Леваков С.А., Дещенко О.В., Шешукова Н.А. Менеджмент фолликулогенеза с позиции превентивной медицины. Зарождение жизни. 2025; 2: 22–28. DOI 10.46393/27826384_2025_2_22–28
Резюме
Репродуктивная дисфункция стала частым спутником женщин во всех возрастных группах. В основе нарушений оогенеза лежит множество факторов: экологические условия, неблагоприятный коморбидный фон, кофакторные де- фициты и хронический стресс. Ситуацию усугубляет развитие митохондриальной дисфункции и оксидативного стрес- са. Комплексный подход к диагностике и лечению состояний, связанных с нарушением роста и развития фолликулов, позволит улучшить показатели репродуктивного здоровья и качества жизни женщин любого возраста.
В современной репродуктологии можно вы- делить ряд неблагоприятных факторов, ас- социированных со снижением фертильного потенциала у женщин: отсроченные репро- дуктивные планы (средний возраст первых родов в России приближается к 32 годам), значимый процент преждевременной недостаточности яични- ков и, как следствие, раннее начало менопаузы, а также рост числа гиперпролиферативных заболеваний с де- бютом в молодом возрасте. Как правило, врач акушер-гинеколог единолич- но проводит лечение пациентов с репродуктивной дис- функцией. Но реалии амбулаторного приема таковы, что врачу зачастую не хватает времени для тщательно- го сбора анамнеза и качественного осмотра, в том числе не всегда соблюдается преемственность в диагностике и лечении коморбидных пациентов. Как известно, нормальное функционирова- ние репродуктивной системы обеспечивается сба- лансированной работой всех органов, отвечающих за гормональный, иммунный, метаболический и коа- гуляционный гомеостаз. При нарушении какой-либо биохимической реакции включаются различные об- ходные механизмы. Но когда поломок накапливается много, коллатеральные пути также дают сбой и раз- вивается патологический субстрат для формирования заболеваний. Яичники – уникальный орган, который, с од- ной стороны, отвечает за репродуктивный потенциал и поддержание качества жизни женщины, но в кото- ром, с другой стороны, заложено и относительно бы- строе «старение», сопровождающееся естественной убылью фолликулярного пула начиная с внутриутроб- ного периода жизни женщины. Особенно выраженны- ми данные изменения становятся после 35 лет. Запас ооцитов закладывается с 7–8-й недели беременности. Девочка рождается с определенным пулом ооцитов, количество которых может достигать 1–2 млн. С момента рождения эти клетки подверга- ются апоптозу, и к менархе их количество снижается до 300–400 тыс. Возможны колебания этих показателей в довольно больших пределах, которые зависят от тече- ния беременности у матери пациентки, инфекционных и неинфекционных заболеваний, перенесенных в дет- ском и подростковом возрасте, влияния токсических, экологических и психоэмоциональных факторов. Яйцеклетка содержит наибольшее количество митохондрий по сравнению с другими клетками. В первичных ооцитах содержится около 6000 мито- хондрий, в зрелых ооцитах – от 100 тыс. до 600 тыс. митохондрий. Такой высокий метаболический потен- циал необходим тканям яичников для поддержания специализированных функций – оогенеза и стероидо- генеза. Митохондрии, обеспечивающие достаточное количество энергии, играют ключевую роль в форми- ровании нормальной функции яичников и определя- ют их репродуктивную судьбу. Гранулезные клетки являются преобладающей клеточной популяцией в яичнике и нуждаются в стабильных митохондриях для своего роста, пролиферации и деления. Митохон- дриальный биогенез играет решающую роль в под- держании энергетических потребностей растущих яйцеклеток и определении размера фолликулярного пула в яичниках, что служит ключевым фактором правильного стероидогенеза и репродуктивного здо- ровья [1]. В настоящее время нет ни одного достоверного маркера, с помощью которого можно определить коли- чество фолликулов в яичниках, заложенных с рожде- ния. В ежедневной клинической практике важен пол- ноценный сбор анамнеза для выявления триггерных факторов, определение генетических детерминант по преждевременному истощению функции яичников (семейный анамнез). Важным условием репродуктивного здоровья является гормональный баланс по всем эндокринным осям в организме. Только правильно сформирован- ные, зрелые фолликулы могут обеспечить должный циклический стероидогенез. Содружественная работа стероидных гормонов не только играет определяющую роль в дебюте и благополучном течении беременности, но также критически важна для предотвращения ги- перпролиферативных заболеваний, обеспечивая высо- кое качество жизни женщины. Период созревания фолликулов от примор- диальной до овуляторной фазы очень длительный, порой до 9 месяцев. Процесс выхода примордиаль- ных фолликулов из состояния покоя происходит по- стоянно. Одним из ограничительных факторов этой логистической схемы является возраст женщины. В возрасте 20–30 лет ежедневно вступают в развитие около 50 фолликулов, в 35–40 лет – до 17 фолликулов, а в возрасте 45 лет и старше – только 3–4 фолликула в день [2]. Вот почему важно своевременно реализо- вать репродуктивные планы. В процессе фолликуло- генеза в яичниках выделяют несколько последова- тельных стадий [3]: 1) преантральный фолликулогенез – продолжи- тельность 90–120 дней; 2) ранний антральный фолликулогенез – до 70 дней; 3) время от циклического набора пригодных для отбора фолликулов до овуляции – 15– 20 дней. Первые 5 дней этой фазы происходит селекция доминантного фолликула, а последую- щие 10–15 дней – его созревание. Путь, который проходит фолликул, можно раз- делить на две фазы – ФСГ-зависимую и ФСГ-независи- мую (рисунок). Бoльшая часть этого пути принадлежит ФСГ-не- зависимому механизму, который контролируется па- ракринным и аутокринным влиянием [4]. Правильная работа этой фазы создает условия для селекции доми- нантного фолликула, развитие которого будет обеспе- чено ФСГ. К факторам, оказывающим неблагоприятное влияние на данную фазу, относятся: • коморбидный фон, сопровождаемый митохон- дриальной дисфункцией, оксидативным стрес- сом и гипоксией; • ожирение; • низкоуровневое воспаление; • инсулинорезистентность; • состояния, связанные с нарушением кровотока в репродуктивных органах; • дефицит прогестерона; • анемия; • гипотиреоз; • кофакторные дефициты; • дефицит ростовых факторов; • гиподинамия; • состояние хронического стресса. Представленные выше триггеры могут приво- дить к развитию митохондриальной дисфункции и де- фектной митофагии, что ведет к накоплению продук- тов окислительного стресса и нарушению выработки энергии в яичниках. Снижение уровня аденозинтри- фосфата активирует АМРК, способствуя остановке клеточного цикла и старению/преждевременной недо- статочности яичников. Кроме того, яичники обладают более низкими возможностями антиоксидантной за- щиты по сравнению с другими тканями. Митохондри- альная дисфункция и активный окислительный стресс приводят к энергетическому кризису в яичниках, оста- новке клеточного цикла, угнетению ФСГ-независимой фазы роста фолликулов и, как следствие, их преждевременной недостаточности и извращенному стерои- догенезу [5, 6]. Следующая стадия развития фолликула – ФСГ-зависимая. Контроль за ростом фолликула от ан до доминантного осуществляет гипоталамо- гипофизарная ось. Неблагоприятными факторами, которые могут нарушать скоординированную работу центральных структур, являются: • черепно-мозговые травмы; • органические поражения; • состояния, связанные с нарушением кровотока гипоталамо-гипофизарной области (тромбофи- лические полиморфизмы); • хронические стрессовые ситуации; • нейроинфекции, в том числе связанные с хрони- ческими воспалительными заболеваниями орга- нов рото-носоглотки; • нарушения синтеза нейротрансмиттеров; • дефициты нутриентов; • гипотиреоз; • гиперпролактинемия; • метаболический синдром и лептинорезистент- ность; • инсулинорезистентность. Диагностические маркеры Методов контроля этапов роста фолликула в ФСГ-независимую фазу немного. Пул растущих фол- ликулов характеризует уровень АМГ, косвенно фол- ликулярный резерв оценивается по объему яичников. ФСГ-зависимые фолликулы выделяют ингибин В, определяющий потребности фолликула в ФСГ, и эстра- диол. С повышением уровня ингибина В уровень ФСГ уменьшается, и это может быть важно для созревания только одного фолликула из нескольких. Единствен- ный остающийся доминантный фолликул переходит в овуляторную стадию. Растущие фолликулы можно визуализировать при проведении ультразвукового ис- следования (УЗИ) (таблица). Значимым диагностическим маркером в аку- шерско-гинекологической практике является оценка гормонального статуса. Современные методы лабора- торной диагностики позволяют оценить все звенья ги- поталамо-гипофизарно-яичниковой системы. Причем в диагностике важны все этапы стероидогенеза – сами гормоны, их метаболиты, подвергающиеся детоксика- ции, а также работа рецепторов к этим биологически активным веществам. При явных нарушениях целесообразно оценить работу ферментов, участвующих в ме- таболизме гормонов, с помощью специальных генети- ческих панелей. Стандартный гормональный скрининг включает: 1. На 2–5-й день менструального цикла – опреде- ление уровня ЛГ, ФСГ, эстрадиола, пролактина, дигидроэпиандростерон-сульфата. При необ- ходимости оценивают андрогенный профиль (признаки андрогензависимой дермопатии, вирилизации, наличие признаков поликистоз- ной морфологии яичников по УЗИ): свободный и связанный тестостерон, глобулин, связыва- ющий половые стероиды, 17-ОН-прогестерон (если врожденная форма дисфункции коры надпочечников не исключалась ранее), дигидротестостерон, уровень кортизола. При аме- норее уровень гормонов определяют в любой день. 2. В середине II фазы цикла (за 7–8 дней до пред- полагаемой менструации) – определение уровня прогестерона. При нестабильном цикле уровень прогестерона оценивают начиная с 16-го дня менструального кровотечения, 1 раз в неделю, до начала менструации, но не более 3 раз. Овуля- цию подтверждает уровень прогестерона более 5 нг/мл (15 нмоль/л), а полноценную лютеино- вую фазу – более 19 нг/мл (30 нмоль/л). 3. При нарушениях менструального цикла целесо- образно оценить качество работы щитовидной железы, определив уровни тиреотропного гор- мона (ТТГ), свободного тироксина (Т4) и трийодтиронина (Т3), антител к тиреопероксидазе и рецептора к ТТГ, реверсивного Т3. 4. Определение уровней стероидных гормонов. Со- временные лаборатории предлагают большую палитру обследований стероидного профиля ме- тодом жидкостной хроматографии – масс-спек- трометрии. Эта методика является наиболее точной в определении уровня гормонов. Иссле дуемые панели (от 4 до 18 показателей) оцени- вают содержание гормонов в слюне и крови. Производится оценка не только яичникового, но и надпочечникового синтеза гормонов. При любых нарушениях репродуктивной функ- ции следует направить пациентку на консультацию те- рапевта и профильных специалистов. Для дополнительной диагностики возможно ис- пользование общеоценочных показателей, характери- зующих состояние здоровья пациентки. 1. Метаболические нарушения: • центральный абдоминальный тип ожирения – окружность талии у женщин более 80 см, биоим- пендансометрия; • измерение индекса массы тела; • артериальная гипертензия – артериальное дав- ление более 130/85 мм рт. ст.; • повышение уровня триглицеридов более 1,7 ммоль/л; • снижение уровня холестерина липопротеинов высокой плотности менее 1,3 ммоль/л; • повышение уровня холестерина липопротеинов низкой плотности более 3,0 ммоль/л; • гипергликемия натощак – глюкоза в плазме кро- ви натощак более 6,1 ммоль/л; • нарушение толерантности к глюкозе – глюкоза в плазме крови через 2 часа после нагрузки глю- козой в пределах более 7,8 и менее 11,1 ммоль/л; • оценка уровня лептина – 3,7–11,1 нг/мл. 2. Железодефицитные состояния: • общий анализ крови – уровень гемоглобина не менее 120 г/л (у женщин), эритропения, выяв- ление микроцитоза и гипохромии эритроцитов (MCV < 80 фл, MCH < 28 фл); • уровень сывороточного железа – 12,5–32 мкмоль/л; • ферритин – оптимальный показатель не менее 40 нг/мл; • трансферрин – 2–3,6 г/л; • общая железосвязывающая способность сыво- ротки – 44–76 мкмоль/л; • коэффициент насыщения трансферрина желе- зом – 20–45% 3. Оценка маркеров воспаления. Повышение сле- дующих показателей: • С-реактивный белок ультрачувствительный; • фибриноген; • ферритин; • мочевая кислота. Обменные нарушения: • аланинаминотрансфераза (АЛТ) – индикатор глюконеогенеза; • аспартатаминотрансфераза (АСТ) – ключевой фермент в интеграции цикла трикарбоновых кислот, углеводного, липидного и белкового об- менов; • индекс де Ритиса – отношение АСТ/АЛТ (в нор- ме 1,5); • гамма-глутамилтрансфераза – мембранный фер- мент, содержащийся во всех тканях организма, кроме ликвора; участвует в обмене аминокислот, пептидов и глутатиона; • щелочная фосфатаза – группа цинк-магний-со- держащих ферментов, содержащихся практи- чески во всех тканях организма; контролирует транспорт глюкозы в тканях; • лактатдегидрогеназа – цинк-зависимый фер- мент, отвечающий за интеграцию липидного и углеводного обменов; • креатинфосфокиназа – магний-марганец-медь-за- висимый фермент, индикатор эффективности энергетического потенциала клеток; • уровень общего белка – оптимально 75–85 г/л, 60% составляет альбумин. 5. Оценка оксидативного стресса (малоновый ди- альдегид, глутатион, гуанозины и их производные). 6. Определение уровня кофакторов (витамины группы В, калий, магний, марганец, фолаты, аминокислотный профиль). Холистический подход к коррекции нарушений роста и развития фолликулов Холистический подход к терапии (греч. holos – целый) – это философия и методология, в основе кото- рой лежит идея рассмотрения объектов или явлений как целостных систем, где каждая часть связана друг с другом и не может быть полностью понятна в изоля- ции от других систем. Организм – это целое, а не сум- ма разных частей. Концепция персонификации лече- ния требует учета генетических, анамнестических, биохимических особенностей пациента, что позволя- ет разработать индивидуальный план профилактики и лечения. Комплексный подход в коррекции состояний, связанных с нарушением фолликулогенеза, должен включать оптимизацию работы всех звеньев цепи, от- вечающих за рост и развитие фолликула. 1. Нормализация и гигиена сна для координа- ции циркадной выработки гормонов гипота- ламо-гипофизарной оси. Особую актуальность эта стратегия приобрела после открытия нового гормона – раптина, который вырабатывается ги- поталамусом в глубокую фазу сна и расходуется далее в течение дня, регулируя аппетит и насы- щение. Нормализация сна важна также для вы работки мелатонина, который играет важную роль в созревании ооцитов с высоким репродук- тивным потенциалом. 2. Сбалансированное питание с адекватным вос- полнением потребностей в белках и жирах. 3. Модуляция mTOR – белка, регулирующего кле- точный метаболизм, рост и выживание клеток для предотвращения чрезмерно быстрого исто- щения овариального резерва [7]: • умеренная рестрикция калорий; • интервальное голодание; • физическая активность; • использование инозитоловых нутрицевтических комплексов как активных модуляторов работы внутриклеточного сигнального пути PI3K/AKT/ mTOR. К модуляторам mTOR также относится трегалоза – природный дисахарид, который под- держивает процессы естественной митофагии в клетках, тем самым улучшая их митохондри- альный потенциал. 4. Восполнение кофакторных нутрицевтических дефицитов. Витамины и микронутриенты яв- ляются регуляторами ферментов, без участия которых невозможна координация множества биохимических процессов. Должная обеспечен- ность микронутриентами играет важную роль в профилактике и коррекции любых патологиче- ских состояний [8]. Железо необходимо для работы в составе боль- шинства ферментных систем и участвует в пе- реносе кислорода. Латентный дефицит желе- за в организме женщины прямо коррелирует с низким качеством ооцитов и эмбрионов [9]. Не так давно в России появились новые со- временные формы фосфолипидного железа, представленного в виде микросомальных ми- целлярных частиц, что стало технологическим прорывом по сравнению с предыдущими по- колениями липосомального и сукросомаль- ного железа. Особенностью микросомального железа является более высокая степень микронизации фосфолипидных частиц, которая позволила уменьшить их размер до 0,5 микрон, что привело к кратному повышению его биодоступности через М-клетки кишечника путем прямого эндоцитоза (эндосомальный путь усвоения). Данный путь позволяет железу усваиваться вне зависимости от концентрации гепсидина, а также вне зависимости от работы переносчиков DMT-1.Микросомальное железо входит в состав биологически активной добав- ки Боноферлат, в пересчете на элементарное железо в 1 капсуле Боноферлата содержится 30 мг железа, что позволяет удобно подбирать необходимые суточные дозировки в соответ- ствии с рекомендациями Всемирной органи- зации здравоохранения и клиническими реко мендациями Минздрава России для коррекции или профилактики железодефицита. Биотин – водорастворимый витамин группы В и кофермент для работы четырех карбоксилаз: ацетил-КоА-карбоксилазы, пируваткарбокси- лазы, пропионил-КоА-карбоксилазы и метил- кротонил-КоА-карбоксилазы. Биотин участву- ет в метаболизме жирных кислот, регулирует обмен глюкозы и снижает инсулинорезистент- ность, а также вовлечен в процесс раннего мейотического деления ооцитов и работу ми- тохондрий [10]. Биотин важен для правильного развития эмбриона, а его дефицит может приве- сти к тератогенным эффектам [11]. Фолаты необходимы на всех этапах фертильно- сти – от созревания ооцита до развития эмбри- она. Фолаты участвуют в метилировании ДНК клеток, в том числе ооцитов, улучшают качество созревания ооцитов, необходимы для правиль- ного развития эмбриона, снижают риск разви- тия дефектов нервной трубки плода. Витамин Е (токоферол) является универсаль- ным протектором клеточных мембран от окис- лительного повреждения. Стимулирует секрецию гонадотропин-рилизинг-гормона и ЛГ. Дефицит токоферола приводит к нарушению фолликуло- генеза в результате оксидативного стресса. Коли- чество витамина Е в фолликулярной жидкости прямо коррелирует с репродуктивным качеством ооцитов. Селен является значимым звеном антиоксидант- ной системы организма, а также важен для нор- мальной работы щитовидной железы [12, 13]. Селенопротеины, прежде всего глутатионперок- сидазы и тиоредоксинредуктазы, контролируют уровень активных форм кислорода и предотвра- щают окислительное повреждение клеток. Селен входит в состав ферментов дейодиназ, которые превращают T4 в активный T3; участвует в про- цессах фолликулогенеза и созревания яйцекле- ток. Дефицит селена ассоциирован с нарушени- ями овуляторного цикла и повышенным риском самопроизвольных выкидышей, особенно в пер- вом триместре. Стереоизомеры инозитола мио-инозитол и D-хи- ро-инозитол участвуют во многих биологических процессах, в том числе вовлечены работу гипо- таламо-гипофизарной оси регуляции яичников, фолликулогенез, а также развитие эмбриона; участвуют в нормализации секреции ФСГ и ЛГ, особенно при наличии у женщины метаболи- ческого нарушения фолликулогенеза на фоне синдрома поликистозных яичников; повышают чувствительность рецепторов клеток яичников к ЛГ и ФСГ; присутствуют в составе фоллику- лярной жидкости, их концентрация напрямую коррелирует с созреванием ооцитов с высоким репродуктивным потенциалом; участвуют в раз- витии эмбриона, снижая риск развития фолатре- зистентных дефектов нервной трубки плода, при- чем у D-хиро-инозитола этот эффект выражен сильнее, чем у мио-инозитола [14]. D-хиро-ино- зитол также обладает дозозависимым действием, регулируя внегонадный баланс эстрогенов в су- точных дозировках 600 мг и выше (в РФ пред- ставлен комплексом Инокирол), что является важным свойством этого стереоизомера при на- личии у женщины эстрогензависимых гипер- пролиферативных заболеваний, которые всегда ассоциированы с дополнительным снижением фертильности [15]. 5. Поддержка естественных процессов внутрикле- точной митофагии – процесса разрушения по- врежденных или дисфункциональных митохон- дрий, играющего ключевую роль в поддержании здоровья клеток, регулируя численность мито- хондрий и обеспечивая популяцию здоровых митохондрий [16, 17]. Успешная митофагия тре- бует митохондриального деления, которое сегрегирует скомпрометированные митохондрии. Затем они помещаются в аутофагосомы и впо- следствии объединяются с лизосомами для де- градации. Дефектная митофагия может приве- сти к накоплению поврежденных митохондрий, что способствует повышению окислительного стресса и нарушению выработки энергии в яич- никах и, следовательно, влияет на качество яйце- клетки и фертильность. Одним из наиболее важных нутрицевтиков для естественной поддержки митофагии яв- ляется трегалоза. Это природный дисахарид, который способен регулировать процессы митохондриальной аутофагии (митофагии) через регуляцию ключевого регулятора энерге тического баланса клетки – AMPK (AMP-активи- руемой протеинкиназы), которая в свою очередь модулирует активность белка mTOR, напрямую вовлеченного в процесс аутофагии. Дополни- тельные исследования показали, что трегало- за активирует транскрипционный фактор EB (TFEB) – главный регулятор генов, ответствен- ных за аутофагию и лизосомальный биогенез. TFEB перемещается в ядро клетки и «включает» гены, необходимые для очищения клетки от по- врежденных митохондрий и другого клеточного «мусора». Примечательно, что этот путь клеточ- ного очищения может быть независим от mTOR, что делает трегалозу уникальным инструментом для поддержания процессов естественной мито- фагии, тем самым улучшая качество митохон- дрий в ооцитах и повышая их репродуктивный потенциал [18]. В настоящее время применяются различные нутрицевтические и витаминно-минеральные ком- плексы, направленные на поддержку митохондриаль- ной функции и борьбу с избыточным окислительным стрессом для улучшения репродуктивного потенциала яйцеклеток во время прегравидарной подготовки. Одним из наиболее сбалансированных комплек- сов является Актиферт-Гино Форте, в состав которого входят практически все вышеперечисленные микро- нутриенты: мио-инозитол, D-хиро-инозитол, трега- лоза, селен, токоферол (витамин Е), биотин, марганец и фолиевая кислота в виде активной формы 4-го по- коления (6S)-5-метилтетрагидрофолата, необходимые для комплексной поддержки репродуктивного здоро- вья женщины – от созревания ооцита на всех этапах фолликулогенеза до развития эмбриона после зачатия. Комплекс Актиферт-Гино Форте является единствен- ным инозитоловым комплексом, созданным на основе трегалозы. Он выпускается в виде шипучих быстро- растворимых таблеток, в зависимости от потребности можно принимать по 1–2 таблетки в день в течение все- го времени планирования беременности, а также после зачатия.
Заключение Представленные интегративные стратегии яв- ляются лишь небольшой частью тех инструментов, которые могут быть использованы для пациенток с па- тологическим фолликулогенезом. Их внедрение в кли- ническую практику позволит улучшить состояние ре- продуктивного здоровья и качество жизни женщин любых возрастных групп.
Литература
1. Kasapoğlu I., Seli E. Mitochondrial dysfunction and ovarian aging. Endocrinology. 2020; 161 (2): bqaa001. 2. Gougeon A. Dynamics of follicular growth in the human: a model from preliminary results. Hum. Reprod. 1986; 1 (2): 81–87. 3. Jinno M. Ovarian stimulation by promoting basal follicular growth. Reprod. Biol. Endocrinol. 2025; 23 (1): 35. 4. Петров И.А., Дмитриева М.Л., Тихоновская О.А. и др. Тканевые и молекулярные основы фолликулогенеза. Механизмы раннего фолликулярного роста. Пробле- мы репродукции. 2017; 23 (5): 33–41. 5. Adhikari D., Lee I.W., Yuen W.S., Carroll J. Oocyte mitochondria-key regulators of oocyte function and potential therapeutic targets for improving fertility. Biol. Reprod. 2022; 106 (2): 366–377. 6. Wang Z.H., Wang Z.J., Liu H.C. et al. Targeting mitochondria for ovarian aging: new insights into mechanisms and therapeutic potential. Front. Endocrinol. (Lausanne). 2024; 15: 1417007. 7. Tulsian R., Velingkaar N., Kondratov R. Caloric restriction effects on liver mTOR signaling are time-of-day dependent. Aging (AlbanyNY). 2018; 10 (7): 1640–1648. 8. Громова О.А., Торшин И.Ю. Микронутриенты и ре- продуктивное здоровье: руководство. 2-е изд., пераб. и доп. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2022. 832 с. 9. Карахалис Л.Ю., Воронкова В.В., Жигаленко А.Р. и др. Влияние скрытого дефицита железа на количество и качество ооцитов в программах вспомогательных репродуктивных технологий. Медицинский совет. 2024; (13): 233–241. 10. Tsuji A., Ikeda Y., Murakami M. et al. Reduction of oocyte lipid droplets and meiotic failure due to biotin deficiency was not rescued by restoring the biotin nutritional status. Nutr. Res. Pract. 2022; 16 (3): 314–329. 11. Watanabe T., Endo A. Teratogenic effects of maternal biotin deficiency on mouse embryos examined at midgestation. Teratology. 1990; 42 (3): 295–300. 12. Mahsa Poormoosavi S., Behmanesh M.A., Varzi H.N. et al. The effect of follicular fluid selenium concentration on oocyte maturation in women with polycystic ovary syndrome undergoing in vitro fertilization/intracytoplasmic sperm injection: a cross-sectional study. Int. J. Reprod. Biomed. 2021; 19 (8): 689–698. 13. Rayman M.P., Wijnen H., Vader H. et al. Maternal selenium status during early gestation and risk for preterm birth. CMAJ. 2011; 183 (5): 549–555. 14. Cogram P., Tesh S., Tesh J. et al. D-chiro-inositol is more effective than myo-inositol in preventing folate-resistant mouse neural tube defects. Hum. Reprod. 2002; 17 (9): 2451–2458. 15. Dinicola S., Unfer V., Soulage C.O. et al. < sc > d < /sc > -chiro- inositol in clinical practice: a perspective from the experts group on inositol in basic and clinical research (EGOI). Gynecol. Obstet. Invest. 2024; 89 (4): 284–294. 16. Ju W., Zhao Y., Yu Y. et al. Mechanisms of mitochondrial dysfunction in ovarian aging and potential interventions. Front. Endocrinol. 2024; 15: 1361289. 17. Chan D.C. Mitochondrial dynamics and its involvement in disease. Annu. Rev. Pathol. 2020; 15: 235–259. 18. Kang W., Ishida E., Amita M. et al. Trehalose suppresses lysosomal anomalies in supporting cells of oocytes and maintains female fertility. Nutrients. 2022; 14 (10): 2156.
Резюме
Репродуктивная дисфункция стала частым спутником женщин во всех возрастных группах. В основе нарушений оогенеза лежит множество факторов: экологические условия, неблагоприятный коморбидный фон, кофакторные де- фициты и хронический стресс. Ситуацию усугубляет развитие митохондриальной дисфункции и оксидативного стрес- са. Комплексный подход к диагностике и лечению состояний, связанных с нарушением роста и развития фолликулов, позволит улучшить показатели репродуктивного здоровья и качества жизни женщин любого возраста.
В современной репродуктологии можно вы- делить ряд неблагоприятных факторов, ас- социированных со снижением фертильного потенциала у женщин: отсроченные репро- дуктивные планы (средний возраст первых родов в России приближается к 32 годам), значимый процент преждевременной недостаточности яични- ков и, как следствие, раннее начало менопаузы, а также рост числа гиперпролиферативных заболеваний с де- бютом в молодом возрасте. Как правило, врач акушер-гинеколог единолич- но проводит лечение пациентов с репродуктивной дис- функцией. Но реалии амбулаторного приема таковы, что врачу зачастую не хватает времени для тщательно- го сбора анамнеза и качественного осмотра, в том числе не всегда соблюдается преемственность в диагностике и лечении коморбидных пациентов. Как известно, нормальное функционирова- ние репродуктивной системы обеспечивается сба- лансированной работой всех органов, отвечающих за гормональный, иммунный, метаболический и коа- гуляционный гомеостаз. При нарушении какой-либо биохимической реакции включаются различные об- ходные механизмы. Но когда поломок накапливается много, коллатеральные пути также дают сбой и раз- вивается патологический субстрат для формирования заболеваний. Яичники – уникальный орган, который, с од- ной стороны, отвечает за репродуктивный потенциал и поддержание качества жизни женщины, но в кото- ром, с другой стороны, заложено и относительно бы- строе «старение», сопровождающееся естественной убылью фолликулярного пула начиная с внутриутроб- ного периода жизни женщины. Особенно выраженны- ми данные изменения становятся после 35 лет. Запас ооцитов закладывается с 7–8-й недели беременности. Девочка рождается с определенным пулом ооцитов, количество которых может достигать 1–2 млн. С момента рождения эти клетки подверга- ются апоптозу, и к менархе их количество снижается до 300–400 тыс. Возможны колебания этих показателей в довольно больших пределах, которые зависят от тече- ния беременности у матери пациентки, инфекционных и неинфекционных заболеваний, перенесенных в дет- ском и подростковом возрасте, влияния токсических, экологических и психоэмоциональных факторов. Яйцеклетка содержит наибольшее количество митохондрий по сравнению с другими клетками. В первичных ооцитах содержится около 6000 мито- хондрий, в зрелых ооцитах – от 100 тыс. до 600 тыс. митохондрий. Такой высокий метаболический потен- циал необходим тканям яичников для поддержания специализированных функций – оогенеза и стероидо- генеза. Митохондрии, обеспечивающие достаточное количество энергии, играют ключевую роль в форми- ровании нормальной функции яичников и определя- ют их репродуктивную судьбу. Гранулезные клетки являются преобладающей клеточной популяцией в яичнике и нуждаются в стабильных митохондриях для своего роста, пролиферации и деления. Митохон- дриальный биогенез играет решающую роль в под- держании энергетических потребностей растущих яйцеклеток и определении размера фолликулярного пула в яичниках, что служит ключевым фактором правильного стероидогенеза и репродуктивного здо- ровья [1]. В настоящее время нет ни одного достоверного маркера, с помощью которого можно определить коли- чество фолликулов в яичниках, заложенных с рожде- ния. В ежедневной клинической практике важен пол- ноценный сбор анамнеза для выявления триггерных факторов, определение генетических детерминант по преждевременному истощению функции яичников (семейный анамнез). Важным условием репродуктивного здоровья является гормональный баланс по всем эндокринным осям в организме. Только правильно сформирован- ные, зрелые фолликулы могут обеспечить должный циклический стероидогенез. Содружественная работа стероидных гормонов не только играет определяющую роль в дебюте и благополучном течении беременности, но также критически важна для предотвращения ги- перпролиферативных заболеваний, обеспечивая высо- кое качество жизни женщины. Период созревания фолликулов от примор- диальной до овуляторной фазы очень длительный, порой до 9 месяцев. Процесс выхода примордиаль- ных фолликулов из состояния покоя происходит по- стоянно. Одним из ограничительных факторов этой логистической схемы является возраст женщины. В возрасте 20–30 лет ежедневно вступают в развитие около 50 фолликулов, в 35–40 лет – до 17 фолликулов, а в возрасте 45 лет и старше – только 3–4 фолликула в день [2]. Вот почему важно своевременно реализо- вать репродуктивные планы. В процессе фолликуло- генеза в яичниках выделяют несколько последова- тельных стадий [3]: 1) преантральный фолликулогенез – продолжи- тельность 90–120 дней; 2) ранний антральный фолликулогенез – до 70 дней; 3) время от циклического набора пригодных для отбора фолликулов до овуляции – 15– 20 дней. Первые 5 дней этой фазы происходит селекция доминантного фолликула, а последую- щие 10–15 дней – его созревание. Путь, который проходит фолликул, можно раз- делить на две фазы – ФСГ-зависимую и ФСГ-независи- мую (рисунок). Бoльшая часть этого пути принадлежит ФСГ-не- зависимому механизму, который контролируется па- ракринным и аутокринным влиянием [4]. Правильная работа этой фазы создает условия для селекции доми- нантного фолликула, развитие которого будет обеспе- чено ФСГ. К факторам, оказывающим неблагоприятное влияние на данную фазу, относятся: • коморбидный фон, сопровождаемый митохон- дриальной дисфункцией, оксидативным стрес- сом и гипоксией; • ожирение; • низкоуровневое воспаление; • инсулинорезистентность; • состояния, связанные с нарушением кровотока в репродуктивных органах; • дефицит прогестерона; • анемия; • гипотиреоз; • кофакторные дефициты; • дефицит ростовых факторов; • гиподинамия; • состояние хронического стресса. Представленные выше триггеры могут приво- дить к развитию митохондриальной дисфункции и де- фектной митофагии, что ведет к накоплению продук- тов окислительного стресса и нарушению выработки энергии в яичниках. Снижение уровня аденозинтри- фосфата активирует АМРК, способствуя остановке клеточного цикла и старению/преждевременной недо- статочности яичников. Кроме того, яичники обладают более низкими возможностями антиоксидантной за- щиты по сравнению с другими тканями. Митохондри- альная дисфункция и активный окислительный стресс приводят к энергетическому кризису в яичниках, оста- новке клеточного цикла, угнетению ФСГ-независимой фазы роста фолликулов и, как следствие, их преждевременной недостаточности и извращенному стерои- догенезу [5, 6]. Следующая стадия развития фолликула – ФСГ-зависимая. Контроль за ростом фолликула от ан до доминантного осуществляет гипоталамо- гипофизарная ось. Неблагоприятными факторами, которые могут нарушать скоординированную работу центральных структур, являются: • черепно-мозговые травмы; • органические поражения; • состояния, связанные с нарушением кровотока гипоталамо-гипофизарной области (тромбофи- лические полиморфизмы); • хронические стрессовые ситуации; • нейроинфекции, в том числе связанные с хрони- ческими воспалительными заболеваниями орга- нов рото-носоглотки; • нарушения синтеза нейротрансмиттеров; • дефициты нутриентов; • гипотиреоз; • гиперпролактинемия; • метаболический синдром и лептинорезистент- ность; • инсулинорезистентность. Диагностические маркеры Методов контроля этапов роста фолликула в ФСГ-независимую фазу немного. Пул растущих фол- ликулов характеризует уровень АМГ, косвенно фол- ликулярный резерв оценивается по объему яичников. ФСГ-зависимые фолликулы выделяют ингибин В, определяющий потребности фолликула в ФСГ, и эстра- диол. С повышением уровня ингибина В уровень ФСГ уменьшается, и это может быть важно для созревания только одного фолликула из нескольких. Единствен- ный остающийся доминантный фолликул переходит в овуляторную стадию. Растущие фолликулы можно визуализировать при проведении ультразвукового ис- следования (УЗИ) (таблица). Значимым диагностическим маркером в аку- шерско-гинекологической практике является оценка гормонального статуса. Современные методы лабора- торной диагностики позволяют оценить все звенья ги- поталамо-гипофизарно-яичниковой системы. Причем в диагностике важны все этапы стероидогенеза – сами гормоны, их метаболиты, подвергающиеся детоксика- ции, а также работа рецепторов к этим биологически активным веществам. При явных нарушениях целесообразно оценить работу ферментов, участвующих в ме- таболизме гормонов, с помощью специальных генети- ческих панелей. Стандартный гормональный скрининг включает: 1. На 2–5-й день менструального цикла – опреде- ление уровня ЛГ, ФСГ, эстрадиола, пролактина, дигидроэпиандростерон-сульфата. При необ- ходимости оценивают андрогенный профиль (признаки андрогензависимой дермопатии, вирилизации, наличие признаков поликистоз- ной морфологии яичников по УЗИ): свободный и связанный тестостерон, глобулин, связыва- ющий половые стероиды, 17-ОН-прогестерон (если врожденная форма дисфункции коры надпочечников не исключалась ранее), дигидротестостерон, уровень кортизола. При аме- норее уровень гормонов определяют в любой день. 2. В середине II фазы цикла (за 7–8 дней до пред- полагаемой менструации) – определение уровня прогестерона. При нестабильном цикле уровень прогестерона оценивают начиная с 16-го дня менструального кровотечения, 1 раз в неделю, до начала менструации, но не более 3 раз. Овуля- цию подтверждает уровень прогестерона более 5 нг/мл (15 нмоль/л), а полноценную лютеино- вую фазу – более 19 нг/мл (30 нмоль/л). 3. При нарушениях менструального цикла целесо- образно оценить качество работы щитовидной железы, определив уровни тиреотропного гор- мона (ТТГ), свободного тироксина (Т4) и трийодтиронина (Т3), антител к тиреопероксидазе и рецептора к ТТГ, реверсивного Т3. 4. Определение уровней стероидных гормонов. Со- временные лаборатории предлагают большую палитру обследований стероидного профиля ме- тодом жидкостной хроматографии – масс-спек- трометрии. Эта методика является наиболее точной в определении уровня гормонов. Иссле дуемые панели (от 4 до 18 показателей) оцени- вают содержание гормонов в слюне и крови. Производится оценка не только яичникового, но и надпочечникового синтеза гормонов. При любых нарушениях репродуктивной функ- ции следует направить пациентку на консультацию те- рапевта и профильных специалистов. Для дополнительной диагностики возможно ис- пользование общеоценочных показателей, характери- зующих состояние здоровья пациентки. 1. Метаболические нарушения: • центральный абдоминальный тип ожирения – окружность талии у женщин более 80 см, биоим- пендансометрия; • измерение индекса массы тела; • артериальная гипертензия – артериальное дав- ление более 130/85 мм рт. ст.; • повышение уровня триглицеридов более 1,7 ммоль/л; • снижение уровня холестерина липопротеинов высокой плотности менее 1,3 ммоль/л; • повышение уровня холестерина липопротеинов низкой плотности более 3,0 ммоль/л; • гипергликемия натощак – глюкоза в плазме кро- ви натощак более 6,1 ммоль/л; • нарушение толерантности к глюкозе – глюкоза в плазме крови через 2 часа после нагрузки глю- козой в пределах более 7,8 и менее 11,1 ммоль/л; • оценка уровня лептина – 3,7–11,1 нг/мл. 2. Железодефицитные состояния: • общий анализ крови – уровень гемоглобина не менее 120 г/л (у женщин), эритропения, выяв- ление микроцитоза и гипохромии эритроцитов (MCV < 80 фл, MCH < 28 фл); • уровень сывороточного железа – 12,5–32 мкмоль/л; • ферритин – оптимальный показатель не менее 40 нг/мл; • трансферрин – 2–3,6 г/л; • общая железосвязывающая способность сыво- ротки – 44–76 мкмоль/л; • коэффициент насыщения трансферрина желе- зом – 20–45% 3. Оценка маркеров воспаления. Повышение сле- дующих показателей: • С-реактивный белок ультрачувствительный; • фибриноген; • ферритин; • мочевая кислота. Обменные нарушения: • аланинаминотрансфераза (АЛТ) – индикатор глюконеогенеза; • аспартатаминотрансфераза (АСТ) – ключевой фермент в интеграции цикла трикарбоновых кислот, углеводного, липидного и белкового об- менов; • индекс де Ритиса – отношение АСТ/АЛТ (в нор- ме 1,5); • гамма-глутамилтрансфераза – мембранный фер- мент, содержащийся во всех тканях организма, кроме ликвора; участвует в обмене аминокислот, пептидов и глутатиона; • щелочная фосфатаза – группа цинк-магний-со- держащих ферментов, содержащихся практи- чески во всех тканях организма; контролирует транспорт глюкозы в тканях; • лактатдегидрогеназа – цинк-зависимый фер- мент, отвечающий за интеграцию липидного и углеводного обменов; • креатинфосфокиназа – магний-марганец-медь-за- висимый фермент, индикатор эффективности энергетического потенциала клеток; • уровень общего белка – оптимально 75–85 г/л, 60% составляет альбумин. 5. Оценка оксидативного стресса (малоновый ди- альдегид, глутатион, гуанозины и их производные). 6. Определение уровня кофакторов (витамины группы В, калий, магний, марганец, фолаты, аминокислотный профиль). Холистический подход к коррекции нарушений роста и развития фолликулов Холистический подход к терапии (греч. holos – целый) – это философия и методология, в основе кото- рой лежит идея рассмотрения объектов или явлений как целостных систем, где каждая часть связана друг с другом и не может быть полностью понятна в изоля- ции от других систем. Организм – это целое, а не сум- ма разных частей. Концепция персонификации лече- ния требует учета генетических, анамнестических, биохимических особенностей пациента, что позволя- ет разработать индивидуальный план профилактики и лечения. Комплексный подход в коррекции состояний, связанных с нарушением фолликулогенеза, должен включать оптимизацию работы всех звеньев цепи, от- вечающих за рост и развитие фолликула. 1. Нормализация и гигиена сна для координа- ции циркадной выработки гормонов гипота- ламо-гипофизарной оси. Особую актуальность эта стратегия приобрела после открытия нового гормона – раптина, который вырабатывается ги- поталамусом в глубокую фазу сна и расходуется далее в течение дня, регулируя аппетит и насы- щение. Нормализация сна важна также для вы работки мелатонина, который играет важную роль в созревании ооцитов с высоким репродук- тивным потенциалом. 2. Сбалансированное питание с адекватным вос- полнением потребностей в белках и жирах. 3. Модуляция mTOR – белка, регулирующего кле- точный метаболизм, рост и выживание клеток для предотвращения чрезмерно быстрого исто- щения овариального резерва [7]: • умеренная рестрикция калорий; • интервальное голодание; • физическая активность; • использование инозитоловых нутрицевтических комплексов как активных модуляторов работы внутриклеточного сигнального пути PI3K/AKT/ mTOR. К модуляторам mTOR также относится трегалоза – природный дисахарид, который под- держивает процессы естественной митофагии в клетках, тем самым улучшая их митохондри- альный потенциал. 4. Восполнение кофакторных нутрицевтических дефицитов. Витамины и микронутриенты яв- ляются регуляторами ферментов, без участия которых невозможна координация множества биохимических процессов. Должная обеспечен- ность микронутриентами играет важную роль в профилактике и коррекции любых патологиче- ских состояний [8]. Железо необходимо для работы в составе боль- шинства ферментных систем и участвует в пе- реносе кислорода. Латентный дефицит желе- за в организме женщины прямо коррелирует с низким качеством ооцитов и эмбрионов [9]. Не так давно в России появились новые со- временные формы фосфолипидного железа, представленного в виде микросомальных ми- целлярных частиц, что стало технологическим прорывом по сравнению с предыдущими по- колениями липосомального и сукросомаль- ного железа. Особенностью микросомального железа является более высокая степень микронизации фосфолипидных частиц, которая позволила уменьшить их размер до 0,5 микрон, что привело к кратному повышению его биодоступности через М-клетки кишечника путем прямого эндоцитоза (эндосомальный путь усвоения). Данный путь позволяет железу усваиваться вне зависимости от концентрации гепсидина, а также вне зависимости от работы переносчиков DMT-1.Микросомальное железо входит в состав биологически активной добав- ки Боноферлат, в пересчете на элементарное железо в 1 капсуле Боноферлата содержится 30 мг железа, что позволяет удобно подбирать необходимые суточные дозировки в соответ- ствии с рекомендациями Всемирной органи- зации здравоохранения и клиническими реко мендациями Минздрава России для коррекции или профилактики железодефицита. Биотин – водорастворимый витамин группы В и кофермент для работы четырех карбоксилаз: ацетил-КоА-карбоксилазы, пируваткарбокси- лазы, пропионил-КоА-карбоксилазы и метил- кротонил-КоА-карбоксилазы. Биотин участву- ет в метаболизме жирных кислот, регулирует обмен глюкозы и снижает инсулинорезистент- ность, а также вовлечен в процесс раннего мейотического деления ооцитов и работу ми- тохондрий [10]. Биотин важен для правильного развития эмбриона, а его дефицит может приве- сти к тератогенным эффектам [11]. Фолаты необходимы на всех этапах фертильно- сти – от созревания ооцита до развития эмбри- она. Фолаты участвуют в метилировании ДНК клеток, в том числе ооцитов, улучшают качество созревания ооцитов, необходимы для правиль- ного развития эмбриона, снижают риск разви- тия дефектов нервной трубки плода. Витамин Е (токоферол) является универсаль- ным протектором клеточных мембран от окис- лительного повреждения. Стимулирует секрецию гонадотропин-рилизинг-гормона и ЛГ. Дефицит токоферола приводит к нарушению фолликуло- генеза в результате оксидативного стресса. Коли- чество витамина Е в фолликулярной жидкости прямо коррелирует с репродуктивным качеством ооцитов. Селен является значимым звеном антиоксидант- ной системы организма, а также важен для нор- мальной работы щитовидной железы [12, 13]. Селенопротеины, прежде всего глутатионперок- сидазы и тиоредоксинредуктазы, контролируют уровень активных форм кислорода и предотвра- щают окислительное повреждение клеток. Селен входит в состав ферментов дейодиназ, которые превращают T4 в активный T3; участвует в про- цессах фолликулогенеза и созревания яйцекле- ток. Дефицит селена ассоциирован с нарушени- ями овуляторного цикла и повышенным риском самопроизвольных выкидышей, особенно в пер- вом триместре. Стереоизомеры инозитола мио-инозитол и D-хи- ро-инозитол участвуют во многих биологических процессах, в том числе вовлечены работу гипо- таламо-гипофизарной оси регуляции яичников, фолликулогенез, а также развитие эмбриона; участвуют в нормализации секреции ФСГ и ЛГ, особенно при наличии у женщины метаболи- ческого нарушения фолликулогенеза на фоне синдрома поликистозных яичников; повышают чувствительность рецепторов клеток яичников к ЛГ и ФСГ; присутствуют в составе фоллику- лярной жидкости, их концентрация напрямую коррелирует с созреванием ооцитов с высоким репродуктивным потенциалом; участвуют в раз- витии эмбриона, снижая риск развития фолатре- зистентных дефектов нервной трубки плода, при- чем у D-хиро-инозитола этот эффект выражен сильнее, чем у мио-инозитола [14]. D-хиро-ино- зитол также обладает дозозависимым действием, регулируя внегонадный баланс эстрогенов в су- точных дозировках 600 мг и выше (в РФ пред- ставлен комплексом Инокирол), что является важным свойством этого стереоизомера при на- личии у женщины эстрогензависимых гипер- пролиферативных заболеваний, которые всегда ассоциированы с дополнительным снижением фертильности [15]. 5. Поддержка естественных процессов внутрикле- точной митофагии – процесса разрушения по- врежденных или дисфункциональных митохон- дрий, играющего ключевую роль в поддержании здоровья клеток, регулируя численность мито- хондрий и обеспечивая популяцию здоровых митохондрий [16, 17]. Успешная митофагия тре- бует митохондриального деления, которое сегрегирует скомпрометированные митохондрии. Затем они помещаются в аутофагосомы и впо- следствии объединяются с лизосомами для де- градации. Дефектная митофагия может приве- сти к накоплению поврежденных митохондрий, что способствует повышению окислительного стресса и нарушению выработки энергии в яич- никах и, следовательно, влияет на качество яйце- клетки и фертильность. Одним из наиболее важных нутрицевтиков для естественной поддержки митофагии яв- ляется трегалоза. Это природный дисахарид, который способен регулировать процессы митохондриальной аутофагии (митофагии) через регуляцию ключевого регулятора энерге тического баланса клетки – AMPK (AMP-активи- руемой протеинкиназы), которая в свою очередь модулирует активность белка mTOR, напрямую вовлеченного в процесс аутофагии. Дополни- тельные исследования показали, что трегало- за активирует транскрипционный фактор EB (TFEB) – главный регулятор генов, ответствен- ных за аутофагию и лизосомальный биогенез. TFEB перемещается в ядро клетки и «включает» гены, необходимые для очищения клетки от по- врежденных митохондрий и другого клеточного «мусора». Примечательно, что этот путь клеточ- ного очищения может быть независим от mTOR, что делает трегалозу уникальным инструментом для поддержания процессов естественной мито- фагии, тем самым улучшая качество митохон- дрий в ооцитах и повышая их репродуктивный потенциал [18]. В настоящее время применяются различные нутрицевтические и витаминно-минеральные ком- плексы, направленные на поддержку митохондриаль- ной функции и борьбу с избыточным окислительным стрессом для улучшения репродуктивного потенциала яйцеклеток во время прегравидарной подготовки. Одним из наиболее сбалансированных комплек- сов является Актиферт-Гино Форте, в состав которого входят практически все вышеперечисленные микро- нутриенты: мио-инозитол, D-хиро-инозитол, трега- лоза, селен, токоферол (витамин Е), биотин, марганец и фолиевая кислота в виде активной формы 4-го по- коления (6S)-5-метилтетрагидрофолата, необходимые для комплексной поддержки репродуктивного здоро- вья женщины – от созревания ооцита на всех этапах фолликулогенеза до развития эмбриона после зачатия. Комплекс Актиферт-Гино Форте является единствен- ным инозитоловым комплексом, созданным на основе трегалозы. Он выпускается в виде шипучих быстро- растворимых таблеток, в зависимости от потребности можно принимать по 1–2 таблетки в день в течение все- го времени планирования беременности, а также после зачатия.
Заключение Представленные интегративные стратегии яв- ляются лишь небольшой частью тех инструментов, которые могут быть использованы для пациенток с па- тологическим фолликулогенезом. Их внедрение в кли- ническую практику позволит улучшить состояние ре- продуктивного здоровья и качество жизни женщин любых возрастных групп.
Литература
1. Kasapoğlu I., Seli E. Mitochondrial dysfunction and ovarian aging. Endocrinology. 2020; 161 (2): bqaa001. 2. Gougeon A. Dynamics of follicular growth in the human: a model from preliminary results. Hum. Reprod. 1986; 1 (2): 81–87. 3. Jinno M. Ovarian stimulation by promoting basal follicular growth. Reprod. Biol. Endocrinol. 2025; 23 (1): 35. 4. Петров И.А., Дмитриева М.Л., Тихоновская О.А. и др. Тканевые и молекулярные основы фолликулогенеза. Механизмы раннего фолликулярного роста. Пробле- мы репродукции. 2017; 23 (5): 33–41. 5. Adhikari D., Lee I.W., Yuen W.S., Carroll J. Oocyte mitochondria-key regulators of oocyte function and potential therapeutic targets for improving fertility. Biol. Reprod. 2022; 106 (2): 366–377. 6. Wang Z.H., Wang Z.J., Liu H.C. et al. Targeting mitochondria for ovarian aging: new insights into mechanisms and therapeutic potential. Front. Endocrinol. (Lausanne). 2024; 15: 1417007. 7. Tulsian R., Velingkaar N., Kondratov R. Caloric restriction effects on liver mTOR signaling are time-of-day dependent. Aging (AlbanyNY). 2018; 10 (7): 1640–1648. 8. Громова О.А., Торшин И.Ю. Микронутриенты и ре- продуктивное здоровье: руководство. 2-е изд., пераб. и доп. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2022. 832 с. 9. Карахалис Л.Ю., Воронкова В.В., Жигаленко А.Р. и др. Влияние скрытого дефицита железа на количество и качество ооцитов в программах вспомогательных репродуктивных технологий. Медицинский совет. 2024; (13): 233–241. 10. Tsuji A., Ikeda Y., Murakami M. et al. Reduction of oocyte lipid droplets and meiotic failure due to biotin deficiency was not rescued by restoring the biotin nutritional status. Nutr. Res. Pract. 2022; 16 (3): 314–329. 11. Watanabe T., Endo A. Teratogenic effects of maternal biotin deficiency on mouse embryos examined at midgestation. Teratology. 1990; 42 (3): 295–300. 12. Mahsa Poormoosavi S., Behmanesh M.A., Varzi H.N. et al. The effect of follicular fluid selenium concentration on oocyte maturation in women with polycystic ovary syndrome undergoing in vitro fertilization/intracytoplasmic sperm injection: a cross-sectional study. Int. J. Reprod. Biomed. 2021; 19 (8): 689–698. 13. Rayman M.P., Wijnen H., Vader H. et al. Maternal selenium status during early gestation and risk for preterm birth. CMAJ. 2011; 183 (5): 549–555. 14. Cogram P., Tesh S., Tesh J. et al. D-chiro-inositol is more effective than myo-inositol in preventing folate-resistant mouse neural tube defects. Hum. Reprod. 2002; 17 (9): 2451–2458. 15. Dinicola S., Unfer V., Soulage C.O. et al. < sc > d < /sc > -chiro- inositol in clinical practice: a perspective from the experts group on inositol in basic and clinical research (EGOI). Gynecol. Obstet. Invest. 2024; 89 (4): 284–294. 16. Ju W., Zhao Y., Yu Y. et al. Mechanisms of mitochondrial dysfunction in ovarian aging and potential interventions. Front. Endocrinol. 2024; 15: 1361289. 17. Chan D.C. Mitochondrial dynamics and its involvement in disease. Annu. Rev. Pathol. 2020; 15: 235–259. 18. Kang W., Ishida E., Amita M. et al. Trehalose suppresses lysosomal anomalies in supporting cells of oocytes and maintains female fertility. Nutrients. 2022; 14 (10): 2156.
