АНТИФОСФОЛИПИДНЫЙ СИНДРОМ: НОВЫЕ ГОРИЗОНТЫ ДИАГНОСТИКИ И ТЕРАПИИ В АКУШЕРСТВЕ

Латфуллина Р.Р., Мюллер А.А., Леваков С.А. Антифосфолипидный синдром: новые горизонты диагностики и терапии в акушерстве. Зарождение жизни. 2025; 1: 30–34. DOI 10.46393/27826384_2025_1_30–34

Резюме
Антифосфолипидный синдром (АФС) представляет собой аутоиммунное заболевание, ассоциированное с венозными и артериальными тромбозами, а также акушерскими осложнениями, включая привычное невынашивание беременности. Актуальность темы обусловлена высокой частотой неблагоприятных исходов беременности у пациенток с АФС, достигающей 90% при отсутствии адекватной терапии. В обзоре рассмотрены современные диагностические критерии АФС, в том числе клинические и лабораторные параметры, а также особенности течения заболевания у беременных. Освещены подходы к лечению, включающие применение низкомолекулярных гепаринов и ацетилсалициловой кислоты, а также альтернативные методы терапии при гиперчувствительности к ацетилсалициловой кислоте. Особое внимание уделено ведению беременных с высоким риском осложнений, включая тройную позитивность и катастрофический АФС. Представлены данные отечественных и международных исследований, подтверждающие эффективность индивидуального подхода к терапии, который может значительно увеличить частоту живорождений. Подчеркивается необходимость мультидисциплинарного наблюдения, ранней диагностики и разработки новых терапевтических стратегий, основанных на иммуномодуляции.

Антифосфолипидный синдром (АФС) представляет собой системное аутоиммунное заболевание, основными клиническими проявлениями которого являются сосудистый тромбоз (артериальный или венозный) и/или патология беременности, ассоциированная с наличием антифосфолипидных антител (АФА) [1]. Согласно Сиднейской классификации, патологические состояния беременности включают: три и более последовательных выкидыша до 10-й недели гестации; одну или более потерь плода на сроке 10 недель беременности; мертворождение или преждевременные роды до 34-й недели беременности, обусловленные эклампсией, тяжелой преэклампсией или плацентарной недостаточностью [2]. Пациентки, соответствующие Сиднейским критериям, но не имеющие в анамнезе тромботических событий, рассматриваются как женщины с акушерским АФС [3]. Однако, несмотря на четкость клинических критериев, многие пациентки не полностью им соответствуют, что приводит к неоднородности в определении данных случаев в литературе [4]. Такие состояния классифицированы как акушерская заболеваемость, связанная с АФА [3, 5]. Антифосфолипидные антитела представляют собой гетерогенную группу иммуноглобулинов (Ig), направленных против отрицательно заряженных фосфолипидов, кофакторов или их комплексов, которые экспрессируются на мембранах моноцитов, трофобластов, эндотелиальных и тромбоцитарных клеток, мишенями которых являются β2-гликопротеин I (β2-GPI), кардиолипин, протромбин, аннексин V, протеин С и протеин S [6, 7]. АФА способствуют активации эндотелиальных клеток, моноцитов и тромбоцитов, что приводит к избыточной продукции тканевых факторов и тромбоцитарного тромбоксана А2. В совокупности с характерными для беременности изменениями гемостаза они приводят к протромботическому состоянию [8]. Cлучаи с низкими титрами АФА или выявлением только одного положительного теста, не соответствующие диагностическим критериям Сиднея, классифицируются как некритериальные формы акушерского АФС. У таких пациенток могут обнаруживаться аутоантитела против различных фосфолипидов (например, фосфатидной кислоты, фосфатидилсерина, фосфатидилинозитола, фосфатидилглицерина, фосфатидилэтаноламина, фосфатидилхолина) или кофакторов (таких как протромбин, аннексин А5 или виментин), а также наличие IgA aCL или IgA aβ2-GPI, которые обозначаются как некритериальные aPL [4]. Антифосфолипидный синдром встречается у 1–5% беременных, а среди женщин с привычным невынашиванием беременности его распространенность достигает 15–20% [9]. При этом АФА/АФС является наиболее частой и потенциально излечимой приобретенной тромбофилией во время беременности, причем частота выявления данного состояния значительно возросла в последние годы. На сегодняшний день установлено, что среди женщин с неблагоприятными исходами беременности носительство АФА составляет 10–29% [10]. Без адекватной терапии риск потери беременности при АФС превышает 90%, что подчеркивает необходимость своевременной диагностики и индивидуального подхода к лечению [11]. Взаимосвязь между АФС и тромбозами в сосудистой сети предполагает, что осложнения беременности у пациенток с АФС являются результатом плацентарной дисфункции и инфаркта вследствие воспалительных и тромботических изменений [12]. Одно из ключевых событий ранних сроков беременности – дифференцировка трофобластов из трофэктодермы имплантирующейся бластоцисты, что обеспечивает развитие плаценты при участии материнской децидуальной оболочки [13]. Трофобласты подразделяются на вневорсинчатые трофобласты (EVT) и синцитиотрофобласты, причем EVT обеспечивают ремоделирование спиральных артерий и прикрепление плаценты к децидуальной оболочке. Снижение инвазии EVT и трансформации спиральных артерий ассоциировано с выкидышами и преэклампсией у женщин с АФС. АФА подавляют продукцию сосудистого эндотелиального и плацентарного факторов роста, нарушая ангиогенез и функцию EVT [14]. Кроме того, аутоантитела aβ2-GPI активируют Toll-подобные рецепторы (TLR)-4/Myd88 и инфламмасому Nalp3 на поверхности трофобластов, индуцируя воспалительный ответ с продукцией интерлейкинов 1β и 8, а также подавляют аутофагию, что приводит к активации децидуальных NK-клеток и снижению инвазивности трофобластов [15]. Гистологические исследования показали, что в плацентах женщин с положительным результатом теста на АФА часто выявляются инфаркты плаценты, нарушения ремоделирования спиральных артерий, воспаление децидуальной оболочки и отложения продуктов расщепления комплемента, что указывает на участие тромботических, антиангиогенных и воспалительных механизмов в патогенезе заболевания [16]. АФА оказывают прямое эмбриотоксическое действие, приводящее к снижению имплантации или замедлению роста эмбриона [17]. Также они воздействуют на различные клеточные мишени, к которым относятся клетки врожденного иммунитета (нейтрофилы, моноциты и тромбоциты), эндотелиальные клетки и клетки трофобласта. Влияя на иммунные или эндотелиальные клетки, АФА способствуют тромбообразованию и снижению ангиогенеза, что приводит к клиническим проявлениям акушерского АФС: выкидышам, преэклампсии или плацентарной недостаточности. Кроме того, АФА нарушают функции трофобластов на разных стадиях, начиная с имплантации и заканчивая ремоделированием спиральных артерий [18, 19]. Антифосфолипидный синдром может быть первичным или вторичным, сочетающимся с другими аутоиммунными состояниями (в 40% случаев – с системной красной волчанкой) [6]. Известно, что повышают риск тромбоза генетические мутации в нулевых аллелях генов HLA-DR7, DR4, DRw53, DQw7 и C4 факторов свертывания крови, связанных с АФА. Кроме того, индуцировать образование АФА могут и такие инфекционные агенты, как боррелии, трепонема, вирус иммунодефицита человека и лептоспира [2]. Низкий титр антител к кардиолипину (аКЛ) встречается у 10% здоровых людей, а распространенность положительного теста АФА увеличивается с возрастом [20]. В настоящее время для диагностики АФС используют обновленные в 2006 г. критерии Саппоро [21]. Для классификации АФС требуется наличие одного клинического и одного лабораторного критерия. Клинические критерии: наличие объективно подтвержденного сосудистого тромбоза и эпизоды заболеваемости при беременности. Последние включают в себя внутриутробную гибель нормально развивающегося плода на сроке более 10 недель; преждевременные роды нормально развивающегося плода на сроке до 34 недель; наличие трех и более самопроизвольных абортов подряд до 10-й недели после исключения анатомических, гормональных, генетических аномалий у родителей. Лабораторные критерии предусматривают выявление дважды или чаще с интервалом 12 или более недель: волчаночного антикоагулянта в плазме; аКЛ IgG или IgM в сыворотке или плазме в титрах от умеренных до высоких; IgG или IgM к β2-GPI в сыворотке или плазме в титрах от умеренных до высоких. Несмотря на предложенные критерии классификации АФС, на данный момент не установлено определение клинически значимой положительной реакции на АФА. Отсутствуют популяционные исследования, следовательно, истинная частота АФС остается неизвестной [18]. Течение АФС характеризуется большой гаммой клинических проявлений от бессимптомного наличия АФА до катастрофического АФС (КАФС). Основными клиническими признаками заболевания являются тромбоз и осложнения беременности, которые зачастую сочетаются с поражениями других органов и систем. Сосудистый тромбоз, обусловленный АФА, может возникать как в венозном, так и в артериальном русле и вовлекать другие органы и системы. Важно отметить, что при АФС тромбоз может возникнуть на фоне отсутствия предшествующего риска тромбоза. Для АФС наиболее характерно поражение глубоких вен нижних конечностей, что в последующем может привести к тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА). Однако тромбоз может случиться на любом участке венозного русла, например, в брыжеечной или портальной вене. Артериальный тромбоз, в свою очередь, может поражать артерии разного калибра и приводить к таким осложнениям, как транзиторная ишемическая атака (ТИА) или ишемический инсульт. Прогноз при артериальном тромбозе неблагоприятный, поскольку высок риск рецидива. Анализ более 30 исследований продемонстрировал наличие взаимосвязи между АФС и женским бесплодием. В 45% исследований была подтверждена связь между уровнем аКЛ и бесплодием; в 31% имелась связь АФС с волчаночным антикоагулянтом. Однако уровень антител к β2-GPI и волчаночному антикоагулянту был одинаковым как у фертильных, так и у бесплодных женщин [22]. В другом исследовании было выявлено, что при уровне АФА > 90% нормальных значений отмечается 52% абортов [3]. В когортном исследовании «Еврофосфолипидного проекта» проанализирована клиническая картина 1000 пациенток с АФС в течение 5 лет и продемонстрировано, что 28% беременностей были осложнены преждевременными родами, 11% – задержкой внутриутробного развития (ЗВУР) и 7% – мертворождением [23]. Для пациенток с АФС характерно невынашивание беременности во втором и третьем триместрах гестации. Наличие трех лабораторных показателей (аКЛ, антител к β2-GPI и волчаночного антикоагулянта) в сочетании с невынашиванием и тромбозом в анамнезе позволяет предположить неблагоприятный исход беременности. Помимо невынашивания, течение беременности у женщин, страдающих АФС, может осложняться ЗВУР, дистрессом плода, преэклампсией, плацентарной недостаточностью, отслойкой плаценты, HELLP-синдромом и преждевременными родами. В отдельных случаях у пациенток с АФС также наблюдались тромбоцитопения, почечная недостаточность, поражения клапанов сердца и кожного покрова в виде сетчатого ливедо. Помимо клинических критериев для диагностики заболевания необходимо проведение лабораторных тестов на выявление АФА, которые включают иммуноферментный анализ на наличие умеренно-высоких титров IgM, IgG к кардиолипину (аКЛ) и β2-GPI, а также коагулограмму на наличие волчаночного антикоагулянта [21]. Для последнего характерна коррекция удлиненного времени свертывания крови при добавлении фосфолипидов, а не контрольной плазмы, что подтверждает зависимость ингибитора свертывания крови от фосфолипидов [23]. В критериях также указано, что повторный тест АФА должен быть положительным через 12 недель после первого теста, для исключения клинически незначимых или преходящих антител [21]. Для обеспечения благополучного исхода беременности пациенток с подтвержденным АФС необходимо их нахождение под постоянным наблюдением. При тромбозах во время беременности не должен применяться варфарин ввиду тератогенного воздействия на развивающийся плод. В качестве замены предпочтение отдается низкомолекулярному гепарину (НМГ) вследствие его лучшей биодоступности, удобного дозирования один раз в день и более низкого риска тромбоцитопении и остеопороза. Использование нефракционированного гепарина (НФГ) также допустимо. Беременным женщинам без тромбозов в анамнезе при многократных невынашиваниях беременности на сроке менее 10 недель или самопроизвольном аборте на сроке более 10 недель показаны низкие дозы ацетилсалициловой кислоты (АСК) в сочетании с НМГ или НФГ на протяжении беременности. Для беременных женщин с тромбозом в анамнезе и положительными лабораторными тестами на АФА предусмотрена аналогичная терапия, но с переходом после рождения ребенка на варфарин, который назначается пожизненно с целевым международным нормализованным отношением 2,0–3,0. Отметим, что в терапии беременных женщин, чувствительных к АСК, не удается использовать ее эффективно ввиду возможного развития реакций гиперчувствительности. В подобных ситуациях десенсибилизация АСК является ценной и безопасной терапевтической альтернативой [1]. Она вызывает временное состояние толерантности к АСК путем приема возрастающих доз АСК в течение короткого промежутка времени до достижения общей кумулятивной терапевтической дозы, которая хорошо переносится и затем поддерживается ежедневно [24]. Однако подобный метод был описан только в нескольких исследованиях. Наиболее опасным для жизни осложнением АФС является КАФС, в 48% случаев приводящий к летальному исходу. При этом он встречается редко – менее чем в 1% случаев. Клиническая картина КАФС характеризуется множественным тромбозом с преимущественным поражением артерий среднего и мелкого калибра в течение короткого промежутка времени, который обычно составляет несколько дней. Клинические проявления КАФС зависят от пораженного органа и могут проявляться периферическим (при поражении глубоких вен), легочным (ТЭЛА), почечным (тромботическая микроангиопатия), кожным (ишемия пальцев), церебральным (ТИА) или кардиальным (острый инфаркт миокарда) тромбозом [25]. Ввиду высокого уровня летальных исходов КАФС особенно важна его ранняя диагностика. Для лечения используются антикоагулянты, высокие дозы кортикостероидов в сочетании с внутривенными иммуноглобулинами, плазмаферезом и иммунобиологическими препаратами (ритуксимабом) [20]. Согласно результатам европейских исследований, выживаемость в течение 10 лет при АФС составляет от 90 до 94%. При этом 10-летние наблюдения пациентов с АФС показали, что более чем у 30% пациенток сохраняется необратимое повреждение органов и более чем у 20% – тяжелая инвалидность [5]. Выбор метода родоразрешения у пациенток с АФС требует индивидуального подхода, учитывающего акушерский анамнез, степень контроля заболевания и риск тромботических осложнений. При стабильном течении АФС на фоне антикоагулянтной терапии возможны естественные роды с тщательным мониторингом гемостаза. Однако в случаях рефрактерного АФС, тяжелой преэклампсии, задержки роста плода или высокого риска тромбозов предпочтительным методом является плановое кесарево сечение на сроке 37–38 недель [26]. За 12–24 часа до операции рекомендуется отмена НМГ с переходом на НФГ, который отменяют за 6 часов до вмешательства [27]. В послеоперационном периоде антикоагулянтную терапию возобновляют через 6–12 часов при отсутствии кровотечения и продолжают не менее 6 недель для профилактики тромбоэмболических осложнений [28]. У пациенток с КАФС в анамнезе родоразрешение проводят в условиях многопрофильного стационара с возможностью выполнения плазмафереза [29]. Согласно данным метаанализа 8 исследований с участием более 212 000 беременных, наличие АФС достоверно увеличивает риск выкидыша (отношение рисков (ОР) 2,42), преэклампсии (ОР 1,81), преждевременных родов (ОР 1,89), а также неонатальной смертности (ОР 3,95) и необходимости госпитализации новорожденного в отделение интенсивной терапии (ОР 3,35) [30]. В многоцентровом проспективном исследовании, включившем 221 беременность у женщин с лабораторно подтвержденным АФС, показано, что применение комбинированной терапии АСК в низкой дозе и НФГ позволяет достичь живорождения в 92,6% случаев [31]. Однако наличие тройной позитивности (определение волчаночного антикоагулянта, аКЛ и антител к β2-GPI) коррелировало с более высоким уровнем осложнений. Результаты проспективного когортного исследования PREGNANTS (n = 750) также указывают на значительное влияние типа антител на исход беременности. Так, уровень живорождений составлял 30% у женщин с тройной позитивностью и достигал 79,6% у пациенток с наличием только волчаночного антикоагулянта [32]. Проспективное исследование J. Gebhart и соавт. продемонстрировало высокий риск неблагоприятных акушерских исходов у женщин с персистирующим волчаночным антикоагулянтом – осложнения беременности были зафиксированы у 70% пациенток данной группы, включая спонтанные выкидыши (55%) и преждевременные роды до 34 недель (15%), часть которых ассоциировалась с задержкой роста плода, преэклампсией и HELLP-синдромом [33]. По данным недавнего исследования P. Gerde и соавт. (2023), в группу повышенного риска также входят женщины с низким уровнем комплемента C3 и C4, что может свидетельствовать о наличии дополнительного патогенетического механизма, связанного с активацией комплемент-опосредованного воспаления [34]. Учитывая существенное влияние АФС на репродуктивное здоровье женщин, представляется необходимым продолжение исследований, направленных на углубленное изучение патофизиологических механизмов данного заболевания, с целью разработки инновационных терапевтических подходов, основанных на принципах иммуномодуляции. Важным направлением является также оптимизация клинического ведения пациенток с АФС, в том числе повышение настороженности акушеров-гинекологов для своевременной диагностики и профилактики осложнений беременности, включая ее возможную утрату. Особое значение приобретает выстраивание четкой маршрутизации пациенток между женской консультацией, родильным домом и последующим амбулаторным наблюдением в условиях поликлиники, что позволит обеспечить комплексный и непрерывный подход к лечению и мониторингу состояния женщин с данным диагнозом.

Литература
1. Alijotas-Reig J., Miguel-Moncin M.S., Cistero-Bahima A. Aspirin desensitization in the treatment of antiphospholipid syndrome during pregnancy in ASA-sensitive patients. Am. J. Reprod. Immunol. 2006; 55: 45–50. 2. Arvieux J., Renaudineau Y., Mane I. et al. Distinguishing features of anti-beta2 glycoprotein I antibodies between patients with leprosy and the antiphospholipid syndrome. Thromb. Haemost. 2002; 87 (4): 599–605. 3. Chauleur C., Galanaud J.P., Alonso S. et al. Observational study of pregnant women with a previous spontaneous abortion before the 10th gestation week with and without antiphospholipid antibodies. J. Thromb. Haemost. 2010; 8 (4): 699–706. 4. Pires da Rosa G., Bettencourt P., Rodríguez-Pintó I. et al. “Non-criteria” antiphospholipid syndrome: a nomenclature proposal. Autoimmun. Rev. 2020; 19: 102689. 5. Erkan D., Yazici Y., Sobel R., Lockshin M.D. Primary antiphospholipid syndrome: functional outcome after 10 years. J. Rheumatol. 2000; 27 (12): 2817–2821. 6. Miyamae T., Kawabe T. Non-criteria manifestations of juvenile antiphospholipid syndrome. J. Clin. Med. 2021; 10: 1240. 7. Misasi R., Longo A., Recalchi S. et al. Molecular mechanisms of “Antiphospholipid Antibodies” and their paradoxical role in the pathogenesis of “Seronegative APS”. Int. J. Mol. Sci. 2020; 21: 8411. 8. Di Prima F.A., Valenti O., Hyseni E. et al. Antiphospholipid syndrome during pregnancy: the state of the art. J. Prenat. Med. 2011; 5: 41–53. 9. Schreiber K., Sciascia S., de Groot P.G. et al. Antiphospholipid syndrome. Nat. Rev. Dis. Primers. 2018; 4: 17103. 10. Alijotas-Reig J., Esteve-Valverde E., Ferrer-Oliveras R. et al. The European Registry on Obstetric Antiphospholipid Syndrome (EUROAPS): a survey of 1000 consecutive cases. Autoimmun. Rev. 2019; 18: 406–414. 11. Ruffatti A., Tonello M., Visentin M.S. et al. Risk factors for pregnancy failure in patients with anti-phospholipid syndrome treated with conventional therapies: a multicentre, case-control study. Rheumatology (Oxford). 2011; 50 (9): 1684–1689. 12. Schreiber K., Sciascia S., de Groot P.G. et al. Antiphospholipid syndrome. Nat. Rev. Dis. Primers. 2018; 4: 18005. 13. Erlebacher A. Immunology of the maternal-fetal interface. Annu. Rev. Immunol. 2013; 31: 387–411. 14. Di Simone N., D’Ippolito S., Marana R. et al. Antiphospholipid antibodies affect human endometrial angiogenesis: protective effect of a synthetic peptide (TIFI) mimicking the phospholipid binding site of β2glycoprotein I. Am. J. Reprod. Immunol. 2013; 70: 299–308. 15. Gysler S.M., Mulla M.J., Guerra M. et al. Antiphospholipid antibody-induced miR-146a-3p drives trophoblast interleukin-8 secretion through activation of Toll-like receptor 8. Mol. Hum. Reprod. 2016; 22 (7): 465–474. 16. Viall C.A., Chamley L.W. Histopathology in the placentae of women with antiphospholipid antibodies: a systematic review of the literature. Autoimmun. Rev. 2015; 14: 446–471. 17. Simopoulou M., Sfakianoudis K., Maziotis E. et al. The impact of autoantibodies on IVF treatment and outcome: a systematic review. Int. J. Mol. Sci. 2019; 20: 892. 18. Garcia D., Erkan D. Diagnosis and management of the antiphospholipid syndrome. N. Engl. J. Med. 2018; 378: 2010– 2021. 19. Bustamante J.G., Goyal A., Rout P., Singhal M. Antiphospholipid syndrome. 2024 May 6. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan–. 20. Cernadas J.R., Brockow K., Romano A. et al.; European Network of Drug Allergy and the EAACI interest group on drug hypersensitivity. General considerations on rapid desensitization for drug hypersensitivity – a consensus statement. Allergy. 2010; 65 (11): 1357–1366. 21. Miyakis S., Lockshin M.D., Atsumi T. et al. International consensus statement on an update of the classification criteria for definite antiphospholipid syndrome (APS). J. Thromb. Haemost. 2006; 4 (2): 295–306. 22. Rodrigues V.O., Soligo A.G.E.S., Pannain G.D. Antiphospholipid antibody syndrome and infertility. Rev. Bras. Ginecol. Obstet. 2019; 41 (10): 621–627. 23. Pengo V., Tripodi A., Reber G. et al. Update of the guidelines for lupus anticoagulant detection. Subcommittee on Lupus Anticoagulant/Antiphospholipid Antibody of the Scientific and Standardisation Committee of the International Society on Thrombosis and Haemostasis. J. Thromb. Haemost. 2009; 7: 1737–1740. 24. Cernadas J.R., Brockow K., Romano A. et al. General considerations on rapid desensitization for drug hypersensitivity – a consensus statement. Allergy. 2010; 65: 1357–1366. 25. Cervera R., Font J., Gómez-Puerta J.A. et al. Validation of the preliminary criteria for the classification of catastrophic antiphospholipid syndrome. Ann. Rheum. Dis. 2005; 64 (8): 1205–1209. 26. Branch D.W., Lim M.Y. How I diagnose and treat antiphospholipid syndrome in pregnancy. Blood. 2024; 143 (9): 757– 768. 27. Maslovitz S., Many A., Landsberg J.A. et al. The safety of low molecular weight heparin therapy during labor. J. Matern. Fetal Neonatal. Med. 2005; 17 (1): 39–43. 28. Bates S.M., Greer I.A., Middeldorp S. et al. VTE, thrombophilia, antithrombotic therapy, and pregnancy: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th edn.: American College of Chest Physicians evidence-based clinical practice guidelines. Chest. 2012; 141 (2 Suppl.): e691S–e736S. 29. Rodríguez-Pintó I., Lozano M., Cid J. et al. Plasma exchange in catastrophic antiphospholipid syndrome. Presse Med. 2019; 48 (11 Pt 2): 347–353. 30. Liu L., Sun D. Pregnancy outcomes in patients with primary antiphospholipid syndrome: a systematic review and meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2019; 98 (20): e15733. 31. Mekinian A., Lachassinne E., Nicaise-Roland P. et al. European registry of babies born to mothers with antiphospholipid syndrome. Ann. Rheum. Dis. 2013; 72 (2): 217–222. 32. Saccone G., Berghella V., Maruotti G.M. et al.; PREGNANTS (PREGNancy in women with ANTiphospholipid Syndrome) working group. Antiphospholipid antibody profile based obstetric outcomes of primary antiphospholipid syndrome: the PREGNANTS study. Am. J. Obstet. Gynecol. 2017; 216 (5): 525.e1–525.e12. 33. Gebhart J., Posch F., Koder S. et al. High risk of adverse pregnancy outcomes in women with a persistent lupus anticoagulant. Blood Adv. 2019; 3 (5): 769–776. 34. De Carolis S., Botta A., Santucci S. et al. Complementemia and obstetric outcome in pregnancy with antiphospholipid syndrome. Lupus. 2012; 21 (7): 776–778.