Журнал

ИНДИВИДУАЛИЗАЦИЯ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА: ХРОНОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ

ИНДИВИДУАЛИЗАЦИЯ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЕЗНИ ПАРКИНСОНА: ХРОНОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ
Левин О.С, Васенина Е.Е., Ганькина О.А.
ФГБОУ ДПО Российская Медицинская Академия Непрерывного Профессионального Образования, г. Москва
Абстракт:
Не менее чем у трети пациентов с болезнью Паркинсона (БП) первые признаки заболевания появляются в возрасте до 65 лет. Следовательно у них как минимум в течение нескольких лет сохраняется потенциальная трудоспособность и относительная бытовая автономия. Тем не менее, даже при раннем начале лечения период двигательной активности пациентов в течение суток, обеспечивающей поддержание трудоспособности и бытовой автономии, постепенно сокращается, особенно после появления (на фоне терапии препаратами леводопы) флуктуаций и дискинезий. Проведенные нами исследования показали, что даже однократная замена двухкомпонентного препарата леводопы (леводопа/ингибитор ДДК) на трехкомпонентный (леводопа/карбидопа/энтакапон) в преддверии периода максимальной физической активности позволяет увеличить период «включения» на 30-40 минут, что обеспечивает необходимую функциональную активность. Аналогичная замена вечерней дозы двухкомпонентного препарата леводопы на трехкомпонентный в вечернее время позволяет без нарушения циркадных ритмов уменьшить выраженность симптомов паркинсонизмов в ночное время, улучшить сон и снизить последующую дневную сонливость. Таким образом, даже однократное применение препарата Сталево в схеме противопаркинсонической терапии, помогает стабилизировать циркадный ритм и селективно увеличить физическую активности в наиболее важные для поддержания автономии пациента часы.
Ключевые слова: болезнь Паркинсона, энтакапон, леводопа, противопаркинсоническая терапия, трудоспособность, однократный прием, нарушения сна, циркадные ритмы.
Abstract
Replacing all the daily doses of two-component levodopa with Stalevo can increase the period of motor activity in patients with Parkinson's disease by about 1.5 hours, as well as reduce the number of levodopa doses, increasing compliance to therapy. And the personalized use of Stalevo during the period of maximum physical activity, even in a single dose, makes it possible to increase the activation period by 30-40 minutes, which is important both for the working contingent and for patients of retirement age. Taking the drug in the evening allows you to reduce the severity of nighttime symptoms of the disease, improve sleep and thereby reduce daytime sleepiness without disturbing circadian rhythms. Thus, even a single use of Stalevo in the antiparkinsonian therapy regimen helps not only to improve the work of the biological clock, circadian rhythms, but also to increase the possibility of physical activity during the hours most important for the patient.
Key words: Parkinson's disease, entacapone, levodopa, antiparkinsonian therapy, work capacity, single dose, sleep disturbances, circadian rhythms.
На способность пациента поддерживать трудовую активность могут влиять разные моторные и немоторные факторы, в том числе двигательные функции, состояние бодрствования, выраженность синдрома хронической усталости, склонность к развитию осложнений леводопа-терапии и импульсивно-компульсивных расстройств. Важное значение для больного имеет продолжение работы и индивидуальный суточный ритм, который формируется под действием как биологических, так и социальных факторов.

Болезнь Паркинсона (БП) – хроническое прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, вовлекающее различные отделы периферической и центральной нервной системы и связанное с преимущественным поражением нигростриарных нейронов и снижением уровня дофамина в полосатом теле. Восполнение дефицита дофамина является основным методом лечения БП, возможности которого однако ограничены в вязи с продолжающейся гибелью нейронов черной субстанции. Не менее, чем в трети случаев, заболевание дебютирует до 65 лет и в дальнейшем число заболевших увеличивается с возрастом. Следовательно, у них как минимум в течение нескольких лет сохраняется потенциальная трудоспособность и относительная бытовая автономия. В тоже время, даже при раннем начале лечения период двигательной активности пациентов в течение суток, обеспечивающей поддержание трудоспособности и бытовой автономии, постепенно сокращается, особенно после появления (на фоне терапии препаратами леводопы) флуктуаций и дискинезий [1,2].
Один из главных факторов развития флуктуаций и дискинезий – короткий период полужизни леводопы в крови, связанный с быстрым метаболизмом леводопы под влиянием ферментов ДОФА-декарбоксилазы и катехол-О-метилтрансферазы [3-8]. Добавление к леводопе блокаторов ДДК - карбидопы или бенсеразида, блокируя распад леводопы на периферии, увеличивает долю леводопы, поступающей в головной мозг и нигростриарные нейроны. Тем не менее это приводит к компенсаторному увеличению активности КОМТ, что ограничивает эффект блокаторов ДДК. Добавление третьего компонента блокатора КОМТ энтакапона, позволяет существенно удлинить действие разовой дозы леводопы и, что очень важно, увеличить амплитуду эффекта, за счет того, что большая часть леводопы превращается в дофамин.
Трехкомпонентный препарат леводопы, содержащий в своем составе леводопу, карбидопу и ингибитор КОМТ (энтакапон), получивший название Сталево, используется с 2003 года для лечения пациентов с БП [9]. Это позволяет увеличить биодоступность леводопы на 50-80%, тем самым продлить продолжительность действия леводопы и уменьшить выраженность моторных флуктуаций [10]. Более длительное действие разовой дозы леводопы в клинической практике может способствовать снижению числа приемов препарата при сохранении клинического эффекта. В исследование STRIDE-PD доказано, что использование Сталево наиболее показано пациентам с проявлениями феномена «истощения конца дозы» леводопы, что увеличивает их двигательные возможности в течение дня и способствует улучшению качества жизни и уменьшению инвалидизации [11].
Трехкомпонентный препарат Сталево, представлен в трех дозировках 50, 100, 150 мг леводопы, что позволяет использовать его у пациентов с разными разовыми дозами леводопы. Недавно появилась новая дозировка Сталево, содержащая 200 мг леводопы, что очень актуально для пациентов на развернутой стадии заболевания, когда разовые дозировки леводопы доведены до максимума. Имеются данные, что использование трехкомпонентного препарата леводопы, позволяет снизить суточную дозу леводопы на 15-20%[10]. В многоцентровом исследование по оценке эффективности замены двухкомпонентного препарата на эквивалентную по леводопе дозу Сталево 200 при наличии феномена «истощения конца дозы», статистически значимо снизить суточную дозы леводопы не удалось, однако была получена положительная динамика моторных симптомов. В исследование вошли 60 пациентов с БП с 1 по 3 стадии заболевания с кратностью приема леводопы от 3 до 6 раз в сутки. Средний возраст больных составил 64.1 год. При включении в исследование большинство пациентов отмечало по шкале моторных флуктуаций более 5 симптомов, которые сильно ограничивали их функциональную активность. По окончании исследования число этих пациентов сократилось в 3.5 раза, и у большинства отмечались не более 2-3 проявлений моторных флуктуаций. Через 6 недель у 9 пациентов из 60 (15%, практически у каждого 6-го пациента), оставалось только одно клиническое проявление моторных флуктуаций и еще у 9 больных моторные флуктуации полностью регрессировали.
Лишь 9% больных при переводе на Сталево отметили отсутствие положительной динамики или ухудшение состояния. Более, чем у 90% пациентов, участвовавших в исследовании, при приеме препарата Сталево было отмечено улучшение состояния, из них 65% пациентов расценили динамику как значительную, а ещё 12% как очень значительную, что позволяет говорить о высокой эффективности проводимой терапии. Перевод пациентов на трехкомпонентный препарат леводопы позволил также снизить количество принимаемых доз: если в начале исследования больше половины пациентов принимали не менее 4 доз в сутки, количество больных принимающих по 3 и 5 доз составляло примерно по четверти пациентов ( 16,7% и 23.3% соответственно) и 1 пациент принимал леводопу 6 раз в сутки, то по завершению исследования число пациентов принимавших 3 дозы леводопы выросло практически в 3 раза (48.3%), число пациентов с 4-разовым приемом леводопы снизилось (46,7%), а все пациенты с 5-6 кратными приемами были переведены на прием по 3-4 раза в день.
У небольшого числа больных зафиксированы побочные эффекты: у 6 пациентов - дискинезии (8,3%), у 3 пациентов - тошнота (5%), у 3 пациентов - повышенная сонливость (5%), также было отмечено усиление гипокинезии у 2 пациентов. Нежелательные явления были легкие и умеренные и не послужили поводом к выходу пациентов из исследования, но потребовали снижения принимаемой дозы препарата у 8 пациентов (13,3%). По итогам было показано, что дозировка Сталево 200 безопасна и эффективна для уменьшения моторных флуктуаций у пациента с БП на развернутой стадии заболевания с моторными флуктуациями, и позволяет добиться снижения кратности приема препарата, увеличивая тем самым приверженность пациентов к терапии [3].
Несмотря на равномерный прием леводопы в течение дня, у пациентов на развернутой стадии заболевания может наблюдаться колебание действия разовой дозы леводопы, эпизоды отсутствия «включения», особенно во второй половине дня. С одной стороны это можно объяснить как следствие короткого периода полужизни препарата в плазме крови, неравномерной абсорбцией из желудочно-кишечного тракта, с другой стороны неравномерность действия доз леводопы может быть связана с нарушением циркадных ритмов на фоне текущего нейродегенеративного заболевания [11].
Циркадные ритмы действуют как внутренние биологические часы, регулируя физиологические и поведенческие циклы в течение суток с помощью супрахиазмального ядра переднего гипоталамуса и «часовых» генов [12,13]. Колебания состояния пациента в течение суток могут проявляться наравне с моторными флуктуациями, колебаниями немоторных симптомов, например в виде нарушения сна, нарушения зрения, вегетативной дисфункции. Нарушения циркадных ритмов приводят к тому, что из-за неравномерного клинического действия равных доз препарата, принятых в разные дневные часы, состояние пациента не всегда получается скомпенсировать приемом леводопы через равные промежутки времени. Учитывая неравномерность эффекта равных доз леводопы в течение суток, в сочетание с разной интенсивностью двигательной активности пациента в течение дня, приводит к необходимости принимать леводопу по « потребности».
Обычно наибольшая потребность в леводопе возникает в период максимальной трудовой деятельности - умственной или физической активности, так как позволяет сохранить работоспособность больного [14,15]. Возможность сохранения частичной занятости среди пациентов с БП зависит от страны проживания. По результатам Финского исследования, всего 16% пациентов с БП старше 40 лет, продолжают работать [16], В Ирландском исследовании эта цифра достигала 47%.. В Швеции через 5 лет от начала болезни, продолжали работать примерно половина пациентов с БП (28.2% с полной занятостью и 24.3% с частичной занятостью). Через 10 лет это число уменьшилось практически вдвое (6,1% с полной занятостью и 18.2% с частичной занятостью), каждый третий пациент продолжал работать только благодаря наличию частичной рабочей занятости, в отсутствие которой он оказался бы в графе нетрудоспособных[18]. По результатам исследований, проведенных в России, 13% пациентов продолжают работать, несмотря на продолжительность болезни, при аналогичном исследовании проведенном в Финляндии процент работающих пациентов с БП составил 16% [19]. Однако по результатам исследования Сапроновой В.Р. и соавт. (2014), из 132 пациентов с БП продолжали работать только 6% больных [20]. Данный показатель может зависеть от целого ряда факторов: возраста дебюта, скорости прогрессирования, назначаемой терапии, а также целого ряда социально – экономических факторов. Для России наиболее актуальным из этого списка является повышение пенсионного возраста, так как уже на момент дебюта БП доля пациентов не достигших пенсионного возраста составляет 30%. При исследовании нами выборки из 397 пациентов с БП, у 19% больных возраст развития дебюта заболевания ещё не достигал пенсионного возраста[11]. Проспективные исследования, проведенные в других странах, показывают, что даже 88% пациентов младше 70 лет на протяжении первых 4-х лет болезни сохраняют полную работоспособность, с возрастом этот показатель снижается до 46%, но все равно отражает высокую потенциальную способность к рабочей деятельности в этой группе больных [21,22]. При адекватно подобранной лекарственной терапии, несмотря на увеличение пенсионного возраста, это позволит сохранить больший процент работающего населения в нашей стране. Ограничение трудовой деятельности по данным разных исследований отмечали от 20 до 90% обследуемых пациентов с БП[19]. Наравне с факторами, которые пациенты отмечают как приводящие к снижению работоспособности, только половина была двигательными расстройствами в виде скованности и медлительности (до 47%), тогда как практически такое же количество пациентов отметили синдром хронической усталости( до 49%), нетолерантность к стрессовым ситуациям (до 35%), что показывает важность коррекции немоторных нарушений, для поддержания работоспособности пациента[23].
Отсутствие условий для частичной рабочей занятости и невозможность активно функционировать в течение полного рабочего дня, приводит к тому, что потенциально работоспособному пациенту с БП приходится уйти с работы. Группа инвалидности больным с БП определяется только при наличии 3 стадии заболевания, однако уже на 2-й и даже на 1-й стадии заболевания, например при вовлечении ведущей руки, у пациентов , группу инвалидности среди пациентов с БП имели только 60,7% больных, при этом по БП – только половина пациентов, которые чаще находились уже на 4-й и 5-йстадии заболевания и имели очень тяжелый двигательный дефицит[20]. В сложившейся ситуации, максимально пациент-ориентированная лекарственная терапия с увеличением эффективности препарата в период наибольшей рабочей активности, может помочь пациенту с БП дольше сохранять работоспособность, повышая качество его жизни.
Нами было проведено исследование по введению в схему медикаментозной терапии однократного приема трехкомпонентного препарата Сталево(леводопа/карбидопа/энтакапон) в период максимальной рабочей активности в эквивалентной двухкомпонентной леводопе дозе. В исследование было включено 30 пациентов, которые продолжали работать, несмотря на длительность заболевания и стадию болезни. У всех пациентов прием леводопы составлял от 3 до 5 раз в день, средний возраст больных составил 57,4 года. Через 1 месяц от начала приема Сталево, было отмечено достоверное увеличение продолжительности времени действия этой дозы препарата на 14 %, и уменьшение периода выключения на 10%, по сравнению с действием эквивалентной дозы двухкомпонентной леводопы. С помощью замены в схеме терапии двухкомпонентного приема леводопы на однократный прием препарата Сталево в период максимальной физической нагрузки, получилось без дополнительного повышения дозы леводопы сохранить двигательную активность пациента и увеличить период включения примерно на 30 минут, тем самым улучшить работоспособность в наиболее важный для этого промежуток времени [19].
Полученные положительные результаты исследования было решено проверить на более обширной когорте пациентов, в этот раз включающей не только работающих пациентов с БП, но и активных пенсионеров. Пожилой пациент, который не требует постороннего ухода, несёт достаточную активную физическую нагрузку в течение дня: пребывание с внуками, поход в магазин, поликлинику, работа на даче, что при наличии двигательных проблем может значительно ограничивать передвижения пациента и снижать качество его жизни. Всего нами была произведена оценка 157 пациентов, но в итоговые результаты вошли только 146 активных пациентов с диагнозом БП. Средняя длительность заболевания составила 6,4±2,5 лет, кратность приема леводопы 3,9±0,9 раз в день. У всех пациентов была произведена однократная замена двухкомпонентной леводопы на препарат Сталево в часы максимально необходимой двигательной активности в течение дня. До начала исследования, практически все пациенты отмечали более 5 симптомов моторных флуктуаций в данный период времени. Через 1 месяц от начала терапии, было отмечено уменьшение моторных флуктуаций до 3-5 симптомов, а также статистически значимое сокращение периода выключения на 30 минут, что в общем увеличивало время потенциальной трудоспособности больного практически на час (50 минут). По шкале общего клинического впечатления в 96% случаев пациенты отметили положительный эффект от применения трехкомпонентной леводопы в период наибольшей трудоспособности и 4% пациентов не почувствовали никакой разницы. По 4 разделу шкалы UPDRS, оценивающей наличие моторных флуктуаций и лекарственных дискинезий, была выявлена тенденция к повышению балла, что вероятно связано с увеличением лекарственных дискинезий, связанных с приемом леводопы, однако выраженность проявлений была незначительна и не требовала значимой коррекции лекарственной терапии.
По результатм исследования были выявлены предикторы эффективности применения препарата Сталево в период максимальной физической активности. Ими оказались мужской пол, возраст (0,31, р<0.05), более тяжелые проявления паркинсонизма (0,34, р<0.05), а также меньшая однократная доза двухкомпонентного препарата, на которую заменялся Сталево ( -0,29, р<0.05). Побочные эффекты, заключались в появление головокружения у 4 пациентов (3%) и головной боли у 3 пациентов (2,5%), и не были поводом для выхода из исследования. По результатам работы подтвердилось, что даже однократная замена препаратов двухкомпонентной леводопы на препарат Сталево позволяет примерно на 19% увеличить период необходимой трудовой активности, уменьшить в данный временной промежуток выраженность моторных флуктуаций и улучшить общее состояние пациента и качество его жизни. При сравнении эффективности замены однократной дозы в период максимальной двигательной активности или всех доз леводопы на препарат Сталево, было отмечено удлинение периода включения примерно на 30-40 минут и 1.5 часа соответственно, что может служить хорошей альтернативой для улучшения работоспобности больного в часы максимальной трудовой деятельности, без увеличения суточной дозы леводопы. А приобретение препарата Сталево для однократного включения в схему противопаркинсонической терапии, не несет такой высокой фармакоэкономической нагрузки, как при замене всех доз леводопы[11].
Другим важным аспектом жизни пациента с БП является его сон. Более чем 90% пациентов с БП плохо чувствуют себя в ночное время, что часто связано с двигательными ограничениями. Спектр ночных моторных симптомов широк и включает акинезии и акатизии, крампи, дистонию, синдром беспокойных ног, периодические движения конечностями. С одной стороны, тактикой коррекции данных расстройств является усиление дофаминергической терапии в вечернее время суток[5]. С другой стороны, увеличение количества дофамина в ночные часы, будет приводить к дополнительному нарушению циркадных ритмов, сдвигу баланса развития и смены быстрой и медленной фаз сна. Так дофамин необходим для нормального протекания только быстрой (REM –фазы) фазы сна, нарушения которой часто встречаются у пациентов с БП [24], тогда как нефизиологическое увеличение дофамина в ночные часы в другие фазы будет приводить к уменьшению общей продолжительности сна [25]. Для сохранения циркадных ритмов у пациентов с БП, целесообразно использовать в вечернее время суток препараты леводопы с пролонгированным действием, не приводящие к резким колебаниям уровня дофамина. Нами было проведено открытое рандомизированное исследование по оценке эффективности однократного приема трехкомпонентного препарата Сталево на ночь у пациентов с БП и нарушением сна. По результатам которого было выявлено, что при приеме однократной дозы Сталево перед сном статистически значимо снижается выраженность ночных моторных симптомов БП, улучшается сон, что приводит к уменьшению чрезмерной дневной сонливости пациента, вторично увеличивая его дневную активность[5].
Таким образом, возможность применения в схеме противопаркинсонической терапии трехкомпонентного препарата Сталево (леводопа/карбидопа/энтакапон) с заменой всех доз двухкомпонентной леводопы, позволит сократить количество приемов леводопы, уменьшить выраженность моторных флуктуаций в течение дня и повысить комплаентность больного к принимаемой терапии. Тогда как более гибкое включение в схему противопаркинсонической терапии препарата Сталево (леводопа/карбидопа/энтакапон), с учетом циркадных ритмов и планируемой двигательной активности, позволит удлинить часы наибольшей физической деятельности днем и скомпенсировать нарушения сна ночью, тем самым улучшая весь день пациента с БП.
Список литературы:
  1. Левин О.С., Федорова Н.В. Болезнь Паркинсона. 5-е изд. Медпресс-информ. 2016. сс. 352
  2. Болезнь Паркинсона и расстройства движений. Под ред. С.Н. Иллариошкина, О.С. Левина. М.: ЗАО "РКИ Соверо пресс", 2014. 405 с.
  3. Левин О.С., Яхно Н.Н., Смоленцева И.Г. и соавт. Новая лекарственная форма леводопы/карбидопы/энтакапона (Сталево 200) в лечении болезни Паркинсона, осложненной моторными флуктуациями. Современная терапия в психиатрии и неврологии. 2018;3-4:26-31.
  4. Armstrong MJ, Okun MS. Diagnosis and Treatment of Parkinson Disease: A Review. JAMA. 2020 Feb 11;323(6):548-560. doi: 10.1001/jama.2019.22360. PMID: 32044947.
  5. Кулуа Т.К., Фёдорова Н.В. Применение трехкомпонентной формы леводопы (леводопа/карбидопа/ энтакапон) для коррекции ночных симптомов болезни Паркинсона. Клиницист. 2015;9(2):53-58. 

  1. Sveinbjornsdottir S. The clinical symptoms of Parkinson's disease. J Neurochem. 2016 Oct;139 Suppl 1:318-324. doi: 10.1111/jnc.13691. Epub 2016 Jul 11. PMID: 27401947.
  3. Moore H, Shpiner DS, Luca CC. Management of Motor Features in Advanced Parkinson Disease. Clin Geriatr Med. 2020 Feb;36(1):43-52. doi: 10.1016/j.cger.2019.09.010. Epub 2019 Sep 10. PMID: 31733701.
  4. Fox SH, Katzenschlager R, Lim SY, Barton B, de Bie RMA, Seppi K, Coelho M, Sampaio C; Movement Disorder Society Evidence-Based Medicine Committee. International Parkinson and movement disorder society evidence-based medicine review: Update on treatments for the motor symptoms of Parkinson's disease. Mov Disord. 2018 Aug;33(8):1248-1266. doi: 10.1002/mds.27372. Epub 2018 Mar 23. Erratum in: Mov Disord. 2018 Dec;33(12):1992. PMID: 29570866.
  5. Levin OS, Ivanov AK, Shindriaeva NN. [Treatment of non-motor fluctuations with combined drug stalevo in patients with Parkinson's disease]. Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova. 2011;111(1):38-42. Russian. PMID: 21350410.
  6. Fedorova NV, Levin OS, Smolentseva IG, Kulua TK. [Stalevo (levodopa/carbidopa/entacapon)--a new generation drug in the treatment of Parkinson's disease]. Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova. 2006;106(9):39-46. Russian. PMID: 17069061.
  7. Ганькина О.А., Васенина Е.Е., Похабов Д.Д. и соавт. Возможности сохранения трудоспособности у больных с болезнью Паркинсона. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2018;118(6):95-98.
  8. Vallée A, Lecarpentier Y, Guillevin R, Vallée JN. Circadian rhythms, Neuroinflammation and Oxidative Stress in the Story of Parkinson's Disease. Cells. 2020 Jan 28;9(2):314. doi: 10.3390/cells9020314. PMID: 32012898; PMCID: PMC7072287
  9. Бабкина О.В., Полуэктов М.Г., Левин О.С. Нарушение механизмов циркадианной регуляции при возраст-зависимых нейродегенеративных заболеваниях. Эффективная фармакотерапия. Неврология Спецвыпуск «Сон и его расстройства – 5». 2017;35:114-123.
  10. Korchounov А., Bogomazov G., Employment, medical absenteeism, and disability perception in Parkinson's disease: a pilot double-blind, randomized, placebo-controlled study of entacapone adjunctive therapy, Mov. Disord. 21 (2006) 2220e2224.
  11. Левин О.С. Энтакапон в лечении болезни Паркинсона. Лечение нервных болезней.2005;3:8-11.
  12. Ker€anen T., Kaakkola S., Sotaniemi K., Laulumaa V., Haapaniemi T., Jolma T., Kola H., Ylikoski A., Satomaa O., Kovanen J., Taimela E., Haapaniemi H., Turunen H., Takala A., Economic burden and quality of life impairment increase with severity of PD, Park. Relat. Disord. 9 (2003) 163e168.
  13. Murphy R., Tubridy N., Kevelighan H., O'Riordan S., Parkinson's disease: how is employment affected? Ir. J. Med. Sci. 182 (2013) 415e419.
  14. Gustafsson H., Nordstr€om P., Strahle S., Nordstr€om A., Parkinson's disease: a population-based investigation of life satisfaction and employment, J. Rehabil. Med. 47 (2015) 45e51.
  15. Васенина Е.Е., Ганькина О.А., Кулуа Т.К., Левин О.С. Оптимизация лечения болезни Паркинсона путем избирательного применения сталево в период наибольшей дневной активности. Пожилой пациент. 2016;2(6):56-62.
  16. Сапронова М.Р., Шнайдер Н.А. Эпидемиологическая и клинико-генетическая характеристика болезни Паркинсона (на примере Железногорска). Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2014;6(4):59-64.
  17. Banks P., Lawrence M., The disability discrimination act, a necessary, but not sufficient safeguard for people with progressive conditions in the workplace? The experiences of younger people with Parkinson's disease, Disabil. Rehabil. 28 (2006) 13e24.
  18. Jasinska-Myga B., Heckman M.G., Wider C., Putzke J.D., Wszolek Z.K., Uitti R.J., Loss of ability to work and ability to live independently in Parkinson's disease, Park. Relat. Disord. 18 (2) (2012) 130e135.
  19. Armstrong M.J., Gruber-Baldini A.L., Reich S.G., Fishman P.S., Lachner C.,. Shulman L.M, Which features of Parkinson's disease predict earlier exit from the workforce? Park. Relat. Disord. 20 (2014) 1257e1259.
  20. Pieroni MA. Investigation of apomorphine during sleep in Parkinson's: Improvement in UPDRS Scores. Neurol Int. 2019 Dec 2;11(4):8207. doi: 10.4081/ni.2019.8207. PMID: 31871600; PMCID: PMC6908956.
  21. Aboudhiaf S, Alves G, Parrot S, Amri M, Simonnet MM, Grosjean Y, Manière G, Seugnet L. LAT1-like transporters regulate dopaminergic transmission and sleep in Drosophila. Sleep. 2018 Oct 1;41(10). doi: 10.1093/sleep/zsy137. PMID: 30016498.
2020-12-08 16:40 Неврология Фармакология
Made on
Tilda