ГАСТРОЭЗОФАГЕАЛЬНАЯ РЕФЛЮКСНАЯ БОЛЕЗНЬ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ

Клыкова О.Н., Левакова О.С., Павлович А.Н., Леваков С.А. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь при беременности. Зарождение жизни. 2024; 2: 29–36. DOI 10.46393/27826384_2024_2_29–36

Резюме
Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) у беременных встречается у 30–80% женщин в период гестации. Клинические проявления, диагностика и лечение этого заболевания в период беременности имеют свои особенности с учетом физиологических изменений в организме беременной. Особую роль играют факторы, провоцирующие развитие ГЭРБ во время беременности, среди которых ключевыми являются гормональные изменения и повышение внутрибрюшного давления. В период беременности в лечении ГЭРБ особое место уделяется немедикаментозной терапии, включая модификацию образа жизни и диетические ограничения. В статье проведен анализ безопасности лекарственных средств в период беременности согласно классификации FDA. Осложнения ГЭРБ при беременности, такие как стриктуры и язвы, редки, но требуют своевременной диагностики. При ведении беременной пациентки с ГЭРБ важную роль играет применение индивидуализированного подхода к терапии, основанного на принципах доказательной медицины и модели «5П» (прогнозирование, предотвращение, персонализация, патронаж/участие, позитивный настрой). Статья представляет ценные данные для врачей и специалистов, работающих с беременными пациентками, и акцентирует внимание на важности улучшения качества жизни женщин с ГЭРБ в период гестации.

Введение
Актуальность изучения любой нозологической формы определяется двумя основными показателями – широтой распространения и ущербом, наносимым здоровью [8]. Из всех экстрагенитальных патологий пищеварительной системы гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) у беременных приобретает особую значимость. Согласно данным литературы, заболевание встречается у 30–60% женщин во время гестации, а у некоторых авторов эта цифра достигает 80%. Около 25% беременных ежедневно испытывают изжогу и отрыжку с привкусом кислоты, и некоторыми авторами это расценивается как «нормальное следствие» (normal consequence) беременности [3, 12, 14, 43]. Симптомы заболевания оказывают существенное влияние на качество жизни пациентов [12, 33]. Тяжелые осложнения, вызываемые ГЭРБ, такие как стриктура пищевода, кровотечение из эрозий и язв, при беременности встречаются крайне редко, но требуют от врача необходимости своевременной диагностики и лечения будущих матерей [2, 11, 14]. Частота симптомов этой патологии при беременности может возрастать, а потому тактика обследования и лечения приобретает свои особенности с учетом указанного физиологического состояния больных [1, 12]. По данным Malfertheiner S.F. [35] с соавторами, встречаемость клинических проявлений ГЭРБ составляла в первом триместре 26,1%, во втором – 36,1%, в третьем триместре 52,1%. Сходные данные были получены B. Ramu и соавт. [44]. Исходя из всего вышесказанного, можно сделать заключение, что проблема своевременной диагностики и лечения ГЭРБ у беременных женщин является актуальной, и в связи с этим в последние годы регулярно разрабатываются и обновляются различные международные соглашения по вопросу диагностики и терапии. Основная часть (методология и результаты) Определение болезни Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) – это хроническое рецидивирующее заболевание, обусловленное нарушением моторно-эвакуаторной функции органов гастроэзофагеальной зоны и характеризующееся регулярно повторяющимся забросом в пищевод желудочного и в ряде случаев дуоденального содержимого, что приводит к появлению клинических симптомов, ухудшающих качество жизни пациентов, к повреждению слизистой оболочки дистального отдела пищевода с развитием в нем дистрофических изменений не ороговевающего многослойного плоского эпителия, катарального или эрозивно-язвенного эзофагита (рефлюкс-эзофагита), а у части больных – цилиндроклеточной метаплазии [4]. Этиология и патогенез В настоящее время гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь представляет собой патологию, в которой трудно определить с точностью этиологию данного заболевания. ГЭРБ – многофакторное заболевание. Множество факторов, являющихся триггерами в развитии и прогрессировании болезни, принято делить на модифицируемые и немодифицируемые факторы [3, 8, 14]. К модифицируемым факторам, способствующим возникновению данной патологии, относят: стрессы, нарушение метаболического обмена (ожирение), некоторые лекарственные средства (антагонисты кальция, антихолинергические препараты, бета-адреноблокаторы и др.), употребление в пищу продуктов (жир, шоколад, кофе, фруктовые соки, алкоголь, острая пища и др.), расслабляющих нижний пищеводный сфинктер и замедляющих опорожнение желудка, а также коморбидные состояния. Одним из важнейших модифицируемых факторов, способствующих развитию ГЭРБ, в настоящее время признано ожирение. При избыточной массе тела (ИМТ 25–30) относительный риск развития ГЭРБ повышается в 1,7 раза, а при ожирении I степени (ИМТ > 30) – в 2 раза [5, 6]. Основным немодифицируемым фактором данного заболевания является наследственность и возраст [14, 17]. Беременность также возможно рассматривать как самостоятельный немодифицируемый фактор в возникновении ГЭРБ. Хотя этиология заболевания не определена, в настоящее время достаточно хорошо изучены патофизиологические механизмы патогенеза, основным из которых является патологический желудочно-пищеводный рефлюкс (ЖПР) [8, 25]. Из множества патогенетических факторов, способствующих развитию рефлюкса, принято выделять 4 основных. 1. Несостоятельность функции нижнего пищеводного сфинктера (НПС). 2. Рефлюкс желудочного и/или дуоденального содержимого в пищевод (агрессивные свойства рефлюктата). 3. Снижение пищеводного клиренса. 4. Уменьшение резистентности слизистой пищевода. Во время гестоза активация ЖПР обусловлена двумя факторами. 1. Увеличение эстрогенов и прогестерона, особенно последнего, способствует расслаблению НПС, особенно к 36-й неделе. Кроме этого, гиперпрогестеронемия ведет к снижению чувствительности интерстициальных рецепторов к гистамину и серотонину, что, в свою очередь, замедляет моторику всей пищеварительной трубки, способствует ухудшению опорожнения желудка и снижает запирательный механизм НПС [14, 56]. 2. Увеличение внутрибрюшного давления и нарушение расположения органов брюшной полости. За счет развития плода желудок смещается вверх и принимает другое положение, изменяется при этом угол Гиса, что формирует эвакуационный застой и способствует рефлюксу из желудка в пищевод [14, 56]. Повышение внутрибрюшного давления наиболее значимо при быстром увеличении матки и встречается при вынашивании многоплодной беременности или крупного плода. Клиническая картина гастроэзофагеальной рефлюксной болезни Согласно Монреальскому соглашению по ГЭРБ (рис. 1), клиническую картину данного заболевания принято классифицировать на: • пищеводные симптомы; • внепищеводные симптомы. К пищеводным проявлениям относят: изжогу, отрыжку и/или срыгивание кислым и одинофагию, боли в грудной клетке [14, 53]. Изжога является основным и наиболее частым симптомом, она возникает минимум у 85% беременных женщин с ГЭРБ [14]. Основные внепищеводные проявления (табл. 1) этой патологии при беременности условно можно подразделить на следующие группы. 1. Боли в грудной клетке. 2. Легочные. 3. Оториноларингофарингеальные. 4. Стоматологические. 5. Желудочные – чувство быстрого насыщения, тяжести в эпигастральной области, переполнение желудка, метеоризм после еды и неспецифическая боль. 6. Симптомы анемии. По данным многих авторов, внепищеводные проявления встречаются от 1 до 9% [34, 42, 43], в редких случаях внепищеводные проявления могут выходить на передний план в клинической картине, чаще когда ГЭРБ с беременностью протекает на фоне коморбидных заболеваний. При отсутствии патологических изменений со стороны бронхов, глотки и ротовой полости такие внепищеводные симптомы, как кашель, осиплость голоса, кариес у беременных, обусловлены гастроэзофагеальным рефлюксом [7, 16, 18], что представляет определенные трудности для установления причины такого клинического течения болезни. Самостоятельно эзофагеальный рефлюкс не угрожает новому положению женщины, но значительно ухудшает качество жизни. Исследование [33], проведенное с помощью двух валидных опросников, показало значительное негативное влияние на health related quality of life ([HRQOL] качество жизни, связанное со здоровьем) у беременных женщин с симптомами ГЭРБ. Авторы получили данные о том, что все пять составляющих качества жизни – эмоциональный стресс, нарушение сна, жизненный тонус, проблемы с едой/питьем и физическое/социальное функционирование – были значительно снижены, но наиболее значительное влияние эта патология оказала на сон (оценка качества жизни по опроснику рефлюкса и диспепсии составила 35%). В целом качество жизни женщин с ГЭРБ ухудшалось на протяжении всей беременности [33]. В заключение авторы указали, что ГЭРБ часто наблюдается у беременных женщин и оказывает негативное влияние на HRQOL, особенно на поздних сроках беременности. Таким образом, HRQOL может быть адекватным инструментом мониторинга в этой популяции [33]. Данная патология не влияет на плод, и в большинстве случаев патологии со стороны организма ребенка не развиваются [14]. Осложнения ГЭРБ (пептические язвы и стриктуры пищевода, кровотечения из язв) встречаются редко, поскольку их развитие при ГЭРБ предполагает, как правило, значительную длительность течения данного заболевания, тогда как беременность представляет собой ограниченный по продолжительности период в жизни женщины [12, 14]. В большинстве случаев ГЭРБ диагностируется на основании основных клинических симптомов. Большую помощь в постановке диагноза данной патологии окажет использование международного стандартизованного опросника GerdQ (the Gastroesophageal reflux disease questionnaire), озаглавленного буквами латинского алфавита. Проведение инвазивных инструментальных исследований и методов при беременности большинство авторов считает нежелательным. Рентгенологическое исследование этим пациентам не проводится. Вопрос о проведении эзофагогастродуоденоскопии чаще возникает при угрозе развития осложнений или рефрактерном ответе на лечение. По характеру течения ГЭРБ у беременных женщин классифицируют на два типа. 1. Острая ГЭРБ у беременных – развивается непосредственно во время вынашивания и проходит бесследно после родов. 2. Хроническая ГЭРБ у беременных – развивается до беременности и продолжается более 3 месяцев, имеет большие риски осложнений и требует обязательной коррекции диагностики и лечения. По характеру влияния на слизистую пищевода ГЭРБ делят на: • ГЭРБ при беременности без эзофагита – 70–85%; • ГЭРБ при беременности с рефлюкс-эзофагитом – характеризуется формированием эрозий на слизистой пищевода, выявляется у 15% женщин и имеет высокий риск осложнений. Лос-Анджелесскую классификацию ГЭРБ при беременности используют только после проведения эзофагогастродуоденоскопии. В нашей стране используется Международная классификация болезней 10-го пересмотра, согласно которой ГЭРБ принадлежит рубрике K.21 «ГЭР», а ее пищеводные осложнения – рубрике K.22 «Другие болезни пищевода». Лечение ГЭРБ во время беременности должно основываться на доказательной медицине и 5П-принципах терапии. Основная концепция медикаментозного лечения беременных с ГЭРБ: как можно меньше лекарственных препаратов при сохранении контроля над заболеванием. 5П-медицина – это медицина будущего, которая начинает внедряться сегодня. Распространение абсолютно новой модели здравоохранения предполагает использовать следующие основополагающие принципы. 1. PREDICT (прогнозирование). Цель этого блока – заранее прогнозировать риск различных патологий. Например, при помощи генетического тестирования и других видов диагностики здоровья. 2. PREVENT (предотвращение). Этот блок позволяет заранее начать профилактику рисков здоровья, чтобы избежать проблем со здоровьем в будущем 3. PERSONALIZE (персонализация). Цель данного блока – учитывать уникальность каждого человека – строится на основе подбора индивидуальных программ, профилактических и лечебных процедур (мероприятий), препаратов, которые будут эффективны для конкретного пациента. 4. PARTICIPATE (патронаж, участие). Этот блок предполагает, что пациент – активный участник процесса, медицинские работники его обучают и помогают ему справиться со всеми возникающими проблемами. 5. POSITIVE (позитивный). Положительный настрой врача и пациента очень важен для достижения цели. Лечение ГЭРБ у беременных состоит из двух разделов: немедикаментозного и медикаментозного. Немедикаментозная терапия включает в себя изменение образа жизни и рациональное питание. Изменения образа жизни (life-style modification) и рациона следует рассматривать в качестве лечения первой линии во время беременности, и оно должно проводиться на протяжении всей гестации. В некоторых случаях, если симптомы заболевания достаточно выражены, прием лекарств следует начинать вместе с изменением образа жизни и рациона после консультации с врачом. Меры по изменению образа жизни включают: поднятие головного конца кровати, лежать лучше на левом боку [25], отказ от приема пищи, которая может вызвать рефлюкс (например, жирная, острая, кислая, жареная пища, цитрусовые, газированные напитки, кофе, шоколад, алкоголь и т. д.), после приема пищи не рекомендуется ложиться в течение 3 часов [49]. Если изменение образа жизни и соблюдение рациона не приносят облегчения, то врач должен рекомендовать фармакологическое лечение [14]. FDA разделила по безопасности все лекарственные средства, применяемые в период беременности, на пять категорий – A, B, C, D и X, основываясь на их системной доступности и всасываемости, а также на сообщениях о врожденных уродствах у человека и животных. Класс А – лекарства, которые принимались большим количеством беременных без каких-либо доказательств их влияния на частоту развития врожденных аномалий или повреждающего действия на плод. Класс В – лекарства, которые принимались ограниченным количеством беременных без каких-либо доказательств их влияния на частоту врожденных аномалий или повреждающего действия на плод. В исследованиях на животных не выявлено повышения частоты повреждений плода или такие результаты получены, но доказательств зависимости полученных результатов с применением препарата не выявлено. Класс С – лекарства, которые в исследованиях на животных продемонстрировали тератогенное или эмбриотоксическое действие. Имеются подозрения, что они могут вызывать обратимое отрицательное воздействие на плод или новорожденного (обусловленное их свойствами), но не вызывающее врожденных аномалий. Класс D – лекарства, вызывающие или подозреваемые в том, что они могут вызвать врожденные аномалии или необратимые повреждения плода. Следует соотносить риск для плода с потенциальной пользой от применения лекарственного препарата. Класс X – лекарства с высоким риском развития врожденных аномалий или стойких повреждений плода, поскольку имеются доказательства их тератогенного или эмбриотоксического действия как у животных, так и у человека. Не следует применять во время беременности. При лечении ГЭРБ рекомендуется step-in, т. е. сразу назначаются максимально сильные препараты – ингибиторы протонной помпы (ИПП) и прокинетики. У беременных с этой патологией терапия имеет поэтапный подход и соблюдается принцип step-up: начинать терапию с наиболее безопасных препаратов, которыми являются антациды, а более сильные препараты назначаются на следующих этапах, более высоких ступенях лечения [2, 20, 21]. I. Обволакивающие и цитопротекторы Антациды и альгинаты Антациды, содержащие кальций, алюминий и магний, рекомендуются по мере необходимости для лечения ГЭРБ второй линии во время беременности [14, 38, 28, 41]. Предпочтительным выбором антацидов для лечения ГЭРБ во время беременности являются кальцийсодержащие антациды в нормальных терапевтических дозах, учитывая благоприятный эффект этого лечения в профилактике артериальной гипертензии и преэклампсии [24, 30, 50]. Однако чрезмерное потребление карбоната кальция может привести к молочно-щелочному синдрому; антациды, содержащие карбонат кальция, вряд ли окажут существенное влияние на новорожденного [23]. Антациды, содержащие соли магния, приводят к снижению риска эклампсии на 50% и, таким образом, снижали частоту материнской смертности в рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании [29]. Антациды, содержащие бикарбонат, могут вызывать перегрузку плода и матери жидкостью и метаболический алкалоз [31]. Высокие дозы и длительное применение трисиликата магния связано с дыхательной недостаточностью плода, гипотонией и почечнокаменной болезнью [31]. В настоящее время применяются комбинированные препараты, содержащие соли кальция и магния. Они не оказывают тератогенного действия [50] и назначаются в режиме «по требованию» через 1,5–2 ч после еды и на ночь. Эти препараты действуют немедленно и не менее 1,5–2 часов. Альгинаты При лечении ГЭРБ у беременных хорошо зарекомендовали себя альгинаты [9, 10, 28]. Альгинаты формируют защитный барьер-плот, препятствующий действию соляной кислоты на слизистую оболочку пищевода. Проведенные метааналитические исследования подтвердили их высокую эффективность в устранении симптомов ГЭРБ при отсутствии побочных эффектов во всех триместрах беременности [18]. Преимуществом альгинатов является более продолжительный лечебный эффект по сравнению с антацидами, достигающий > 4,5 ч. Гастропротекторы Висмутсодержащие препараты (де-нол, бисмофальк, улькавис) обладают тератогенным действием и к применению не рекомендуются. Препараты висмута по классификации FDA отнесены к категории С [14]. II. Кислотоподавляющая терапия Для лечения ГЭРБ у взрослых используется два типа кислотоподавляющих средств – это H2-блокаторы и ИПП. Они широко использовались во время беременности для лечения дискомфорта, связанного с изжогой и кислотным расстройством желудка. Антагонисты рецепторов гистамина-2 (АРГ-2). Если симптомы сохраняются при приеме только антацидов, H2-блокаторы можно комбинировать с антацидами (рекомендация класса B) [27, 50]. АРГ-2, назначаемый в комбинации с антацидами, следует рассматривать в качестве третьей линии лечения ГЭРБ при беременности [27, 52]. H2-блокаторы выпускаются в нескольких формах, а именно: циметидин (в 2020 году был изъят из рынка из-за побочных эффектов), фамотидин, ранитидин, низатидин. Эти три препарата отнесены FDA США к препаратам категории В для беременных [26, 51, 52]. Был достигнут консенсус в отношении сочетания H2-блокаторов с антацидами, когда симптомы сохраняются только при приеме антацидов [50]. При исследованиях и метаанализе АРГ-2 при беременности никаких лекарственных реакций или неблагоприятных исходов беременности между исследуемыми и не получавшими лечения отмечено не было. Не было статистически значимой разницы в риске самопроизвольного аборта на небольшом сроке беременности или преждевременных родов между исследуемыми и не получавшими лечения женщинами [21, 27]. Ингибиторы протонной помпы Если антагонисты рецепторов гистамина-2 в сочетании с антацидами не могут в достаточной степени купировать тяжесть симптомов ГЭРБ, рекомендуется назначить (но только после коллегиального согласования врача – акушера-гинеколога и врача-гастроэнтеролога) ингибиторы протонной помпы с добавлением антацидов для экстренного лечения ГЭРБ [48, 50]. Данную терапию можно считать четвертой линией терапии данной патологии. Экспертное консенсусное соглашение рекомендует ИПП только при трудноизлечимых или более тревожных симптомах (постоянная изжога и/или отрыжка кислым, сохраняющиеся внепищеводные симптомы), которые не контролируются изменением образа жизни, антацидами или H2-блокаторами с антацидами [46, 50]. Доступные препараты ИПП включают омепразол, лансопразол, декслансопразол, пантопразол, рабепразол, эзомепразол. С точки зрения безопасности FDA относит омепразол к препарату класса С из-за потенциальной токсичности для плода (на основании данных исследований на животных), а все другие ИПП относятся к классу В [30]. В недавних метаанализах [22, 57] и спланированном крупном проспективном когортном исследовании [40] не было выявлено статистически значимой разницы в риске серьезных пороков развития плода, самопроизвольного аборта или преждевременных родов беременных, получавших в лечении ИПП, по сравнению с беременными женщинами, не подвергавшимися воздействию данного препарата. Несмотря на предположения о применении кислотоподавляющих средств во время беременности, недавний метаанализ показал статистически значимый (P < 0,001) повышенный риск развития астмы у детей, рожденных от матерей, которые принимали препараты ИПП или H2-блокаторы во время беременности [32]. Учитывая это, кислотоподавляющая терапия должна назначаться строго по показаниям. Заключение Итак, на основании вышеизложенного материала и анализа научно-литературных данных можно сделать вывод, что ГЭРБ при беременности является наиболее часто встречающейся экстрагенитальной патологией из всех заболеваний пищеварительной системы. Диагностика, наблюдение и лечение этих пациентов проводится врачами – акушерами-гинекологами совместно с гастроэнтерологами и терапевтами по утвержденным клиническим рекомендациям и протоколам.

Литература
1. Бурков С.Г. Заболевания органов пищеварения у беременных. М.: КРОН-ПРЕСС, 1996. 120 с. 2. Бурков С.Г., Шарапова Е.И. Современные возможности медикаментозного лечения заболеваний органов пищеварения у беременных женщин. Практическая медицина. 03 (12) Гастроэнтерология. 12 мая, 2012. Редакция 2012. 3. Еремина Е.Ю. Заболевания органов пищеварительной системы у беременных. Гастроэнтерология. СПб. 2011; 4: 2–6. 4. Ивашкин В.Т., Маев И.В., Трухманов А.С., Лапина Т.Л., Сторонова О.А., Зайратьянц О.В., Дронова О.Б., Кучерявый Ю.А., Пирогов С.С., Сайфутдинов Р.Г., Успенский Ю.П., Шептулин А.А., Андреев Д.Н., Румянцева Д.Е. Рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Клинические рекомендации. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2020; 30 (4): 70–97. 5. Манадеван Ю., Кейн С. Рекомендации Института Американской гастроэнтерологической ассоциации по медикаментозному лечению заболеваний желудочно-кишечного тракта у беременных. Клиническая гастроэнтерология и гепатология (русское издание). 2008; 1 (6): 426–31. 6. Маркелова А.Н., Амри М.С., Измайлова О.Г. Ожирение как фактор риска развития акушерских осложнений. Современные проблемы науки и образования. 2020. № 3. 7. Рябова М.А., Шумилова Н.А., Лаврова О.В. и др. Дифференциальная диагностика причин кашля у беременных. Вестник оториноларингологии. 2016; 81(4): 50–3. 8. Середа Н.Н. Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь. Сибирский медицинский журнал (Иркутск). 2014. № 4. С. 133–139. 9. Успенский Ю.П., Барышникова Н.В. Изжога и гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь у беременных: актуальность использования альгинатов. Лечащий врач. 2012; 11: 17–20. 10. Успенский Ю.П., Барышникова Н.В., Белоусова Л.Н. Использование альгинатов при разных вариантах изжоги. Гастроэнтерология. Consilium Medicum. 2014; 2: 43–6. 11. Циммерман Я.С., Михалева Е.Н. Возможности фармакотерапии при лечении гастроэнтерологических заболеваний в период беременности. Обзоры и лекции. Клин. Мед. 2015; 93 (8): 8–18. 2015 12. Шептулин А.А., Успенская Ю.Б. Особенности клиники, диагностики и лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни при беременности. Клиническая медицина. 2020; 98 (6): 414–418. DOI http://dx.doi.org/10. 30629/0023–2149–2020–98–6-414–418. 13. Ali R.A.R., Egan L.J. Gastroesophageal reflux disease in pregnancy. Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. 2007; 21: 793–806. 14. Altuwaijri M. Evidence-based guidelines for the management of gastroesophageal reflux disease during pregnancy: a review. Medicine (Baltimore). 2022, September 2; 101 (35): e30487. doi:10.1097/MD.0000000000030487. 15. Cakmakci E., Celebi I., Seker H. et al. Novel clues for ultrasonographic diagnosis of reflux in pregnant women: a pilot study. J. Obstet. Gynecol. 2014; 34 (4): 301–4. 16. Cassiraga V.L., Casrellano A.V., Abasolo J. et al. Pregnancy and voice: changes during the third trimester. J.Voice. 2012; 26 (5): 584–6. 17. Cameron A.J., Lagergren J., Henriksson Ch. Gastroesophageal reflux disease in monozygotic and dizygotic twins. Gastroenterology January. 2002. Vol. 122. № 1. P. 55–59. 18. Eggleston A., Wigerinck A., Huijghebaert S., Dubois D., Haycox A. Cost effectiveness of treatment for gastrooesophageal reflux disease in clinical practice: a clinical database analysis. Gut. 1998; 42: 13–6. 19. FDA. Product information. Pepcid. Merck. 2006. Available at: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/ label/2007/019462s034,019 510s031,020249s013lbl. pdf [access date December 3, 2021]. 20. Food, Drug Administration HHS. Content and format of labeling for human prescription drug and biological products; requirements for pregnancy and lactation labeling. Final rule. Fed. Regist. 2014; 79: 72063–103. 21. Gill S.K., O’Brien L., Koren G. The safety of histamine 2 (H2) blockers in pregnancy: a meta-analysis. Dig. Dis. Sci. 2009; 54: 1835–8. 22. Gill S.K., O’Brien L., Einarson T.R., Koren G. The safety of proton pump inhibitors (PPIs) in pregnancy: a metaanalysis. Am. J. Gastroenterol. 2009; 104: 1541–5. 23. Gordon M.V., McMahon L.P., Hamblin P.S. Life-threatening milk-alkali syndrome resulting from antacid ingestion during pregnancy. Med. J. Aust. 2005; 182: 350–1. 24. Hofmeyr J.G.L., Theresa A., Atallah Alvaro N. Calcium supplementation during pregnancy for preventing hypertensive disorders and related problems [Systematic Review]. Cochrane Database Syst. Rev. 2010; 2: 2. 25. Kaltenbach T., Crockett S., Gerson L.B. Are lifestyle measures effective in patients with gastroesophageal reflux disease? An evidence-based approach. Arch. Intern. Med. 2006; 166: 965–71. 26. Keller J., Frederking D., Layer P. The spectrum and treatment of gastrointestinal disorders during pregnancy. Nat. Clin. Pract. Gastroenterol. Hepatol. 2008; 5: 430–43. 27. Larson J.D., Patatanian E., Miner P.B. Jr., Rayburn W.F., Robinson M.G. Double-blind, placebo-controlled study of ranitidine for gastroesophageal reflux symptoms during pregnancy. Obstet. Gynecol. 1997; 90: 83–7. 28. Law R., Maltepe C., Bozzo P., Einarson A. Treatment of heartburn and acid reflux associated with nausea and vomiting during pregnancy. Can. Fam. Physician. 2010; 56: 143–4. 29. Lindow S.W., Regnell P., Sykes J., Little S. An open-label, multicentre study to assess the safety and efficacy of a novel reflux suppressant (Gaviscon Advance) in the treatment of heartburn during pregnancy. Int. J. Clin. Pract. 2003; 57: 175–9. 30. Mahadevan U., Kane S. American gastroenterological association institute technical review on the use of gastrointestinal medications in pregnancy. Gastroenterology. 2006; 131: 283–311. 31. Mahadevan U. Gastrointestinal medications in pregnancy. Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol. 2007; 21: 849–77. 32. Majithia R., Johnson D.A. Are proton pump inhibitors safe during pregnancy and lactation? Evidence to date. Drugs. 2012; 72: 171–9. 33. Malfertheiner S.F., Seelbach-Göbel B., Costa S.-D., Wolfgang E. Reuschel E., Zeman F., Malfertheiner P., Malfertheiner M.V. The impact of symptoms of gastroesophageal reflux disease on the quality of life of pregnant women: a prospective study. European Journal of Gastroenterology and Hepatology. 2017: 29 (8): pp. 892–896. 34. Malfertheiner M., Malfertheiner P., Costa S.D., Pfeifer M., Ernst W., Seelbach-Göbel B., Malfertheiner S.F. Extraesophageal symptoms of gastroesophageal reflux disease during pregnancy. Z. Gastroenterol. 2015 Sep; 53 (9): 1080–3. 35. Malfertheiner S.F., Malfertheiner M.V., Kropf S. et al. A prospective longitudinal cohort study: evolution of GERD symptoms during the course of pregnancy. BMC Gastroenterol. 2012; 12: 131. 36. Marrero J.M., Goggin P.M., de Caestecker J.S., Pearce J.M., Maxwell J.D. Determinants of pregnancy heartburn. Br. J. Obstet. Gynaecol. 1992; 99: 731–4. 37. Matok I., Gorodischer R., Koren G., Sheiner E., Wiznitzer A., Uziel E. The safety of H(2)-blockers use during pregnancy. J. Clin. Pharmacol. 2010; 50: 81–7. 38. National Guideline Alliance (UK). Management of Heartburn in Pregnancy: Antenatal Care: Evidence Review S. London: NICE Evidence Reviews Collection. 2021. 39. Niebyl J. Terontology and drug use during pregnancy and lactation. In: Scott J., Isaia P.D., Hammond C. et al, editor. Danforth’s Obstetrics and Gynecology. 7th ed. Philadelphia: WB Saunders; 1994; 225–44. 40. Pasternak B., Hviid A. Use of proton-pump inhibitors in early pregnancy and the risk of birth defects. N. Engl. J. Med. 2010; 363: 2114–23. 41. Patti M.G. An evidence-based approach to the treatment of gastroesophageal reflux disease. JAMA Surg. 2016; 151: 73–8. 42. Ramya R.S., Jayanthi N., Alexander P.C. et al. Gastroesophageal reflux disease in pregnancy: a longitudinal study. Trop. Gastroenterol. 2014; 35 (3): 168–72. 43. Ramu B., Mohan P., Rajasekaran M.S., Jajanthi V. Prevalence and risk factors for gastroesophageal reflux disease in pregnancy. Indian J. Gastroenterol. 2011; 30 (3): 144–7. 44. Rey E., Rodriguez-Artalejo F., Herraiz M.A. et al. Atypical symptoms of gastro-esophageal reflux during pregnancy. Rev. Esp. Enferm. Dig. 2011; 103 (3): 129–32. 45. Rey E., Rodriguez-Artalejo F., Herraiz M.A., Sanchez P., Alvarez-Sanchez A., Escudero M. Gastroesophageal reflux symptoms during and after pregnancy: a longitudinal study. Am. J. Gastroenterol. 2007; 102: 2395–400. 46. Richter J.E., Rubenstein J.H. Presentation and epidemiology of gastroesophageal reflux disease. Gastroenterology. 2018; 154: 267–76. 47. Richter J.E. Gastroesophageal reflux disease during pregnancy. Gastroenterol. Clin. North Am. 2003; 32: 235–61. 48. Richter J.E. Review article: the management of heartburn in pregnancy. Aliment. Pharmacol. Ther. 2005; 22: 749–57. 49. Quach D.T., Le Y.T., Mai L.H., Hoang A.T., Nguyen T.T. Short meal-to-bed time is a predominant risk factor of gastroesophageal reflux disease in pregnancy. J. Clin. Gastroenterol. 2021; 55: 316–20. 50. Tytgat G.N., Heading R.C., Muller-Lissner S., Kamm M.A., Scholmerich J., Berstad A. Contemporary understanding and management of reflux and constipation in the general population and pregnancy: a consensus meeting. Aliment. Pharmacol. Ther. 2003; 18: 291–301. 51. Vazquez J.C. Heartburn in pregnancy. BMJ Clin. Evid. 2015; 2015: 1411. 52. Vazquez J.C. Constipation, haemorrhoids, and heartburn in pregnancy. BMJ Clin. Evid. 2008; 2008: 1411. 53. Vakil N., van Zanten S.V., Kahrilas P., Dent J., Jones R. Global Consensus Group. The Montreal definition and classification of gastroesophageal reflux disease: a global evidence-based consensus. Am. J. Gastroenterol. 2006; 101: 1900–20; quiz 1943. 54. Van T.D.H., Gavaler J.S., Joshi S.N., Sara R.K., Stremple J. Heartburn of pregnancy. Gastroenterology. 1977; 72: 666–8. 55. US food and drug administration. FDA Requests Removal of All Ranitidine Products (Zantac) from the Market. 2020. Available at: https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/ fda-requests-removal-all-ranitidine-products-zantac-market. 56. Kang A., Khokale R., Awolumate O.J., Fayyaz H., Cancarevic I. Is Estrogen a Curse or a Blessing in Disguise? Role of Estrogen in Gastroesophageal Reflux Disease. Cureus. 2020 Oct 26; 12 (10): e11180. 57. Nikfar S., Abdollahi M., Moretti M.E., Magee L.A., Koren G. Use of proton pump inhibitors during pregnancy and rates of major malformations:a meta-analysis. Dig. Dis. Sci. 2002; 47: 1526–9