virtual Annual
Meeting on Womens Cancer. 2021; 19–25 March.
9. Cadoo K., Simpkins F., Mathews C. et al. Olaparib treatment
in patients with platinum-sensitive relapsed ovarian cancer
by BRCA mutation and homologous recombination
deficiency status: phase II LIGHT study. Presented at the
2020 ASCO Annual Meeting. Poster No. 184.
10. Oh D.Y., Bang Y.J. HER2-targeted therapies – a role
beyond breast cancer. Nat. Rev. Clin. Oncol. 2020; 17 (1):
33–48.
11. Hsu J.L., Hung M.C. The role of HER2, EGFR, and
other receptor tyrosine kinases in breast cancer. Cancer
Metastasis Rev. 2016; 35 (4): 575–588.
12. Daks A.A., Fedorova O.A., Shuvalov O.Y. et al. The role
of ERBB2/HER2 tyrosine kinase receptor in the regulation
of cell death. Biochemistry (Mosc.). 2020; 85 (10): 1277–
1287.
13. Sun L.F., Yang K., Wang Y.G. et al. The Role of HER2 in
self-renewal, invasion, and tumorigenicity of gastric
cancer stem cells. Front. Oncol. 2020; 10: 1608.
14. Shi H., Shao Y., Lu W., Lu B. An analysis of HER2
amplification in cervical adenocarcinoma: correlation
with clinical outcomes and the International Endocervical
Adenocarcinoma Criteria and Classification. J. Pathol.
Clin. Res. 2021; 7: 86–95.
15. Chuang T.C., Hsu S.C., Cheng Y.T. et al. Magnolol downregulates
HER2 gene expression, leading to inhibition of
HER2-mediated metastatic potential in ovarian cancer
cells. Cancer Lett. 2011; 311 (1): 11–19.
16. Рак тела матки и саркомы матки. Клинические рекомендации
Ассоциации онкологов России, Общероссийской
общественной организации «Российское общество
клинической онкологии», Общероссийской
общественной организации «Российское общество
специалистов по профилактике и лечению опухолей
репродуктивной системы». 2021.
17. Fader A.N., Roque D.M., Siegel E. et al. Randomized
phase II trial of carboplatin-paclitaxel compared with
carboplatin-paclitaxel-trastuzumab in advanced (stage III–
IV) or recurrent uterine serous carcinomas that overexpress
HER2/neu (NCT01367002): updated overall survival
analysis. Clin. Cancer Res. 2020; 26 (15): 3928–3935.
18. Meric-Bernstam F., Makker V., Oaknin A. et al.
Trastuzumab deruxtecan for pretreated patients with
HER2-expressing solid tumors: primary analysis from
the DESTINY-PanTumor02 study. Oral presentation at
the 2023 European Society for Medical Oncology Annual
Meeting, Madrid, Spain, Sep 13–17, 2023.
19. Meric-Bernstam F., Makker V., Oaknin A. et al. Efficacy and
safety of trastuzumab deruxtecan in patients with HER2-
expressing solid tumors: primary results from the DESTINYPanTumor02
phase II trial. J. Clin. Oncol. 2024; 42 (1): 47–58.
20. Wolff A.C., Hammond M.E.H., Allison K.H. et al.
Human epidermal growth factor receptor 2 testing in
breast cancer: American Society of Clinical Oncology/
College of American Pathologists Clinical Practice
Guideline Focused Update. J. Clin. Oncol. 2018; 36 (20):
2105–2122.
21. Bartley A.N., Washington M.K., Colasacco C. et al. HER2
testing and clinical decision making in gastroesophageal
adenocarcinoma: guideline from the College of American
Pathologists, American Society for Clinical Pathology, and
the American Society of Clinical Oncology. J. Clin. Oncol.
2017; 35: 446–464.
22. Gutierrez C., Schiff R. HER2: biology, detection, and clinical
implications. Arch. Pathol. Lab. Med. 2011; 135: 55–62.
23. Hanna W.M., Rüschoff J., Bilous M. et al. HER2 in situ
hybridization in breast cancer: clinical implications of
polysomy 17 and genetic heterogeneity. Mod. Pathol.
2014; 27 (1): 4–18.
24. Рак тела матки и саркомы матки. Клинические рекомендации
Ассоциации онкологов России, Общероссийской
общественной организации «Российское общество
клинической онкологии», Общероссийской
общественной организации «Российское общество
специалистов по профилактике и лечению опухолей
репродуктивной системы». 2025.
25. Официальный сайт Национальной программы
RUSSCO «Совершенствование молекулярно-генетической
диагностики в Российской Федерации с целью
повышения эффективности противоопухолевого лечения
». Доступно по: https://cancergenome.ru.
