ВОЗМОЖНОСТИ ПРОФИЛАКТИЧЕСКОГО ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ПРЕПАРАТА НА ОСНОВЕ НАТРИЯ ГИАЛУРОНАТА У ПАЦИЕНТОК С ГИПЕРПЛАЗИЕЙ ЭНДОМЕТРИЯ ПОСЛЕ ХИРУРГИЧЕСКОГО ВМЕШАТЕЛЬСТВА

Леваков С.А., Громова Т.А. Возможности профилактического использования препарата на основе натрия гиалуроната у пациенток с гиперплазией эндометрия после хирургического вмешательства. Зарождение жизни. 2025; 1: 16–20. DOI 10.46393/27826384_2025_1_16–20

Резюме
Цель исследования: оценить эффективность применения натрия гиалуроната у пациенток репродуктивного возраста с гиперплазией эндометрия без атипии после проведения раздельного диагностического выскабливания (РДВ) матки. Материал и методы. В исследование были включены 32 женщины репродуктивного возраста с эндометриальной гиперплазией без атипии, подтвержденной патоморфологически, которые после проведения гистероскопии, РДВ были разделены на две группы: пациенткам 1-й группы (n = 17) после оперативного вмешательства был введен противоспаечный гель Антиадгезин, пациентки 2-й группы (n = 15) не получали каких-либо противоспаечных препаратов. Эффективность геля Антиадгезин оценивали в течение 6 месяцев после лечения прогестагенами на протяжении 3 месяцев на основании данных ультразвукового исследования органов малого таза, контрольной гистероскопии, частоты наступления беременности и родов за период наблюдения; также учитывали возникновение побочных эффектов после введения препарата. Результаты. В 1-й группе, по сравнению со 2-й, отмечена тенденция к более благоприятным изменениям в структуре эндометрия по данным ультразвукового исследования органов малого таза, снижение риска формирования спаечного процесса в полости матки после использования геля. В 1-й группе было больше случаев наступления беременности, чем во 2-й. Гель Антиадгезин продемонстрировал высокую безопасность и хорошую переносимость, а также отсутствие значимых побочных эффектов, что предполагает повышение комплаентности пациенток. Заключение. Полученные результаты позволяют предположить возможность снижения риска формирования внутриматочных спаек, улучшения восстановления эндометрия и повышения вероятности наступления беременности у пациенток после оперативного вмешательства и введения противоспаечного геля. Однако необходимы дальнейшие исследования, чтобы подтвердить эффективность противоспаечного геля перед внедрением его применения в рутинную клиническую практику.

Гиперплазия эндометрия (ГПЭ) представляет собой неинвазивное аномальное разрастание слизистой оболочки матки, увеличение железисто-стромального соотношения и пролиферацию желез [1, 2]. В 2014 г. Всемирная организация здравоохранения предложила упрощенную версию классификации ГПЭ, которая включает две категории, основанные на наличии цитологической атипии: гиперплазия без атипии и атипичная гиперплазия/интраэпителиальная неоплазия эндометрия [3, 4]. Возможным проявлением как ГПЭ, так и предраковых состояний эндометрия и рака эндометрия могут быть аномальные маточные кровотечения – чрезмерные по длительности, объему кровопотери и/или час - тоте кровотечения, которые в большинстве наблюдений и становятся причиной обращения пациенток за медицинской помощью, что может способствовать своевременному выявлению данных заболеваний на начальных стадиях [1]. К потенциальным факторам риска, провоцирующим развитие ГПЭ, относят нарушение соотношения между уровнем прогестинов и эстрогенов с преобладанием последних, наблюдаемое при таких состояниях, как период перименопаузы, синдром поликистозных яичников, наличие гранулезоклеточных опухолей, прием исключительно эстрогенов в рамках заместительной гормональной терапии, прием фитоэстрогенов, тамоксифена, а также ожирение. Помимо вышеперечисленного к развитию ГПЭ могут приводить генетические факторы (синдром Каудена, наследственный неполипозный колоректальный рак), сахарный диабет, состояние иммуносупрессии и наличие инфекции [5–8]. Однако биологические механизмы, лежащие в основе этой ассоциации, остаются неясными [9–11]. На сегодняшний день актуальными диагностическими методами выявления ГПЭ и рака эндометрия являются ультразвуковое исследование органов малого таза (УЗИ ОМТ), гистероскопия (ГС), биопсия эндометрия с последующим гистологическим исследованием. Несмотря на то что ГПЭ без атипии может повышать риск развития онкологических заболеваний эндометрия в 4 раза, темпы малигнизации продолжают оставаться низкими, и в большинстве наблюдений контроль за данной ситуацией возможно осуществлять с помощью раздельного диагностического выскабливания (РДВ) матки и/или гормонального лечения [3]. Синдром Ашермана определяется как частичная или полная обструкция полости матки внутриматочными спайками (ВМС), которые образуются в результате повреждения базального слоя эндометрия. Последствиями данной патологии могут быть циклическая тазовая боль, аменорея или гипоменорея, бесплодие или невынашивание беременности. Одни из основных причин формирования данного синдрома – наличие в анамнезе проведенного РДВ, а также перенесенные хронические воспалительные заболевания полости матки [12, 13]. Современное гинекологическое лечение синдрома Ашермана включает в себя широкий спектр гистероскопических процедур, которые считаются эталонным стандартом его диагностики и лечения, поскольку обеспечивают достаточный обзор и точно подтверждают наличие и степень выраженности спаек, а также качество эндометрия. Целью данных операций является устранение ВМС, восстановление нормальной анатомии полости матки и, конечно, репродуктивной функции в последующем. Однако недавние исследования показали, что после гистероскопического адгезиолизиса у пациенток может повышаться риск перинатальных и неонатальных осложнений (предлежание плаценты, отслойка плаценты либо плотное прикрепление или вращение плаценты, послеродовое кровотечение, преждевременные роды, задержка внутриутробного развития или мертворождение) [14–17]. В связи с вышеуказанными данными Американская ассоциация лапароскопических хирургов-гинекологов (American Association of Gynecological Laparoscopists, AAGL) рекомендует после проведения любых внутри маточных вмешательств применять барьерные противоспаечные средства (гели), в состав которых входит гиалуроновая кислота, поскольку имеются доказательства, что эти средства снижают риск образования спаечного процесса в полости матки [18]. Цель исследования – оценка эффективности натрия гиалуроната у пациенток репродуктивного возраста при ГПЭ без атипии после проведения РДВ матки. Материал и методы В рамках исследования были отобраны 32 пациентки репродуктивного возраста на основании клинических жалоб (нарушение менструального цикла, аномальное маточное кровотечение) и данных УЗИ ОМТ (утолщение эндометрия от 10 до 20 мм с неоднородной структурой, повышенной эхогенностью). Всем пациенткам были проведены ГС, РДВ цервикального канала и полости матки. В исследование вошли только те пациентки, у которых по результатам ГС и последующего гистологического исследования была предположена и в последующем подтверждена ГПЭ. В дальнейшем пациентки были разделены на две группы в зависимости от применения геля на основе натрия гиалуроната: 1-я группа – пациентки с эндометриальной гиперплазией без атипии, которым после ГС, РДВ был введен гель Антиадгезин (n = 17); 2-я группа – пациентки с эндометриальной гиперплазией без атипии, которым после ГС, РДВ не вводились какие-либо противоспаечные препараты (n = 15). Критерии включения в исследование: репродуктивный возраст от 18 до 49 лет; гистологически установленный диагноз ГПЭ; желание реализовать репродуктивную функцию в ближайшие 6–9 месяцев после оперативного лечения; отсутствие острой гинекологической патологии и значимых патоморфологических нарушений со стороны репродуктивной системы. Критерии исключения: возраст младше 18 лет, постменопаузальный период; наличие острых воспалительных заболеваний органов малого таза, иной структурной патологии полости матки, тяжелой экстрагенитальной патологии в стадии декомпенсации, любых онкологических заболеваний в анамнезе и на момент исследования; установленная реакция повышенной чувствительности к натрия гиалуронату и натрия карбоксиметилцеллюлозе, наличие аутоиммунных заболеваний. После проведения ГС, РДВ матки и получения результатов гистологического исследования пациенткам 1-й группы вводили противоспаечный рассасывающийся гель Антиадгезин – биодеградируемое покрытие, которое разделяет соприкасающиеся поверхности на период критической фазы раневого заживления и послеоперационного спайкообразования, продолжающийся в течение 7 дней, и при этом не влияет на процессы регенерации. Гель Антиадгезин содержит высокоочищенную натриевую соль гиалуроновой кислоты и карбоксиметилцеллюлозу натрия. Это стерильный биосовместимый, биодеградируемый, биорассасыва ющийся, апирогенный продукт. Гель вводили в дозе 3 г согласно инструкции к препарату: при соблюдении правил асептики и антисептики после открытия упаковки шприц и аппликационный катетер вносили в стерильную зону оперативного блока. Затем снимали резиновую крышку с люэровского наконечника за счет поворачивания корпуса шприца. Аппликационный катетер в чехле соединяли с люэровским наконечником шприца, который был повернут по часовой стрелке до достижения фиксированного соединения. Чехол снимали непосредственно перед применением. При отсутствии обильного кровотечения содержимое катетера вводили в полость матки после выполнения ГС, РДВ матки. После выписки всем пациенткам была рекомендована гормональная терапия на протяжении 3 месяцев препаратами прогестагенов в непрерывном режиме с последующим контролем и планированием беременности. Для оценки эффективности противоспаечного геля проводили контрольный осмотр пациенток, включавший УЗИ ОМТ в день выписки после оперативного вмешательства, далее на 3–5-й день следующего менструального цикла через 3 месяца и в диапазоне аналогичных дней через 6–9 месяцев после оперативного лечения. В обеих группах исследования определяли наличие или отсутствие побочных эффектов после введения противоспаечного геля, восстановление менструального цикла, толщину и однородность М-эхо по данным УЗИ ОМТ, наличие спаечного процесса в полости матки через 3–6 месяцев после ГС, РДВ. Всем пациенткам была проведена офисная ГС в целях верификации спаечного процесса в полости матки через 3 месяца после оперативного лечения. Также проводили оценку частоты наступления беременности и родов. Планирование беременности было разрешено через 3 месяца после оперативного вмешательства с последующей оценкой в течение 6 месяцев. Статистическую обработку данных осуществляли с помощью программного пакета Statistica версии 13.0 и программы Microsoft Excel (Excel 2016 (16) – Microsoft Office 2016). Для описания количественных данных, имеющих нормальное распределение, использовали среднее арифметическое (М) и стандартное отклонение (SD). При распределении признаков, отличающемся от нормального, их описывали в виде медианы (Ме) и интерквартильного интервала в формате Ме [25–75%]. Качественные показатели представляли как в абсолютных (n), так и в относительных (%) величинах. Для сопоставления двух групп по количественным признакам использовали U-критерий Манна–Уитни, применимый для сравнения независимых выборок и не требующий нормальности распределения. Критерий основывается на ранжировании данных сравниваемых выборок (меньшим значениям признака соответствует меньший ранг) и сравнении суммарных рангов для выборок. Различие между группами считали статистически значимым при p < 0,05. Результаты Средний возраст пациенток 1-й группы составил 36,4 ± 5,7 года, контрольной группы – 35,8 ± 6,2 года (р > 0,05). По возрасту наступления менархе, кратности беременностей, родов и произведенных абортов исследованные группы статистически не различались. Не выявлено статистически значимых отличий по количеству женщин с отсутствием родов в анамнезе и наличием бесплодия, длительности менструального цикла, а также продолжительности менструальных кровотечений и их объему. В обеих группах зарегистрированы жалобы на нерегулярный менструальный цикл в анамнезе (4 (23,5%) пациентки 1-й группы и 7 (26,7%) – 2-й), обильные (29,4 и 33,3%) и болезненные (35,3 и 40,0%) менструальные кровотечения. Отягощенный гинекологический анамнез, который требовал проведения наблюдения или назначения консервативных методов лечения, отмечен в 47,1 и 53,3% случаев: изменения шейки матки – 35,3 и 33,3%, хронический сальпингоофрит – 17,6 и 20,0%, миома матки малых размеров – 35,3 и 40,0%, аденомиоз – 41,2 и 46,7%, болевая форма апоплексии яичников – 7,1 и 6,3% в 1-й и 2-й группах соответственно. Отягощенный гинекологический анамнез, требовавший хирургических методов лечения, выявлен в 11,2 и 6,8% наблюдений соответственно. Патология эндометрия в анамнезе была представлена полипами эндометрия (35,3 и 40,0% пациенток в 1-й и 2-й группах соответственно), ГПЭ (29,4 и 33,3%), трубной беременностью (5,6 и 6,7%). Статистически значимых различий при оценке данных параметров между двумя группами не выявлено. Отягощенный соматический анамнез (анемия легкой степени, патология дыхательной, пищеварительной и мочевыделительной систем, сахарный диабет, гипотиреоз) имели пациентки обеих групп, без статистически значимых отличий. Медиана индекса массы тела (ИМТ) в группах статистически не отличалась, как и непосредственное количество пациенток с избыточной массой тела (ИМТ 24–28,7 кг/м2 ). Важно отметить, что значительно чаще (38,6%) регистрировалось ожирение 1-й степени (ИМТ 30–34,9 кг/м2 ). При анализе эффективности противоспаечного геля Антиадгезин установлено, что на момент выписки пациенток из стационара по данным контрольного осмотра, а также УЗИ ОМТ в обеих группах не было каких-либо отклонений, формирования воспалительных осложнений. У 2 (11,8%) пациенток 1-й группы наблюдались незначительные дискомфортные ощущения в отделах живота в течение первых 24 часов после введения геля, которые разрешились самостоятельно. У остальных пациенток каких-либо побочных эффектов не выявлено. В дальнейшем, поскольку в первые 3 месяца в качестве лечения были назначены препараты прогестагенов в непрерывном режиме, проводилась оценка наличия или отсутствия маточных кровотечений на фоне приема данных препаратов. Через 31–42 дня после ГС, РДВ кро вотечения скудно-умеренного характера наблюдались у 6 (35,3%) пациенток 1-й группы и 8 (53,3%) пациенток 2-й группы. Относительный риск (ОР) составил 0,662, следовательно, риск кровотечений в 1-й группе был ниже, чем во второй. Однако при доверительном интервале (ДИ) 0,161–2,76 различия между группами не были статистически значимыми (p < 0,05). По данным УЗИ ОМТ, через 3 и 6 месяцев после ГС, РДВ в 1-й группе толщина М-эхо составила 6,8 ± 1,5 мм, при этом однородность структуры эндометрия наблюдалась у 14 (82,4%) пациенток. Во 2-й группе толщина М-эхо составила 8,2 ± 2,1 мм, а однородность структуры эндометрия отмечена у 9 (60,0%) пациенток. Разница по толщине М-эхо составила -1,4 мм (95% ДИ от -2,6 до -0,2; p = 0,023), ОР по однородности структуры эндометрия – 1,37 (95% ДИ 0,87–2,17; р = 0,17). По данным контрольной офисной ГС у пациенток 1-й группы не было выявлено спаечного процесса в полости матки, в отличие от 2-й группы, в которой у 3 (20%) пациенток обнаружен незначительный спаечный процесс 1-й степени (тонкие синехии) в области трубных углов. Для оценки статистической значимости использован точный тест Фишера (таблица). Данный тест показывает, что различия между группами не являются статистически значимыми при уровне значимости p >< 0,05, поскольку p-значение равно 0,0917, однако с учетом данных, полученных в данной выборке пациенток, позволяет предположить возможность снижения риска возникновения ВМС после оперативного вмешательства при применении геля на основе гиалуроновой кислоты. В течение 6 месяцев наблюдения после ГС, РДВ и 3 месяцев терапии беременность наступила у 7 (41,2%) пациенток 1-й группы, что значительно выше аналогичного показателя во 2-й группе – 2 (13,3%). Таким образом, применение геля повышает вероятность наступления благополучной пролонгирующейся беременности после оперативного вмешательства (ОР 1,94; 95% ДИ 1,46–2,60; р >< 0,001). В отсутствие наступления беременности на протяжении 3 месяцев наблюдения от момента проведения оперативного вмешательства рецидив ГПЭ развился только у 1 (5,8%) пациентки 1-й группы и 2 (6,7%) пациенток 2-й группы, что не определяет статистически значимых различий. Заключение Настоящее исследование, включавшее пациенток репродуктивного возраста с подтвержденным диагнозом ГПЭ без атипии, разделенных на две груп>пы – с применением противоспаечного геля и без него, показало следующее. В соответствии с данными УЗИ ОМТ после оперативного вмешательства толщина М-эхо составила 6,8 ± 1,5 мм в 1-й группе против 8,2 ± 2,1 мм во 2-й группе (р = 0,023), что указывает на возможные более благоприятные изменения в эндометрии после применения геля Антиадгезин. Результаты оценки однородности структуры эндометрия (82,4% пациенток 1-й группы и 60,0% пациенток 2-й группы) позволяют высказать предположение о снижении риска формирования спаечного процесса в полости матки после использования геля. В 1-й группе не было случаев образования ВМС после использования геля Антиадгезин. При этом в контрольной группе (без использования геля) у 20% пациенток обнаружены тонкие синехии 1-й степени в области трубных углов. Несмотря на то что различия между группами по наличию спаечного процесса не достигли статистической значимости (p = 0,0917), полученные данные могут свидетельствовать о тенденции к снижению риска образования ВМС при использовании геля. В 1-й группе было больше случаев наступления беременности (ОР 1,94; p < 0,001) по сравнению с группой контроля. Данные результаты позволяют предположить положительное влияние противоспаечного геля на репродуктивные исходы после проведения оперативного вмешательства. Применение геля Антиадгезин сопровождалось незначительными побочными эффектами (лишь у 11,8% пациенток 1-й группы наблюдался кратковременный дискомфорт в животе в первые сутки после введения геля), что предполагает повышение комплаентности пациенток. Таким образом, применение противоспаечного геля Антиадгезин у пациенток с ГПЭ без атипии после ГС, РДВ можно рассматривать как метод профилактики спаечного процесса, способствующий также восстановлению эндометрия, улучшению репродуктивных исходов после хирургического вмешательства при высокой безопасности и хорошей переносимости данного препарата. Однако необходимо проведение дальнейших исследований с целью подтверждения эффективности геля Антиадгезин перед внедрением его применения в рутинную клиническую практику.

Литература
1. Гиперплазия эндометрия. Клинические рекомендации. Версия (01.07.2021). М.: Министерство здравоохранения Российской Федерации, 2021. 2. Nees L.K., Heublein S., Steinmacher S. et al. Endometrial hyperplasia as a risk factor of endometrial cancer. Arch. Gynecol. Obstet. 2022; 306 (2): 407–421. 3. Ring K.L., Mills A.M., Modesitt S.C. Endometrial hyperplasia. Obstet. Gynecol. 2022; 140 (6): 1061–1075.> 4. Emons G., Beckmann M.W., Schmidt D., Mallmann P. Uterus commission of the Gynecological Oncology Working Group (AGO). New WHO Classification of Endometrial Hyperplasias. Geburtshilfe Frauenheilkd. 2015; 75 (2): 135–136. 5. Tzortzatos G., Andersson E., Soller M. et al. The gynecological surveillance of women with Lynch syndrome in Sweden. Gynecol. Oncol. 2015; 138 (3): 717–722. 6. Van der Meer A.C., Hanna L.S. Development of endometrioid adenocarcinoma despite levonorgestrelreleasing intrauterine system: a case report with discussion and review of the RCOG/BSGE guideline on the management of endometrial hyperplasia. Clin. Obes. 2017; 7 (1): 54–57. 7. Brinton L.A., Trabert B., Anderson G.L. et al. Serum estrogens and estrogen metabolites and endometrial cancer risk among postmenopausal women. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2016; 25 (7): 1081–1089. 8. Wu Y., Sun W., Liu H., Zhang D. Age at menopause and risk of developing endometrial cancer: a meta-analysis. Biomed. Res. Int. 2019; 8584130. 9. Raglan O., Kalliala I., Markozannes G. et al. Risk factors for endometrial cancer: an umbrella review of the literature. Int. J. Cancer. 2019; 145 (7): 1719–1730. 10. Kwon J.Y., Park K., Song J.M. et al. Risk factors and prognosis of stroke in gynecologic cancer patients. Cancers (Basel). 2023; 15 (19): 4895. 11. Юренева С.В., Ермакова Е.И. Менопауза и климактерическое состояние женщины. Акушерство и гинекология. 2018; 7: 32–38. 12. Khan Z., Goldberg J.M. Hysteroscopic management of Asherman’s syndrome. J. Minim. Invasive Gynecol. 2018; 25: 218–228. 13. Mára M., Borčinová M., Lisá Z. et al. The perinatal outcomes of women treated for Asherman syndrome: a propensity score-matched cohort study. Hum. Reprod. 2023; 38 (7): 1297–1304. 14. Zhang L.P., Wang M., Shang X. et al. The incidence of placenta related disease after the hysteroscopic adhesiolysis in patients with intrauterine adhesions. Taiwan J. Obstet. Gynecol. 2020; 59: 575–579. 15. Deans R., Vancaillie T., Ledger W. et al. Live birth rate and obstetric complications following the hysteroscopic management of intrauterine adhesions including Asherman syndrome. Hum. Reprod. 2018; 33: 1847–1853. 16. Feng Q., Gao B., Huang H. et al. Obstetrical outcome in the third trimester after hysteroscopic adhesiolysis. Ann. Transl. Med. 2020; 8: 51. 17. Baradwan S., Alharbi D., Bashir M.S. et al. Short- and long-term reproductive outcomes after hysteroscopic adhesiolysis for infertile women. JBRA Assist. Reprod. 2023; 27 (2): 191–196. 18. AAGL Advancing Minimally Invasive Gynecology Worldwide. AAGL practice report: practice guidelines for management of intrauterine synechiae. J. Minim. Invasive Gynecol. 2010; 17 (1): 1–7.