Латфуллина Р.Р., Громова Т.А., Леваков С.А. Роль витамина D в регуляции репродуктивных процессов и профилактике повторной потери беременности: патофизиологические и клинические аспекты. Зарождение жизни. 2025; 1: 36–40. DOI 10.46393/27826384_2025_1_36–40
Резюме
Витамин D является ключевым регулятором множества физиологических процессов, включая иммунную функцию, клеточную дифференцировку и плацентацию. Биологически активная форма витамина D – кальцитриол – реализует свои эффекты через взаимодействие с рецептором VDR, экспрессируемым в органах репродуктивной системы. В статье рассмотрены данные о высокой распространенности дефицита витамина D среди женщин, его роли в регуляции процессов имплантации, плацентации и иммунного баланса в ранние сроки беременности. Установлена связь между сниженным уровнем витамина D и риском развития привычного невынашивания, а также другими осложнениями гестации. Обсуждаются эпидемиологические и экспериментальные данные, указывающие на целесообразность коррекции витамин-D-статуса в рамках прегравидарной подготовки. Отсутствие стандартизированных клинических рекомендаций в данной области подчеркивает необходимость дальнейших исследований и разработки персонализированных стратегий профилактики на основе микронутриентной оценки.
Витамин D представляет собой группу жирорастворимых биологически активных соединений, поступающих в организм человека с пищевыми продуктами либо синтезируемых в коже под воздействием ультрафиолетового излучения. К основным физиологически значимым формам витамина D относятся колекальциферол (витамин D3) и эргокальциферол (витамин D2), которые играют ключевую роль в регуляции фосфорнокальциевого обмена и поддержании минерального гомеостаза. В результате последовательных процессов гидроксилирования данные предшественники трансформируются в биологически активную форму – кальцитриол (1,25-дигидроксивитамин D3), обладающую максимальной физиологической активностью [1–3]. Биологически активная форма витамина D – 1,25-дигидроксивитамин D3 [1,25(OH)2D3] – обеспечивает всасывание кальция и фосфора в кишечнике и минерализацию костной ткани [4], одновременно участвуя в регуляции множества физиологических процессов: иммунной и нервно-мышечной активности, нейропротекции, репродуктивной функции и кардиометаболического гомеостаза. Через влияние на транскрипцию и трансляцию генов витамин D контролирует клеточную пролиферацию, дифференцировку и апоптоз, демонстрируя широкую биологическую активность [5]. Сигнальный путь витамина D играет ключевую роль в иммунной регуляции, модулируя врожденные и адаптивные ответы, а также воспаление [6]. Активная форма 1,25(OH)2D контролирует экспрессию иммунных генов и клеточную дифференцировку, что особенно важно для иммунного баланса при беременности [7]. Он воздействует на рецепторы иммунных клеток, модулируя антиген-презентацию и противовоспалительные каскады. Витамин D ингибирует Th1-ответ, снижает продукцию интерлейкинов 1, 2, 6, 33 и фактора некроза опухоли, ограничивает поляризацию Th0-клеток в Th1/Th17-направления и подавляет активность Т- и В-лимфоцитов [8]. Через паракринные и интракринные механизмы он реализует селективную иммуносупрессию, уменьшая воспаление и усиливая противоинфекционную защиту. Согласно данным эпидемиологических исследований, в Российской Федерации дефицит витамина D выявляется у 60–70% женщин [9], что обусловливает высокую вероятность вступления большинства пациенток в период гестации при уже существующем гиповитаминозе. Данная ситуация представляет собой значимую медико-социальную проблему, особенно в отношении женщин, планирующих беременность, а также беременных, ввиду потенциального влияния дефицита витамина D на материнское и перинатальное здоровье [10]. Оценка обеспеченности витамином D осуществляется посредством определения концентрации его основного циркулирующего метаболита – 25-гидроксивитамина D [25(OH)D] – в плазме крови, преимущественно методом тандемной хромато-масс-спектрометрии. В июне 2024 г. Эндокринологическое общество опубликовало обновленное руководство Vitamin D for the Prevention of Disease Guideline Resources, содержащее пересмотренные рекомендации по применению витамина D с целью профилактики различных заболеваний. В документе предлагается эмпирическое назначение витамина D в средней дозе 2500 международных единиц (МЕ) в сутки, с допустимым диапазоном от 600 до 5000 МЕ в зависимости от индивидуальных особенностей пациента и клинической ситуации. При этом подчеркивается, что проведение рутинного лабораторного скрининга уровня 25-гидроксивитамина D перед началом терапии не является обязательным, что отражает сдвиг в сторону более универсального профилактического подхода [11]. Однако следует отметить, что как в данном обновленном документе, так и в предыдущих версиях руководства отсутствуют четкие рекомендации, касающиеся применения витамина D в период прегравидарной подготовки. Это указывает на существующий пробел в клинических установках по оптимизации микронутриентного статуса женщин на этапе планирования беременности, несмотря на высокую распространенность дефицита витамина D в данной популяции. Установлено, что кальцитриол принимает непосредственное участие в процессах имплантации эмбриона за счет регуляции децидуализации эндометрия, при этом на ранних этапах беременности происходит активация экспрессии фермента CYP27B1 как в децидуальной оболочке матери, так и в трофобласте плода [12]. Продуцируемый локально кальцитриол, в свою очередь, оказывает влияние на ключевые механизмы формирования плацентарного комплекса, включая инвазию трофобласта, ремоделирование спиральных артерий и модуляцию активности иммунных клеток [13, 14]. Согласно данным отдельных исследований, активность фермента CYP27B1 по синтезу кальцитриола определяется уровнем доступности его основного субстрата – витамина D3 [15], что подчеркивает патофизиологическую значимость нутритивного статуса в регуляции раннего плацентогенеза. Таким образом, дефицит витамина D может способствовать нарушению процессов плацентации вследствие снижения продукции плацентарного кальцитриола, что ассоциируется с повышенным риском неблагоприятных исходов беременности [16]. Реализация биологических эффектов витамина D осуществляется через связывание его активной формы – кальцитриола (1,25(OH)2D) – с ядерным рецептором витамина D (VDR), экспрессированным в ключевых органах гипоталамо-яичниковоматочно-плацентарной оси, включая матку, яичники, гипофиз и плаценту [17]. Одним из критически важных ферментов в метаболизме витамина D является 1α-гидроксилаза (CYP27B1), обеспечивающая конвертацию неактивного кальцидиола в кальцитриол как в почках, так и в плаценте, тогда как CYP24A1 отвечает за инактивацию кальцитриола с образованием 24-гидроксилированных метаболитов, способствующих его деградации [18]. Кроме того, витамин D регулирует экспрессию гена HOXA10, играющего ключевую роль в транскрипционных механизмах в эндометрии, что напрямую связано с успешной имплантацией эмбриона [19]. Согласно исследованию J.S. Adams и соавт., функциональная активность VDR зависит от тканевого уровня его лиганда – кальцитриола, продукция которого, в свою очередь, определяется доступностью витамина D3 как основного субстрата для фермента CYP27B1 [15]. Это подтверждает патогенетическую взаимосвязь между дефицитом витамина D и нарушениями процессов имплантации и плацентации, поскольку недостаточность витамина D ведет к снижению локального синтеза кальцитриола в плаценте, что негативно сказывается на ранних этапах формирования плацентарного комплекса [16]. Дополнительно установлено, что не только VDR, но и мембранный рецептор быстрого действия – стероидсвязывающий белок MARRS – может связывать кальцитриол, инициируя широкий спектр сигнальных каскадов, включая активацию протеинкиназ (PKC, PKA, MAPK), фосфатидилинозитольных ионных каналов, что указывает на сложную мультикомпонентную регуляцию [20]. Высокий уровень активности CYP27B1 в трофобласте, децидуальной оболочке и почках беременной женщины способствует значительному повышению уровня кальцитриола в первом триместре [20]. Плацента играет ключевую роль в обеспечении плода витамином D, транспортируя 25(OH)D и локально синтезируя активную форму витамина посредством экспрессии 1α-гидроксилазы. Этот кальцитриол взаимодействует с VDR и способствует регуляции процессов органогенеза у плода [21]. N.Q. Liu и соавт. в экспериментальных исследованиях на мышиных моделях показали, что дефицит витамина D на ранних сроках беременности вызывает изменения в экспрессии генов в плацентарной ткани, что может лежать в основе сосудистых осложнений беременности, включая развитие преэклампсии, как продемонстрировано в работе L.M. Bodnar и соавт. [22]. Более того, данные L. Qian и соавт. свидетельствуют о защитной роли витамина D3 в отношении клеток эндометрия, выражающейся в подавлении воспалительных сигнальных путей [23]. Наряду с этим обнаружены изменения фенотипа Т-клеток у женщин с дефицитом витамина D, ассоциированные с повышенным риском преждевременных родов и невынашивания беременности [24]. Анализ имеющихся научных данных свидетельствует о наличии устойчивой ассоциации между дефицитом витамина D и повышенным риском неблагоприятных перинатальных исходов, включая синдром задержки внутриутробного роста плода [25], привычное невынашивание беременности [26], развитие преэклампсии [27] и преждевременные роды [28]. Учитывая растущий объем исследований, посвященных роли витамина D в регуляции клеточного роста, дифференцировки, а также его участию в ключевых этапах репродуктивного процесса – от оплодотворения до успешной имплантации и плацентации [17], становится очевидной научная и клиническая значимость систематического обзора соответствующей литературы. Такой подход позволяет комплексно оценить влияние нутритивного статуса на исходы беременности и обосновать необходимость разработки превентивных стратегий, направленных на коррекцию дефицита витамина D у женщин репродуктивного возраста. Современные исследования подтверждают участие витамина D в иммунной регуляции, что может снижать риск рецидивирующих потерь беременности. Привычное невынашивание определяется как две и более потери до 22 недель [29], и его вероятность возрастает при дефиците витамина D [30]. Иммуномодулирующее действие витамина D связано с активностью рецептора VDR, уровень экспрессии которого снижен у женщин с рецидивирующими выкидышами; также установлена ассоциация между полиморфизмом FokI гена VDR и риском невынашивания. Влияние витамина D наиболее значимо в ранние сроки беременности, о чем свидетельствуют изменения его уровня в сыворотке и хорионе [31]. Снижение концентрации витамина D в сыворотке крови в ранние сроки беременности коррелирует с повышенным риском самопроизвольного выкидыша, что подтверждается рядом проспективных и перекрестных исследований [32, 33]. В частности, когортное исследование, проведенное среди женщин с высоким риском привычного невынашивания беременности, показало, что дефицит витамина D является независимым прогностическим фактором исхода беременности: более чем у половины участниц, достигших успешного пролонгирования беременности, достаточный уровень 25(OH)D был единственным отличием [24]. Таким образом, учитывая потенциальную патогенетическую роль витамина D в поддержании иммунологического гомеостаза в ранней гестации, его достаточный уровень может рассматриваться как важный компонент профилактики повторной потери беременности. Результаты проспективных исследований свидетельствуют, что достаточный уровень 25(OH)D до зачатия ассоциируется с более низким риском выкидыша [34], хотя данные остаются противоречивыми. Так, в датском исследовании не выявлено статистически значимой связи между доимплантационным уровнем витамина D и риском раннего аборта [35]. В связи с этим регуляция витамин-D-статуса рассматривается как потенциальное направление профилактики невынашивания, требующее дальнейшего изучения. Наряду с традиционно известной ролью в регуляции минерального обмена, витамин D осуществляет широкий спектр биологических функций, включая иммуномодуляцию, контроль клеточной пролиферации и дифференцировки, а также участие в формировании плацентарного комплекса. Дефицит витамина D ассоциирован с нарушением децидуализации эндометрия, снижением инвазивной способности трофобласта и изменениями экспрессии ключевых генов, что обусловливает повышенный риск неблагоприятных перинатальных исходов, включая привычное невынашивание беременности. У женщин с рецидивирующей потерей беременности выявляются сниженная экспрессия VDR и наличие генетических вариантов, ослабляющих эффективность витамин-D-зависимых сигнальных каскадов. Несмотря на отсутствие унифицированных клинических рекомендаций по прегравидарной коррекции дефицита витамина D, накопленные научные данные обосновывают необходимость оценки и оптимизации нутритивного статуса у женщин репродуктивного возраста. Концентрация 25-гидроксивитамина D в сыворотке крови может рассматриваться как независимый прогностический маркер исхода беременности, что подчеркивает перспективность мониторинга и своевременной коррекции уровня витамина D в рамках превентивных стратегий в репродуктивной медицине.
Литература
1. Lv S.S., Wang J.Y., Wang X.Q. et al. Serum vitamin D status and in vitro fertilization outcomes: a systematic review and meta-analysis. Arch. Gynecol. Obstet. 2016; 293: 1339–1345. 2. Nasri H., Behradmanesh S., Maghsoudi A.R. et al. Efficacy of supplementary vitamin D on improvement of glycemic parameters in patients with type 2 diabetes mellitus; a randomized double blind clinical trial. J. Renal. Inj. Prev. 2014; 3: 31. 3. Skowrońska P., Pastuszek E., Kuczyński W. et al. The role of vitamin D in reproductive dysfunction in women – a systematic review. Ann. Agric. Environ. Med. 2016; 23: 671–667. 4. Sibiak R., Jankowski M., Gutaj P. et al. Placental lactogen as a marker of maternal obesity, diabetes, and fetal growth abnormalities: current knowledge and clinical perspectives. J. Clin. Med. 2020, 9: 1142. 5. Manzoor M.F., Hussain A., Sameen A. et al. Novel extraction, rapid assessment and bioavailability improvement of quercetin: a review. Ultrason. Sonochem. 2021; 78: 105686. 6. Olliver M., Spelmink L., Hiew J. et al. Immunomodulatory effects of vitamin D on innate and adaptive immune responses to Streptococcus pneumoniae. J. Infect. Dis. 2013; 208 (9): 1474–1781. 7. Bodnar L.M., Platt R.W., Simhan H.N. Early-pregnancy vitamin D deficiency and risk of preterm birth subtypes. Obstet. Gynecol. 2015; 125: 439–447. 8. Yılmaz H., Sahiner E., Darcin T. et al. Is vitamin D supplementation a new hope for the therapy of the septic shock? Endocr. Regul. 2013; 47 (3): 133–136. 9. Пигарова Е.А., Рожинская Л.Я., Белая Ж.Е. Дефицит витамина D у взрослых: диагностика, лечение и профилактика. Клинические рекомендации. М.: РАЭ, 2015. 10. Kramer C.K., Ye C., Swaminathan B. et al. The persistence of maternal vitamin D deficiency and insufficiency during pregnancy and lactation irrespective of season and supplementation. Clin. Endocrinol. (Oxf.). 2016; 84: 680–686. 11. McCartney C.R., McDonnell M.E., Corrigan M.D., Lash R.W. Vitamin D insufficiency and epistemic humility: an endocrine society guideline communication. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2024; 109 (8): 1948–1954. 12. Zehnder D., Evans K.N., Kilby M.D. et al. The ontogeny of 25-hydroxyvitamin D (3) 1alpha-hydroxylase expression in human placenta and decidua. Am. J. Pathol 2002; 161: 105–114. 13. Ganguly A., Tamblyn J.A., Finn-Sell S. et al. Vitamin D, the placenta and early pregnancy: effects on trophoblast function. J. Endocrinol. 2018; 236: R93–R103. 14. Zhang J.Y., Wu P., Chen D. et al. Vitamin D promotes trophoblast cell induced separation of vascular smooth muscle cells in vascular remodeling via induction of G-CSF. Front. Cell Dev. Biol. 2020; 8: 601043. 15. Adams J.S., Hewison M. Extrarenal expression of the 25-hydroxyvitamin D-1-hydroxylase. Arch. Biochem. Biophys. 2012; 523: 95–102. 16. Tamblyn J.A., Pilarski N.S.P., Markland A.D. et al. Vitamin D and miscarriage: a systematic review and metaanalysis. Fertil. Steril. 2022; 118 (1): 111–122. 17. Guo J., Liu S., Wang P. et al. Characterization of VDR and CYP27B1 expression in the endometrium during the menstrual cycle before embryo transfer: implications for endometrial receptivity. Reprod. Biol. Endocrinol. 2020; 18: 24. 18. Jones G., Prosser D.E., Kaufmann M. 25-Hydroxyvitamin D-24-hydroxylase (CYP24A1): its important role in the degradation of vitamin D. Arch. Biochem. Biophys. 2012; 523 (1): 9–18. 19. Du H., Daftary G.S., Lalwani S.I. et al. Direct regulation of HOXA10 by 1,25-(OH)2D3 in human myelomonocytic cells and human endometrial stromal cells. Mol. Endocrinol. 2005; 19 (9): 2222–2233. 20. Olmos-Ortiz A., Avila E., Durand-Carbajal M., Diaz L. Regulation of calcitriol biosynthesis and activity: focus on gestational vitamin D deficiency and adverse pregnancy outcomes. Nutrients. 2015; 7: 443–480. 21. Kiely M.E., Wagner C.L., Roth D.E. Vitamin D in pregnancy: where we are and where we should go. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2020; 201: 105669. 22. Bodnar L.M., Simhan H.N., Catov J.M. et al. Maternal vitamin D status and the risk of mild and severe preeclampsia. Epidemiology. 2014; 25 (2): 207–214. 23. Qian L., Wang H., Wu F. et al. Vitamin D3 alters toll-like receptor 4 signaling in monocytes of pregnant women at risk for preeclampsia. Int. J. Clin. Exp. Med. 2015; 8: 18041–18049. 24. Ji J., Zhai H., Zhou H., Song S. et al. The role and mechanism of vitamin D-mediated regulation of Treg/Th17 balance in recurrent pregnancy loss. Am. J. Reprod. Immunol. 2019; 81 (6): e13112. 25. De-Regil L.M., Palacios C., Lombardo L.K. et al. Vitamin D supplementation for women during pregnancy. Sao Paulo Med. J. 2016; 134: 274–275. 26. Chu J., Gallos I., Tobias A. et al. Vitamin D and assisted reproductive treatment outcome: a systematic review and meta-analysis. Hum. Reprod. 2018; 33: 65–80. 27. Xiaomang J., Yanling W. Effect of vitamin D3 supplementation during pregnancy on high risk factors – a randomized controlled trial. J. Perinat. Med. 2020; 49 (4): 480–484. 28. Bialy L., Fenton T., Shulhan-Kilroy J. et al. Vitamin D supplementation to improve pregnancy and perinatal outcomes: an overview of 42 systematic reviews. BMJ Open. 2020; 10: e032626. 29. Привычный выкидыш. Клинические рекомендации Российского общества акушеров-гинекологов. 2022. 30. Yan X., Wang L., Yan C. et al. Decreased expression of the vitamin D receptor in women with recurrent pregnancy loss. Arch. Biochem. Biophys. 2016; 606: 128–133. 31. Xu Q.H., Muyayalo K.P., Zhang Y.J. et al. Altered vitamin D metabolism is involved in the dysregulation of γδT cell function and their crosstalk with trophoblasts in recurrent pregnancy loss. Am. J. Reprod. Immunol. 2023; 89 (6): e13581. 32. Jani R., Knight-Agarwal C.R., Bloom M., Takito M.Y. The association between pre-pregnancy body mass index, perinatal depression and maternal vitamin D status: findings from an Australian cohort study. Int. J. Womens. Health. 2020; 12: 213–219. 33. Wang J., Liu N., Sun W. et al. Association between vitamin D deficiency and antepartum and postpartum depression: a systematic review and meta-analysis of longitudinal studies. Arch. Gynecol. Obstet. 2018; 298 (6): 1045–1059. 34. Mumford S.L., Garbose R.A., Kim K. et al. Association of preconception serum 25-hydroxyvitamin D concentrations with livebirth and pregnancy loss: a prospective cohort study. Lancet Diabet. Endocrinol. 2018; 6 (9): 725–732. 35. Subramanian A., Steiner A.Z., Weinberg C.R. et al. Preconception vitamin D and miscarriage in a prospective cohort study. Hum. Reprod. 2022; 37 (10): 2465–2473.
Резюме
Витамин D является ключевым регулятором множества физиологических процессов, включая иммунную функцию, клеточную дифференцировку и плацентацию. Биологически активная форма витамина D – кальцитриол – реализует свои эффекты через взаимодействие с рецептором VDR, экспрессируемым в органах репродуктивной системы. В статье рассмотрены данные о высокой распространенности дефицита витамина D среди женщин, его роли в регуляции процессов имплантации, плацентации и иммунного баланса в ранние сроки беременности. Установлена связь между сниженным уровнем витамина D и риском развития привычного невынашивания, а также другими осложнениями гестации. Обсуждаются эпидемиологические и экспериментальные данные, указывающие на целесообразность коррекции витамин-D-статуса в рамках прегравидарной подготовки. Отсутствие стандартизированных клинических рекомендаций в данной области подчеркивает необходимость дальнейших исследований и разработки персонализированных стратегий профилактики на основе микронутриентной оценки.
Витамин D представляет собой группу жирорастворимых биологически активных соединений, поступающих в организм человека с пищевыми продуктами либо синтезируемых в коже под воздействием ультрафиолетового излучения. К основным физиологически значимым формам витамина D относятся колекальциферол (витамин D3) и эргокальциферол (витамин D2), которые играют ключевую роль в регуляции фосфорнокальциевого обмена и поддержании минерального гомеостаза. В результате последовательных процессов гидроксилирования данные предшественники трансформируются в биологически активную форму – кальцитриол (1,25-дигидроксивитамин D3), обладающую максимальной физиологической активностью [1–3]. Биологически активная форма витамина D – 1,25-дигидроксивитамин D3 [1,25(OH)2D3] – обеспечивает всасывание кальция и фосфора в кишечнике и минерализацию костной ткани [4], одновременно участвуя в регуляции множества физиологических процессов: иммунной и нервно-мышечной активности, нейропротекции, репродуктивной функции и кардиометаболического гомеостаза. Через влияние на транскрипцию и трансляцию генов витамин D контролирует клеточную пролиферацию, дифференцировку и апоптоз, демонстрируя широкую биологическую активность [5]. Сигнальный путь витамина D играет ключевую роль в иммунной регуляции, модулируя врожденные и адаптивные ответы, а также воспаление [6]. Активная форма 1,25(OH)2D контролирует экспрессию иммунных генов и клеточную дифференцировку, что особенно важно для иммунного баланса при беременности [7]. Он воздействует на рецепторы иммунных клеток, модулируя антиген-презентацию и противовоспалительные каскады. Витамин D ингибирует Th1-ответ, снижает продукцию интерлейкинов 1, 2, 6, 33 и фактора некроза опухоли, ограничивает поляризацию Th0-клеток в Th1/Th17-направления и подавляет активность Т- и В-лимфоцитов [8]. Через паракринные и интракринные механизмы он реализует селективную иммуносупрессию, уменьшая воспаление и усиливая противоинфекционную защиту. Согласно данным эпидемиологических исследований, в Российской Федерации дефицит витамина D выявляется у 60–70% женщин [9], что обусловливает высокую вероятность вступления большинства пациенток в период гестации при уже существующем гиповитаминозе. Данная ситуация представляет собой значимую медико-социальную проблему, особенно в отношении женщин, планирующих беременность, а также беременных, ввиду потенциального влияния дефицита витамина D на материнское и перинатальное здоровье [10]. Оценка обеспеченности витамином D осуществляется посредством определения концентрации его основного циркулирующего метаболита – 25-гидроксивитамина D [25(OH)D] – в плазме крови, преимущественно методом тандемной хромато-масс-спектрометрии. В июне 2024 г. Эндокринологическое общество опубликовало обновленное руководство Vitamin D for the Prevention of Disease Guideline Resources, содержащее пересмотренные рекомендации по применению витамина D с целью профилактики различных заболеваний. В документе предлагается эмпирическое назначение витамина D в средней дозе 2500 международных единиц (МЕ) в сутки, с допустимым диапазоном от 600 до 5000 МЕ в зависимости от индивидуальных особенностей пациента и клинической ситуации. При этом подчеркивается, что проведение рутинного лабораторного скрининга уровня 25-гидроксивитамина D перед началом терапии не является обязательным, что отражает сдвиг в сторону более универсального профилактического подхода [11]. Однако следует отметить, что как в данном обновленном документе, так и в предыдущих версиях руководства отсутствуют четкие рекомендации, касающиеся применения витамина D в период прегравидарной подготовки. Это указывает на существующий пробел в клинических установках по оптимизации микронутриентного статуса женщин на этапе планирования беременности, несмотря на высокую распространенность дефицита витамина D в данной популяции. Установлено, что кальцитриол принимает непосредственное участие в процессах имплантации эмбриона за счет регуляции децидуализации эндометрия, при этом на ранних этапах беременности происходит активация экспрессии фермента CYP27B1 как в децидуальной оболочке матери, так и в трофобласте плода [12]. Продуцируемый локально кальцитриол, в свою очередь, оказывает влияние на ключевые механизмы формирования плацентарного комплекса, включая инвазию трофобласта, ремоделирование спиральных артерий и модуляцию активности иммунных клеток [13, 14]. Согласно данным отдельных исследований, активность фермента CYP27B1 по синтезу кальцитриола определяется уровнем доступности его основного субстрата – витамина D3 [15], что подчеркивает патофизиологическую значимость нутритивного статуса в регуляции раннего плацентогенеза. Таким образом, дефицит витамина D может способствовать нарушению процессов плацентации вследствие снижения продукции плацентарного кальцитриола, что ассоциируется с повышенным риском неблагоприятных исходов беременности [16]. Реализация биологических эффектов витамина D осуществляется через связывание его активной формы – кальцитриола (1,25(OH)2D) – с ядерным рецептором витамина D (VDR), экспрессированным в ключевых органах гипоталамо-яичниковоматочно-плацентарной оси, включая матку, яичники, гипофиз и плаценту [17]. Одним из критически важных ферментов в метаболизме витамина D является 1α-гидроксилаза (CYP27B1), обеспечивающая конвертацию неактивного кальцидиола в кальцитриол как в почках, так и в плаценте, тогда как CYP24A1 отвечает за инактивацию кальцитриола с образованием 24-гидроксилированных метаболитов, способствующих его деградации [18]. Кроме того, витамин D регулирует экспрессию гена HOXA10, играющего ключевую роль в транскрипционных механизмах в эндометрии, что напрямую связано с успешной имплантацией эмбриона [19]. Согласно исследованию J.S. Adams и соавт., функциональная активность VDR зависит от тканевого уровня его лиганда – кальцитриола, продукция которого, в свою очередь, определяется доступностью витамина D3 как основного субстрата для фермента CYP27B1 [15]. Это подтверждает патогенетическую взаимосвязь между дефицитом витамина D и нарушениями процессов имплантации и плацентации, поскольку недостаточность витамина D ведет к снижению локального синтеза кальцитриола в плаценте, что негативно сказывается на ранних этапах формирования плацентарного комплекса [16]. Дополнительно установлено, что не только VDR, но и мембранный рецептор быстрого действия – стероидсвязывающий белок MARRS – может связывать кальцитриол, инициируя широкий спектр сигнальных каскадов, включая активацию протеинкиназ (PKC, PKA, MAPK), фосфатидилинозитольных ионных каналов, что указывает на сложную мультикомпонентную регуляцию [20]. Высокий уровень активности CYP27B1 в трофобласте, децидуальной оболочке и почках беременной женщины способствует значительному повышению уровня кальцитриола в первом триместре [20]. Плацента играет ключевую роль в обеспечении плода витамином D, транспортируя 25(OH)D и локально синтезируя активную форму витамина посредством экспрессии 1α-гидроксилазы. Этот кальцитриол взаимодействует с VDR и способствует регуляции процессов органогенеза у плода [21]. N.Q. Liu и соавт. в экспериментальных исследованиях на мышиных моделях показали, что дефицит витамина D на ранних сроках беременности вызывает изменения в экспрессии генов в плацентарной ткани, что может лежать в основе сосудистых осложнений беременности, включая развитие преэклампсии, как продемонстрировано в работе L.M. Bodnar и соавт. [22]. Более того, данные L. Qian и соавт. свидетельствуют о защитной роли витамина D3 в отношении клеток эндометрия, выражающейся в подавлении воспалительных сигнальных путей [23]. Наряду с этим обнаружены изменения фенотипа Т-клеток у женщин с дефицитом витамина D, ассоциированные с повышенным риском преждевременных родов и невынашивания беременности [24]. Анализ имеющихся научных данных свидетельствует о наличии устойчивой ассоциации между дефицитом витамина D и повышенным риском неблагоприятных перинатальных исходов, включая синдром задержки внутриутробного роста плода [25], привычное невынашивание беременности [26], развитие преэклампсии [27] и преждевременные роды [28]. Учитывая растущий объем исследований, посвященных роли витамина D в регуляции клеточного роста, дифференцировки, а также его участию в ключевых этапах репродуктивного процесса – от оплодотворения до успешной имплантации и плацентации [17], становится очевидной научная и клиническая значимость систематического обзора соответствующей литературы. Такой подход позволяет комплексно оценить влияние нутритивного статуса на исходы беременности и обосновать необходимость разработки превентивных стратегий, направленных на коррекцию дефицита витамина D у женщин репродуктивного возраста. Современные исследования подтверждают участие витамина D в иммунной регуляции, что может снижать риск рецидивирующих потерь беременности. Привычное невынашивание определяется как две и более потери до 22 недель [29], и его вероятность возрастает при дефиците витамина D [30]. Иммуномодулирующее действие витамина D связано с активностью рецептора VDR, уровень экспрессии которого снижен у женщин с рецидивирующими выкидышами; также установлена ассоциация между полиморфизмом FokI гена VDR и риском невынашивания. Влияние витамина D наиболее значимо в ранние сроки беременности, о чем свидетельствуют изменения его уровня в сыворотке и хорионе [31]. Снижение концентрации витамина D в сыворотке крови в ранние сроки беременности коррелирует с повышенным риском самопроизвольного выкидыша, что подтверждается рядом проспективных и перекрестных исследований [32, 33]. В частности, когортное исследование, проведенное среди женщин с высоким риском привычного невынашивания беременности, показало, что дефицит витамина D является независимым прогностическим фактором исхода беременности: более чем у половины участниц, достигших успешного пролонгирования беременности, достаточный уровень 25(OH)D был единственным отличием [24]. Таким образом, учитывая потенциальную патогенетическую роль витамина D в поддержании иммунологического гомеостаза в ранней гестации, его достаточный уровень может рассматриваться как важный компонент профилактики повторной потери беременности. Результаты проспективных исследований свидетельствуют, что достаточный уровень 25(OH)D до зачатия ассоциируется с более низким риском выкидыша [34], хотя данные остаются противоречивыми. Так, в датском исследовании не выявлено статистически значимой связи между доимплантационным уровнем витамина D и риском раннего аборта [35]. В связи с этим регуляция витамин-D-статуса рассматривается как потенциальное направление профилактики невынашивания, требующее дальнейшего изучения. Наряду с традиционно известной ролью в регуляции минерального обмена, витамин D осуществляет широкий спектр биологических функций, включая иммуномодуляцию, контроль клеточной пролиферации и дифференцировки, а также участие в формировании плацентарного комплекса. Дефицит витамина D ассоциирован с нарушением децидуализации эндометрия, снижением инвазивной способности трофобласта и изменениями экспрессии ключевых генов, что обусловливает повышенный риск неблагоприятных перинатальных исходов, включая привычное невынашивание беременности. У женщин с рецидивирующей потерей беременности выявляются сниженная экспрессия VDR и наличие генетических вариантов, ослабляющих эффективность витамин-D-зависимых сигнальных каскадов. Несмотря на отсутствие унифицированных клинических рекомендаций по прегравидарной коррекции дефицита витамина D, накопленные научные данные обосновывают необходимость оценки и оптимизации нутритивного статуса у женщин репродуктивного возраста. Концентрация 25-гидроксивитамина D в сыворотке крови может рассматриваться как независимый прогностический маркер исхода беременности, что подчеркивает перспективность мониторинга и своевременной коррекции уровня витамина D в рамках превентивных стратегий в репродуктивной медицине.
Литература
1. Lv S.S., Wang J.Y., Wang X.Q. et al. Serum vitamin D status and in vitro fertilization outcomes: a systematic review and meta-analysis. Arch. Gynecol. Obstet. 2016; 293: 1339–1345. 2. Nasri H., Behradmanesh S., Maghsoudi A.R. et al. Efficacy of supplementary vitamin D on improvement of glycemic parameters in patients with type 2 diabetes mellitus; a randomized double blind clinical trial. J. Renal. Inj. Prev. 2014; 3: 31. 3. Skowrońska P., Pastuszek E., Kuczyński W. et al. The role of vitamin D in reproductive dysfunction in women – a systematic review. Ann. Agric. Environ. Med. 2016; 23: 671–667. 4. Sibiak R., Jankowski M., Gutaj P. et al. Placental lactogen as a marker of maternal obesity, diabetes, and fetal growth abnormalities: current knowledge and clinical perspectives. J. Clin. Med. 2020, 9: 1142. 5. Manzoor M.F., Hussain A., Sameen A. et al. Novel extraction, rapid assessment and bioavailability improvement of quercetin: a review. Ultrason. Sonochem. 2021; 78: 105686. 6. Olliver M., Spelmink L., Hiew J. et al. Immunomodulatory effects of vitamin D on innate and adaptive immune responses to Streptococcus pneumoniae. J. Infect. Dis. 2013; 208 (9): 1474–1781. 7. Bodnar L.M., Platt R.W., Simhan H.N. Early-pregnancy vitamin D deficiency and risk of preterm birth subtypes. Obstet. Gynecol. 2015; 125: 439–447. 8. Yılmaz H., Sahiner E., Darcin T. et al. Is vitamin D supplementation a new hope for the therapy of the septic shock? Endocr. Regul. 2013; 47 (3): 133–136. 9. Пигарова Е.А., Рожинская Л.Я., Белая Ж.Е. Дефицит витамина D у взрослых: диагностика, лечение и профилактика. Клинические рекомендации. М.: РАЭ, 2015. 10. Kramer C.K., Ye C., Swaminathan B. et al. The persistence of maternal vitamin D deficiency and insufficiency during pregnancy and lactation irrespective of season and supplementation. Clin. Endocrinol. (Oxf.). 2016; 84: 680–686. 11. McCartney C.R., McDonnell M.E., Corrigan M.D., Lash R.W. Vitamin D insufficiency and epistemic humility: an endocrine society guideline communication. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2024; 109 (8): 1948–1954. 12. Zehnder D., Evans K.N., Kilby M.D. et al. The ontogeny of 25-hydroxyvitamin D (3) 1alpha-hydroxylase expression in human placenta and decidua. Am. J. Pathol 2002; 161: 105–114. 13. Ganguly A., Tamblyn J.A., Finn-Sell S. et al. Vitamin D, the placenta and early pregnancy: effects on trophoblast function. J. Endocrinol. 2018; 236: R93–R103. 14. Zhang J.Y., Wu P., Chen D. et al. Vitamin D promotes trophoblast cell induced separation of vascular smooth muscle cells in vascular remodeling via induction of G-CSF. Front. Cell Dev. Biol. 2020; 8: 601043. 15. Adams J.S., Hewison M. Extrarenal expression of the 25-hydroxyvitamin D-1-hydroxylase. Arch. Biochem. Biophys. 2012; 523: 95–102. 16. Tamblyn J.A., Pilarski N.S.P., Markland A.D. et al. Vitamin D and miscarriage: a systematic review and metaanalysis. Fertil. Steril. 2022; 118 (1): 111–122. 17. Guo J., Liu S., Wang P. et al. Characterization of VDR and CYP27B1 expression in the endometrium during the menstrual cycle before embryo transfer: implications for endometrial receptivity. Reprod. Biol. Endocrinol. 2020; 18: 24. 18. Jones G., Prosser D.E., Kaufmann M. 25-Hydroxyvitamin D-24-hydroxylase (CYP24A1): its important role in the degradation of vitamin D. Arch. Biochem. Biophys. 2012; 523 (1): 9–18. 19. Du H., Daftary G.S., Lalwani S.I. et al. Direct regulation of HOXA10 by 1,25-(OH)2D3 in human myelomonocytic cells and human endometrial stromal cells. Mol. Endocrinol. 2005; 19 (9): 2222–2233. 20. Olmos-Ortiz A., Avila E., Durand-Carbajal M., Diaz L. Regulation of calcitriol biosynthesis and activity: focus on gestational vitamin D deficiency and adverse pregnancy outcomes. Nutrients. 2015; 7: 443–480. 21. Kiely M.E., Wagner C.L., Roth D.E. Vitamin D in pregnancy: where we are and where we should go. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2020; 201: 105669. 22. Bodnar L.M., Simhan H.N., Catov J.M. et al. Maternal vitamin D status and the risk of mild and severe preeclampsia. Epidemiology. 2014; 25 (2): 207–214. 23. Qian L., Wang H., Wu F. et al. Vitamin D3 alters toll-like receptor 4 signaling in monocytes of pregnant women at risk for preeclampsia. Int. J. Clin. Exp. Med. 2015; 8: 18041–18049. 24. Ji J., Zhai H., Zhou H., Song S. et al. The role and mechanism of vitamin D-mediated regulation of Treg/Th17 balance in recurrent pregnancy loss. Am. J. Reprod. Immunol. 2019; 81 (6): e13112. 25. De-Regil L.M., Palacios C., Lombardo L.K. et al. Vitamin D supplementation for women during pregnancy. Sao Paulo Med. J. 2016; 134: 274–275. 26. Chu J., Gallos I., Tobias A. et al. Vitamin D and assisted reproductive treatment outcome: a systematic review and meta-analysis. Hum. Reprod. 2018; 33: 65–80. 27. Xiaomang J., Yanling W. Effect of vitamin D3 supplementation during pregnancy on high risk factors – a randomized controlled trial. J. Perinat. Med. 2020; 49 (4): 480–484. 28. Bialy L., Fenton T., Shulhan-Kilroy J. et al. Vitamin D supplementation to improve pregnancy and perinatal outcomes: an overview of 42 systematic reviews. BMJ Open. 2020; 10: e032626. 29. Привычный выкидыш. Клинические рекомендации Российского общества акушеров-гинекологов. 2022. 30. Yan X., Wang L., Yan C. et al. Decreased expression of the vitamin D receptor in women with recurrent pregnancy loss. Arch. Biochem. Biophys. 2016; 606: 128–133. 31. Xu Q.H., Muyayalo K.P., Zhang Y.J. et al. Altered vitamin D metabolism is involved in the dysregulation of γδT cell function and their crosstalk with trophoblasts in recurrent pregnancy loss. Am. J. Reprod. Immunol. 2023; 89 (6): e13581. 32. Jani R., Knight-Agarwal C.R., Bloom M., Takito M.Y. The association between pre-pregnancy body mass index, perinatal depression and maternal vitamin D status: findings from an Australian cohort study. Int. J. Womens. Health. 2020; 12: 213–219. 33. Wang J., Liu N., Sun W. et al. Association between vitamin D deficiency and antepartum and postpartum depression: a systematic review and meta-analysis of longitudinal studies. Arch. Gynecol. Obstet. 2018; 298 (6): 1045–1059. 34. Mumford S.L., Garbose R.A., Kim K. et al. Association of preconception serum 25-hydroxyvitamin D concentrations with livebirth and pregnancy loss: a prospective cohort study. Lancet Diabet. Endocrinol. 2018; 6 (9): 725–732. 35. Subramanian A., Steiner A.Z., Weinberg C.R. et al. Preconception vitamin D and miscarriage in a prospective cohort study. Hum. Reprod. 2022; 37 (10): 2465–2473.
