Дещенко О.В., Леваков С.А., Шешукова Н.А. Железный щит репродуктивного здоровья. Зарождение жизни. 2025; 1: 4–10. DOI 10.46393/27826384_2025_1_4–10
Резюме
Анемия – одно из самых часто встречающихся заболеваний у современных женщин. Явный и латентный дефицит железа является фактором риска развития нарушений менструального цикла, может стать причиной бесплодия, а также тригге- ром формирования плацента-ассоциированных синдромов, которые лежат в основе неблагоприятных материнских и пе- ринатальных исходов беременности. Гестационный процесс – состояние, которое сопровождается увеличением потреб- ностей железа, а лечение анемии во время беременности требует подбора лекарственных препаратов с максимальной комплаентностью и минимальными побочными эффектами. Биологический комплекс Боноферлат, содержащий микро- сомальную форму железа SunActiveR, характеризуется высокой эффективностью благодаря улучшенной биодоступности железа, отсутствием нежелательных побочных эффектов, свойственных другим препаратам железа, и может использо- ваться для профилактики и лечения анемизирующего синдрома вне и во время беременности.
Дефицит железа – наиболее распространенный питательный дефицит в мире. Анемия считается «скрытой эпидемией» XXI века. Согласно официальной статистике, в Российской Федерации насчитывается 1,4 млн пациентов с диагнозом «анемия», причем 21% из них – женщины репродуктивного возраста [1, 2]. В организме здорового взрослого человека содержится от 2,5 до 4 г железа, из которых только около 3,5 мг находится в плазме. Гемоглобин содержит около 68% железа всего организма, ферритин – 27%, миоглобин – до 4%, трансферрин – 0,1%, железосодержащие ферменты – 0,6%, тканевые макрофаги – около 20%. Биологическая роль железа в организме имеет много точек приложения [3]. К основным функциям железа относятся: 1) транспорт и хранение кислорода в составе гемовых белков (гемоглобин, миоглобин, нейроглобин); 2) работа в составе ферментов (цитохромы, цитохром Р450 оксидаза, пероксидазы, миелопероксидазы, каталазы, эндотелиальная синтаза оксида азота, циклооксигеназа): • электронный митохондриальный транспорт и энергетический обмен, • синтез аденозинтрифосфата, • метаболизм и детоксикация гормонов, нейротрансмиттеров, витаминов, жирных кислот, ряда лекарственных препаратов, • антиоксидантное действие, • синтез пероксидазы для тиреоидных гормонов; 3) репликация и репарация ДНК; 4) кофакторы каталитических ферментов (фенилафланин-, тирозин-, триптофан-, лизин-гидролазы, рибонуклеотидредуктаза): • сшивка коллагена, • синтез нейромедиаторов. В природе железо существует в двух химических формах – восстановленное двухвалентное (гемовое) и окисленное трехвалентное (негемовое). В организме человека практически все железо находится в негемовом (Fe3+) связанном с белками виде – ферритин, трансферрин, ферментативные системы. В гемсодержащих белках железо (Fe2+) находится в составе гема (гемоглобин, миоглобин, нейроглобин, гем митохондрий). Свободные ионы железа способны запускать свободнорадикальные реакции, приводящие к образованию большого количества высокоактивных радикалов кислорода, которые могут разрушать мембраны, клетки, нарушать синтез нуклеиновых кислот. Негемовое железо переносится к энтероцитам транспортером DMT1, который также служит транспортером для кальция, цинка, магния и токсических элементов – кадмия, свинца и марганца. Так как DMT1 не универсален, конкуренция с другими ионами затрудняет всасывание негемового железа. Гемовое железо поглощается специфичным гемовым белком – носителем HCP-1 и проще всасывается [4]. Всасывание до 90% железа происходит в двенадцатиперстной и начальных отделах тощей кишки. Этот процесс контролируют энтероциты, продуцирующие железосвязывающий протеин в зависимости от запросов организма. При низком содержании железа в организме активируется синтез железотранспортных белков, всасывание элемента энтероцитами усиливается, пока не произойдет насыщение. Важное значение для всасывания железа имеет рН желудочного сока, способствующий высвобождению железа из компонентов пищи, активному поступлению железа в клетки. Абсорбированное двухвалентное железо сохраняется в пределах клеток в форме ферритина или транспортируется к мембране энтероцитов, а затем, снова окисляясь до трехвалентного состояния (необходим должный уровень меди для адекватной работы катализаторов этого процесса – церулоплазмина и гефестина), с помощью ферропротеина переносится в плазму клеток, где используется ферментами и другими белками. Трансферрин – основной белок транспорта железа в крови. Синтез происходит главным образом в печени, стимулируется низкой концентрацией железа в сыворотке, эстрогенами и кортикостероидами. Нагруженный Fe3+ трансферрин взаимодействует со специфическими мембранными трансферриновыми рецепторами в клетках тканей-мишеней. В составе трансферрина железо доставляется по системе воротной вены в печень, костный мозг и другие органы, где используется для синтеза железосодержащих белков. Трансферрин, нагруженный железом, достигает клетки-потребителя, связывается с трансферриновым рецептором. Железо, поступившее в клетку, оказывается в митохондриях, где начинает выполнять заданные функции. Трансферриновые рецепторы на низком уровне экспрессируются во всех типах клеток, на высоком уровне – в активно делящихся клетках. В отсутствие железа трансферрин также может связываться с хромом, марганцем, кобальтом и медью. В крови содержится «оборонительный квартет» от перегрузки железом (свободных радикалов) в виде трансферрина, альбумина, лактоферрина и ферритина. В случае, если все емкости трансферрина заполнены железом, в плазме крови находится железо, связанное с другими белками плазмы, в первую очередь с альбумином. Свободные ионы трехвалентного железа также могут быть связаны лактоферрином и доставлены к макрофагам. Почти треть железа в организме связана с ферритином. Одна молекула может связывать до 4500 атомов железа. Эти белки создают депо железа. По мере необходимости железо из молекулы ферритина может снова связываться с трансферрином и транспортироваться в места биосинтеза железосодержащих белков. Отрицательным регулятором метаболизма железа является гепсидин, синтезируемый гепатоцитами [5]. В печени есть «датчик железа»: при повышенном уровне железа в организме увеличивается экспрессия мРНК гепсидина, уменьшается абсорбция железа в кишечнике. Гепсидин блокирует рецепторы ферропротеина и инициирует его дегенерацию, следовательно, нарушается экспорт железа в кровь из энтероцитов, макрофагов, гепатоцитов, что способствует гипоферремии. При воспалении под влиянием воспалительных цитокинов (интерлейкинов 6 и 1α, фактора некроза опухоли α) экспрессируется мРНК гепсидина. Повышение его уровня включает еще один механизм иммунной защиты – индуцируя накопление железа макрофагами, уменьшается доступность железа для внеклеточных патогенов, так как присутствие железа создает благоприятные условия для роста и размножения бактерий. Этот механизм связан с лишением микроорганизмов железа, необходимого для продукции супероксиддисмутазы, которая защищает их от активных форм кислорода хозяина. Гепсидин обладает антибактериальным действием. Он сам способен разрушать бактериальные мембраны, создавая неблагоприятное окружение для микроорганизмов, попавших в кровоток. В условиях хронического воспаления возникает перепроизводство гепсидина. Длительное течение воспалительных процессов ведет к развитию анемии хронических заболеваний. В течение суток потери железа составляют 1–2 мг и происходят несколькими путями: вместе со слущивающимся эпителием желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), с калом, мочой, потом и желчью, с десквамирующейся кожей, выпадением волос и ногтей. Максимальные потери железа наблюдаются у женщин репродуктивного возраста с менструальной кровью – от 14 до 140 мг в месяц. Один миллилитр крови с концентрацией гемоглобина 150 г/л содержит 0,5 мг железа. Менометроррагии могут вызвать потерю железа до 250 мг [3]. Хроническая потеря даже небольшого количества крови может привести к дефициту железа. В резолюции совета экспертов по железодефицитной анемии у женщин (2020) предложен типичный портрет женщины репродуктивного возраста, у которой можно предположить наличие латентного дефицита железа [6]: • менархе с 12 лет; • менструации через 23–25 дней, по 5–7 дней, обильные 1–2 дня (со сгустками, частой сменой гигиенических средств); • многорожавшая; • не использует гормональную контрацепцию; • использует для контрацепции внутриматочную медьсодержащую спираль в течение ≥ 3 лет; • роды 1,5 года назад, кесарево сечение менее 2 лет назад; • грудное вскармливание более 1 года; • миома матки, эндометриоз, другие гиперпластические заболевания эндометрия; • недавно перенесенные гинекологические и другие хирургические операции; • кровопотери из ЖКТ; 7 ЗАРОЖДЕНИЕ ЖИЗНИ / ВЫПУСК № 1, 2025 связанными с этим состоянием показателями, выделяют анемию хронических заболеваний, которая может протекать с нетипичными лабораторными показателями, маскирующими латентный или явный дефицит железа [8]. Основными причинами развития анемии хронических заболеваний являются: • воспалительные заболевания различной этиологии; • системные заболевания соединительной ткани; • эндокринопатии (тиреоидит); • новообразования различных локализаций; • алкогольный цирроз печени, гепатиты; • заболевания мочеполовой системы; • хроническая почечная недостаточность. В этих ситуациях на фоне снижения сывороточного железа (нарушение всасывания при активации гепсидина при воспалительных и онкологических заболеваниях, дополнительный расход на жизнедеятельность патогенов при воспалении, активное потребление атипическими клетками) нередко определяется высокий уровень ферритина (белок острофазного воспаления), нормальный или сниженный уровень ОЖСС, нормальный или повышенный коэффициент НТЖ (табл. 2). Дифференциальный диагноз анемии с абсолютным дефицитом железа и при хронических заболеваниях можно провести по следующим показателям: • абсолютный дефицит железа – ферритин менее 20 мкг/л, НТЖ менее 20%, С-реактивный белок (СРБ) менее 5 мл/л; • анемия смешанного генеза (абсолютный дефицит железа в сочетании с функциональным дефицитом) – ферритин более 30, но менее 100 мкг/л, НТЖ менее 20%, СРБ более 5 мл/л; • анемия хронических заболеваний (функциональный дефицит железа) – ферритин более 100 мкг/л, НТЖ менее 20%, СРБ более 5 мл/л. Особый интерес представляет анемия при беременности, больше всего в тех ситуациях, когда гестация проходит на фоне имеющегося хронического дефицита железа. У пациенток данной группы чаще развиваются • поражение слизистых (трещины • частые носовые кровотечения; • низкий социально-экономический статус; • воспалительные заболевания тонкого кишечника; • ограничение в приеме пищи, в том числе мяса (вегетарианство); • пристрастие к запаху краски, бензина, извращение вкуса; • нарушение роста волос после родов, ломкость ногтей, сухая кожа; • низкая или неадекватно высокая физическая активность; • быстрая утомляемость, головная боль, сонливость; • апатия, снижение либидо; • уровень ферритина < 15 мкг/л без анемии и 30 мкг/л при ее наличии. Как дефицит, так и избыток железа могут привести к неблагоприятным последствиям. Один человек из 100 имеет перегрузку железом, последствия которой будут очевидны через годы. Шесть человек из 100 имеют отрицательный баланс железа, симптомы которого не всегда проявляются анемией. Согласно рекомендациям экспертов Всемирной организации здравоохранения, каждая менструирующая женщина в возрасте от 15 до 49 лет, проживающая в регионе с высокой частотой анемического синдрома, должна ежегодно в течение 3 месяцев в году получать дотацию железа в дозе 30–60 мг. Возможен также периодический прием препаратов железа: 60 мг элементарного железа 1 раз в неделю на протяжении 3 месяцев, затем перерыв 3 месяца [7]. При выявленной анемии дозы препаратов и длительность их использования рассчитываются индивидуально. Диагностика железодефицитных состояний и анемии основана на следующем: 1) оценка анамнеза: • повышенная потеря железа (кровотечения различной локализации, аномальные маточные кровотечения); • снижение потребления (диеты, вегетарианство); • нарушение всасывания железа, поступающего с пищей (нарушения функции ЖКТ); • повышение потребления (период активного роста, беременность, лактация); 2) жалобы, характерные для состояния анемии: • постоянная усталость, слабость, снижение работоспособности; • нарушения менструального цикла; • аномальные маточные кровотечения; • гипотиреоз или признаки снижения функции щитовидной железы – отечность, увеличение массы тела, выпадение волос; • бесплодие; • невынашивание беременности; • одышка, учащенное сердцебиение, головокружение; • выпадение волос, тонкие ломкие ногти;> • поражение слизистых (трещины в уголках рта, глоссит, нарушения вкуса и обоняния, вульвиты, вагиниты); • холодная кожа кистей и стоп; • повышенная раздражительность; • нарушение сна, постоянное недосыпание; • долгое выздоровление после банальных простудных заболеваний (ОРЗ, грипп, синуситы, фарингиты); • периодические поносы (ферментативные дефициты); 3) общий анализ крови: уровень гемоглобина связанными с этим состоянием показателями, выделяют анемию хронических заболеваний, которая может протекать с нетипичными лабораторными показателями, маскирующими латентный или явный дефицит железа [8]. Основными причинами развития анемии хронических заболеваний являются: • воспалительные заболевания различной этиологии; • системные заболевания соединительной ткани; • эндокринопатии (тиреоидит); • новообразования различных локализаций; • алкогольный цирроз печени, гепатиты; • заболевания мочеполовой системы; • хроническая почечная недостаточность. В этих ситуациях на фоне снижения сывороточного железа (нарушение всасывания при активации гепсидина при воспалительных и онкологических заболеваниях, дополнительный расход на жизнедеятельность патогенов при воспалении, активное потребление атипическими клетками) нередко определяется высокий уровень ферритина (белок острофазного воспаления), нормальный или сниженный уровень ОЖСС, нормальный или повышенный коэффициент НТЖ (табл. 2). Дифференциальный диагноз анемии с абсолютным дефицитом железа и при хронических заболеваниях можно провести по следующим показателям: • абсолютный дефицит железа – ферритин менее 20 мкг/л, НТЖ менее 20%, С-реактивный белок (СРБ) менее 5 мл/л; • анемия смешанного генеза (абсолютный дефицит железа в сочетании с функциональным дефицитом) – ферритин более 30, но менее 100 мкг/л, НТЖ менее 20%, СРБ более 5 мл/л; • анемия хронических заболеваний (функциональный дефицит железа) – ферритин более 100 мкг/л, НТЖ менее 20%, СРБ более 5 мл/л. Особый интерес представляет анемия при беременности, больше всего в тех ситуациях, когда гестация проходит на фоне имеющегося хронического дефицита железа. У пациенток данной группы чаще развиваются плацента-ассоциированные заболевания вследствие нарушения процессов инвазии трофобласта. Кроме того, при дефиците железа в организме женщины возрастают риски неправильного формирования структур нервной системы плода, гипоксии в родах, анте- и интранатальной гибели [9]. Снижение концентрации гемоглобина во время беременности связано с ростом объема циркулирующей крови и формированием физиологической гемодилюции. При гестации железо активно расходуется на нужды матери и плода. В первом триместре потребность в железе составляет 1,3–1,5 мг в сутки, во втором увеличивается до 3–5 мг, а в третьем триместре достигает 5–7 мг в сутки. Общая потребность в железе при одноплодной беременности составляет около 1000 мг. Из них около 300 мг расходуется на рост плода и плаценты, 500 мг – на продукцию гемоглобина, оставшиеся 200 мг – на обеспечение обменных процессов в организме матери. Суммарная потеря железа, связанная с беременностью, родоразрешением и лактацией, составляет до 1400 мг. Это количество редко может быть компенсировано из резервуаров депо, следовательно, без назначения препаратов железа высока вероятность развития анемии как во время беременности, так и в послеродовом периоде. При благоприятных факторах уровни гемоглобина и гематокрита возвращаются к нормальным показателям в среднем через 3 месяца после родов [10]. Состояние анемии при беременности диагностируется в случае снижения уровня гемоглобина в первом триместре менее 110 г/л, во втором – менее 105 г/л и в третьем – менее 100 г/л. По мнению многих исследователей, эти показатели не всегда отражают истинный дефицит запасов железа и не могут обеспечить благополучное течение гестационного процесса. Основными критериями железодефицитной анемии у беременных следует считать: • гипохромию эритроцитов (ЦП < 0,85) или снижение МСН >< 24; • микроцитоз эритроцитов или снижение MCV >< 69 fl; • сывороточное железо >< 11,5 мкг/л; • снижение коэффициента НТЖ >< 16%; • MCHC >< 30 г/л; • снижение ферритина >< 40 мкг/л; • повышение ОЖСС > 85 мкг/л; • анизоцитоз эритроцитов – RDW > 15%. Согласно клиническому протоколу «Прегравидарная подготовка», всем пациенткам необходимо назначать 30–60 мг элементарного железа в день за 3 месяца до зачатия [11]. Важно также поддерживать баланс железа на протяжении всей беременности. При анемии легкой и средней тяжести лечение следует начинать с пероральных препаратов железа. Дозы и длительность терапии рассчитываются индивидуально. Для беременных средняя доза составляет 60–100 мг элементарного железа в день. Целью тера пии является восстановление тканевых запасов железа до уровня ферритина 40–60 нг/мл [2]. Ожидаемым ответом при лечении анемии является активация выработки эритроцитов примерно через 1 неделю после начала терапии, повышение уровня гемоглобина на 1 г/дл в течение 2–3 недель и увеличение ферритина в течение 3 недель [12]. Обеспечить поступление необходимого количества элементарного железа можно с помощью различных солей железа, которые включают как двухвалентные (Fe2+), так и трехвалентные (Fe3+) соединения. Двухвалентные соли железа до недавнего времени считались наиболее биодоступными, однако их переносимость значительно уступает трехвалентным соединениям. Для связывания с трансферрином и апоферритином ион двухвалентного железа (Fe2+) должен окислиться до Fe3+, что способствует активации свободнорадикальных реакций, вызывающих повреждение клеточных мембран. Ионы Fe2+, выделяющиеся в ЖКТ даже после приема терапевтических доз, приводят к локальному раздражению и повреждению слизистой оболочки желудка и кишечника, поэтому препараты, содержащие двухвалентные соли железа (Fe2+), часто вызывают тошноту, боль в животе, изжогу, а также нарушения стула. Подобные реакции приводят к отказу пациентов от соблюдения предписанного врачом режима приема данных препаратов железа для коррекции анемии и не способствуют регулярной профилактике железодефицита у пациентов групп высокого риска. В отличие от двухвалентных солей, соединения трехвалентного железа (Fe3+) переносятся гораздо лучше, так как не участвуют в окислительных процессах, однако их биодоступность гораздо ниже, чем у Fe2+, в связи с чем трехвалентное железо в основном использовалось парентерально в виде внутривенных инфузий. Все изменилось с появлением новых липосомальных нанотехнологий, которые позволили повысить биодоступность Fe3+ до уровня, не уступающего солям двухвалентного железа. В отличие от обычных солей железа, липосомальные частицы имеют фосфолипидный слой, который защищает железо от взаимодействия с кислотой желудка, способствуя точной доставке железа в место усвоения в тонком кишечнике. Липосомальное железо может использовать не только ионные каналы, но и прямое усвоение через М-клетки кишечника – так называемый эндосомальный путь всасывания, который помогает липосомальному железу напрямую попадать в печень через лимфоток и встраиваться в состав ферритина. Этот путь также помогает обойти гепсидиновый барьер, мешающий усвоению железа при хронических воспалительных и аутоиммунных заболеваниях, о которых было сказано выше. В исследованиях показано: чем меньше размер липосомальных частиц, тем лучше работает эндосомальный путь усвоения железа. Обычные липосомальные и сукросомальные технологии позволяли создавать частицы раз мером 7–13 микрон, однако оптимальным размером для эндосомального усвоения в М-клетках кишечника является размер частиц менее 1 микрона [13]. Липосомальные частицы такого размера способна создавать только запатентованная микросомальная технология SunActive®, разработанная японской компанией Tayo. Микросомальные частицы железа SunActive® имеют мицеллярное строение, то есть они покрыты одним слоем фосфолипидной оболочки с липидным ядром в центре, что делает их максимально похожими на хиломикроны, которые также используют путь эндосомального транспорта через энтероциты [14]. Размер микросомальных мицелл составляет менее 0,5 микрона, что позволяет им усваиваться эндосомальным путем через М-клетки тонкого кишечника в 80 раз эффективнее по сравнению с обычным липосомальным железом и в 4 раза эффективнее по сравнению с сукросомальным железом [13]. В клинических исследованиях показано, что микросомальное железо SunActive® быстро восстанавливает уровень гемоглобина, ферритина и сывороточного железа во время беременности и отлично переносится. Так, А. Srivastav и соавт. назначали микросомальное железо SunActive® беременным на сроках гестации 13–20 недель. Средний уровень гемоглобина в начале исследования составлял 98,7 г/л, ферритина – 12,3 мкг/л. Пациентки принимали микросомальное железо в течение 90 дней. К концу исследования средние значения гемоглобина составили 122,9 г/л, ферритина – 93,6 мкг/л (различие с исходными показателями статистически достоверно). Первые достоверные улучшения уровней гемоглобина и ферритина отмечались уже через 30 дней приема микросомальной формы железа SunActive®. К концу исследования также был зарегистрирован достоверный прирост уровня сывороточного железа на 46,9% и гематокрита на 18,8%. В ходе исследования отмечено достоверное снижение хронической усталости на 18,4% через 30 дней наблюдения, на 34% через 60 дней наблюдения и на 41% к концу наблюдения. Не было отмечено никаких побочных эффектов, связанных с приемом микросомального железа [15]. В России существует единственный биологический комплекс, содержащий микросомальную форму железа SunActive®, – Боноферлат [16]. Количество микросомального железа в 1 капсуле Боноферлата эквивалентно 30 мг элементарного железа, что позволяет врачу удобно подбирать необходимые дозировки в соответствии с вышеупомянутыми рекомендациями и клиническими протоколами. Боноферлат производится в Европе с соблюдением международных стандартов GMP. Боноферлат разрешен к применению во всех триместрах беременности и при грудном вскармливании [16].
Литература
1. Куликов И.А., Геворкян Г.А. Анализ выявляемости латентного дефицита железа и железодефицитной ане мии в гинекологической практике и данные результатов лечения. Российский вестник акушера-гинеколога. 2023; 23 (3): 117–126. 2. Железодефицитная анемия. Клинические рекомендации. М.: Министерство здравоохранения Российской Федерации, 2024. 36 с. 3. Джобава Э.М., Кнышева И.Г., Артизанова Д.П. Дефицит железа в практике врача-гинеколога: эффективность терапии. Акушерство, гинекология и репродукция. 2023; 17 (2): 202–209. 4. Лукина Е.А., Деженкова А.В. Метаболизм железа в норме и при патологии. Клиническая онкогематология. 2015; 8(4): 355–361. 5. Пихут П.П., Цахилова С.Г., Баблоян А.Г. Роль гепсидина в патофизиологии, диагностике и лечении железодефицитной анемии в послеродовом периоде. Эффективная фармакотерапия. 2021; 17 (9): 26–29. 6. Резолюция совета экспертов по железодефицитной анемии у женщин. Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2020; 8 (4): 28–36. 7. Kassebaum N.J.; GBD 2013 Anemia Collaborators. The Global Burden of Anemia. Hematol. Oncol. Clin. North Am. 2016; 30 (2): 247–308. 8. Миронова О.Ю., Панферов А.С. Анемия хронических заболеваний: современное состояние проблемы и перспективы. Терапевтический архив. 2022; 94 (12): 1349– 1354. 9. Радзинский В.Е., Соловьева А.В., Федотов Н.Г. Анемизирующий синдром у современных женщин – нерешенная мировая проблема. Врачебная тактика. Доктор.Ру. 2020; 19 (8): 20–24. 10. Селихова М.С., Солтыс П.А., Калачева Л.С. Профилактика и лечение железодефицитной анемии в практике акушера-гинеколога. РМЖ. Мать и дитя. 2020; 3 (4): 276–281. 11. Прегравидарная подготовка. Клинический протокол Междисциплинарной ассоциации специалистов репродуктивной медицины (МАРС). Версия 3.1. М.: Редакция журнала StatusPraesens, 2024. 124 с. 12. Anemia in Pregnancy: ACOG Practice Bulletin, Number 233. Obstet. Gynecol. 2021; 138 (2): e55–e64. 13. Srivastav A., Pendse S., Palahe P., Shah A. Particle size matters: a comparative study of transport of encapsulated iron through M cells. Int. J. Sci. Stud. 2023; 10 (11): 94–99. 14. Ших Е.В., Емельянова Л.В. Повышение эффективности и безопасности при компенсации железодефицитных состояний с помощью технологии мицеллярного микрокапсулирования железа (SunActive® Fe). Фарматека. 2023; 30 (4–5): 138–144. 15. Srivastav A., Kshirsagar S., Adhav T. et al. Efficacy and safety of microsomal ferric pyrophosphate supplement for iron deficiency anemia in pregnancy. Cureus. 2024; 16 (3): e57108. 16. Инструкция по медицинскому применению биологически активного препарата Боноферлат. Доступно по: https://www.rlsnet.ru/baa/bonoferlat-90221#proizvoditel1_056-g10
Резюме
Анемия – одно из самых часто встречающихся заболеваний у современных женщин. Явный и латентный дефицит железа является фактором риска развития нарушений менструального цикла, может стать причиной бесплодия, а также тригге- ром формирования плацента-ассоциированных синдромов, которые лежат в основе неблагоприятных материнских и пе- ринатальных исходов беременности. Гестационный процесс – состояние, которое сопровождается увеличением потреб- ностей железа, а лечение анемии во время беременности требует подбора лекарственных препаратов с максимальной комплаентностью и минимальными побочными эффектами. Биологический комплекс Боноферлат, содержащий микро- сомальную форму железа SunActiveR, характеризуется высокой эффективностью благодаря улучшенной биодоступности железа, отсутствием нежелательных побочных эффектов, свойственных другим препаратам железа, и может использо- ваться для профилактики и лечения анемизирующего синдрома вне и во время беременности.
Дефицит железа – наиболее распространенный питательный дефицит в мире. Анемия считается «скрытой эпидемией» XXI века. Согласно официальной статистике, в Российской Федерации насчитывается 1,4 млн пациентов с диагнозом «анемия», причем 21% из них – женщины репродуктивного возраста [1, 2]. В организме здорового взрослого человека содержится от 2,5 до 4 г железа, из которых только около 3,5 мг находится в плазме. Гемоглобин содержит около 68% железа всего организма, ферритин – 27%, миоглобин – до 4%, трансферрин – 0,1%, железосодержащие ферменты – 0,6%, тканевые макрофаги – около 20%. Биологическая роль железа в организме имеет много точек приложения [3]. К основным функциям железа относятся: 1) транспорт и хранение кислорода в составе гемовых белков (гемоглобин, миоглобин, нейроглобин); 2) работа в составе ферментов (цитохромы, цитохром Р450 оксидаза, пероксидазы, миелопероксидазы, каталазы, эндотелиальная синтаза оксида азота, циклооксигеназа): • электронный митохондриальный транспорт и энергетический обмен, • синтез аденозинтрифосфата, • метаболизм и детоксикация гормонов, нейротрансмиттеров, витаминов, жирных кислот, ряда лекарственных препаратов, • антиоксидантное действие, • синтез пероксидазы для тиреоидных гормонов; 3) репликация и репарация ДНК; 4) кофакторы каталитических ферментов (фенилафланин-, тирозин-, триптофан-, лизин-гидролазы, рибонуклеотидредуктаза): • сшивка коллагена, • синтез нейромедиаторов. В природе железо существует в двух химических формах – восстановленное двухвалентное (гемовое) и окисленное трехвалентное (негемовое). В организме человека практически все железо находится в негемовом (Fe3+) связанном с белками виде – ферритин, трансферрин, ферментативные системы. В гемсодержащих белках железо (Fe2+) находится в составе гема (гемоглобин, миоглобин, нейроглобин, гем митохондрий). Свободные ионы железа способны запускать свободнорадикальные реакции, приводящие к образованию большого количества высокоактивных радикалов кислорода, которые могут разрушать мембраны, клетки, нарушать синтез нуклеиновых кислот. Негемовое железо переносится к энтероцитам транспортером DMT1, который также служит транспортером для кальция, цинка, магния и токсических элементов – кадмия, свинца и марганца. Так как DMT1 не универсален, конкуренция с другими ионами затрудняет всасывание негемового железа. Гемовое железо поглощается специфичным гемовым белком – носителем HCP-1 и проще всасывается [4]. Всасывание до 90% железа происходит в двенадцатиперстной и начальных отделах тощей кишки. Этот процесс контролируют энтероциты, продуцирующие железосвязывающий протеин в зависимости от запросов организма. При низком содержании железа в организме активируется синтез железотранспортных белков, всасывание элемента энтероцитами усиливается, пока не произойдет насыщение. Важное значение для всасывания железа имеет рН желудочного сока, способствующий высвобождению железа из компонентов пищи, активному поступлению железа в клетки. Абсорбированное двухвалентное железо сохраняется в пределах клеток в форме ферритина или транспортируется к мембране энтероцитов, а затем, снова окисляясь до трехвалентного состояния (необходим должный уровень меди для адекватной работы катализаторов этого процесса – церулоплазмина и гефестина), с помощью ферропротеина переносится в плазму клеток, где используется ферментами и другими белками. Трансферрин – основной белок транспорта железа в крови. Синтез происходит главным образом в печени, стимулируется низкой концентрацией железа в сыворотке, эстрогенами и кортикостероидами. Нагруженный Fe3+ трансферрин взаимодействует со специфическими мембранными трансферриновыми рецепторами в клетках тканей-мишеней. В составе трансферрина железо доставляется по системе воротной вены в печень, костный мозг и другие органы, где используется для синтеза железосодержащих белков. Трансферрин, нагруженный железом, достигает клетки-потребителя, связывается с трансферриновым рецептором. Железо, поступившее в клетку, оказывается в митохондриях, где начинает выполнять заданные функции. Трансферриновые рецепторы на низком уровне экспрессируются во всех типах клеток, на высоком уровне – в активно делящихся клетках. В отсутствие железа трансферрин также может связываться с хромом, марганцем, кобальтом и медью. В крови содержится «оборонительный квартет» от перегрузки железом (свободных радикалов) в виде трансферрина, альбумина, лактоферрина и ферритина. В случае, если все емкости трансферрина заполнены железом, в плазме крови находится железо, связанное с другими белками плазмы, в первую очередь с альбумином. Свободные ионы трехвалентного железа также могут быть связаны лактоферрином и доставлены к макрофагам. Почти треть железа в организме связана с ферритином. Одна молекула может связывать до 4500 атомов железа. Эти белки создают депо железа. По мере необходимости железо из молекулы ферритина может снова связываться с трансферрином и транспортироваться в места биосинтеза железосодержащих белков. Отрицательным регулятором метаболизма железа является гепсидин, синтезируемый гепатоцитами [5]. В печени есть «датчик железа»: при повышенном уровне железа в организме увеличивается экспрессия мРНК гепсидина, уменьшается абсорбция железа в кишечнике. Гепсидин блокирует рецепторы ферропротеина и инициирует его дегенерацию, следовательно, нарушается экспорт железа в кровь из энтероцитов, макрофагов, гепатоцитов, что способствует гипоферремии. При воспалении под влиянием воспалительных цитокинов (интерлейкинов 6 и 1α, фактора некроза опухоли α) экспрессируется мРНК гепсидина. Повышение его уровня включает еще один механизм иммунной защиты – индуцируя накопление железа макрофагами, уменьшается доступность железа для внеклеточных патогенов, так как присутствие железа создает благоприятные условия для роста и размножения бактерий. Этот механизм связан с лишением микроорганизмов железа, необходимого для продукции супероксиддисмутазы, которая защищает их от активных форм кислорода хозяина. Гепсидин обладает антибактериальным действием. Он сам способен разрушать бактериальные мембраны, создавая неблагоприятное окружение для микроорганизмов, попавших в кровоток. В условиях хронического воспаления возникает перепроизводство гепсидина. Длительное течение воспалительных процессов ведет к развитию анемии хронических заболеваний. В течение суток потери железа составляют 1–2 мг и происходят несколькими путями: вместе со слущивающимся эпителием желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), с калом, мочой, потом и желчью, с десквамирующейся кожей, выпадением волос и ногтей. Максимальные потери железа наблюдаются у женщин репродуктивного возраста с менструальной кровью – от 14 до 140 мг в месяц. Один миллилитр крови с концентрацией гемоглобина 150 г/л содержит 0,5 мг железа. Менометроррагии могут вызвать потерю железа до 250 мг [3]. Хроническая потеря даже небольшого количества крови может привести к дефициту железа. В резолюции совета экспертов по железодефицитной анемии у женщин (2020) предложен типичный портрет женщины репродуктивного возраста, у которой можно предположить наличие латентного дефицита железа [6]: • менархе с 12 лет; • менструации через 23–25 дней, по 5–7 дней, обильные 1–2 дня (со сгустками, частой сменой гигиенических средств); • многорожавшая; • не использует гормональную контрацепцию; • использует для контрацепции внутриматочную медьсодержащую спираль в течение ≥ 3 лет; • роды 1,5 года назад, кесарево сечение менее 2 лет назад; • грудное вскармливание более 1 года; • миома матки, эндометриоз, другие гиперпластические заболевания эндометрия; • недавно перенесенные гинекологические и другие хирургические операции; • кровопотери из ЖКТ; 7 ЗАРОЖДЕНИЕ ЖИЗНИ / ВЫПУСК № 1, 2025 связанными с этим состоянием показателями, выделяют анемию хронических заболеваний, которая может протекать с нетипичными лабораторными показателями, маскирующими латентный или явный дефицит железа [8]. Основными причинами развития анемии хронических заболеваний являются: • воспалительные заболевания различной этиологии; • системные заболевания соединительной ткани; • эндокринопатии (тиреоидит); • новообразования различных локализаций; • алкогольный цирроз печени, гепатиты; • заболевания мочеполовой системы; • хроническая почечная недостаточность. В этих ситуациях на фоне снижения сывороточного железа (нарушение всасывания при активации гепсидина при воспалительных и онкологических заболеваниях, дополнительный расход на жизнедеятельность патогенов при воспалении, активное потребление атипическими клетками) нередко определяется высокий уровень ферритина (белок острофазного воспаления), нормальный или сниженный уровень ОЖСС, нормальный или повышенный коэффициент НТЖ (табл. 2). Дифференциальный диагноз анемии с абсолютным дефицитом железа и при хронических заболеваниях можно провести по следующим показателям: • абсолютный дефицит железа – ферритин менее 20 мкг/л, НТЖ менее 20%, С-реактивный белок (СРБ) менее 5 мл/л; • анемия смешанного генеза (абсолютный дефицит железа в сочетании с функциональным дефицитом) – ферритин более 30, но менее 100 мкг/л, НТЖ менее 20%, СРБ более 5 мл/л; • анемия хронических заболеваний (функциональный дефицит железа) – ферритин более 100 мкг/л, НТЖ менее 20%, СРБ более 5 мл/л. Особый интерес представляет анемия при беременности, больше всего в тех ситуациях, когда гестация проходит на фоне имеющегося хронического дефицита железа. У пациенток данной группы чаще развиваются • поражение слизистых (трещины • частые носовые кровотечения; • низкий социально-экономический статус; • воспалительные заболевания тонкого кишечника; • ограничение в приеме пищи, в том числе мяса (вегетарианство); • пристрастие к запаху краски, бензина, извращение вкуса; • нарушение роста волос после родов, ломкость ногтей, сухая кожа; • низкая или неадекватно высокая физическая активность; • быстрая утомляемость, головная боль, сонливость; • апатия, снижение либидо; • уровень ферритина < 15 мкг/л без анемии и 30 мкг/л при ее наличии. Как дефицит, так и избыток железа могут привести к неблагоприятным последствиям. Один человек из 100 имеет перегрузку железом, последствия которой будут очевидны через годы. Шесть человек из 100 имеют отрицательный баланс железа, симптомы которого не всегда проявляются анемией. Согласно рекомендациям экспертов Всемирной организации здравоохранения, каждая менструирующая женщина в возрасте от 15 до 49 лет, проживающая в регионе с высокой частотой анемического синдрома, должна ежегодно в течение 3 месяцев в году получать дотацию железа в дозе 30–60 мг. Возможен также периодический прием препаратов железа: 60 мг элементарного железа 1 раз в неделю на протяжении 3 месяцев, затем перерыв 3 месяца [7]. При выявленной анемии дозы препаратов и длительность их использования рассчитываются индивидуально. Диагностика железодефицитных состояний и анемии основана на следующем: 1) оценка анамнеза: • повышенная потеря железа (кровотечения различной локализации, аномальные маточные кровотечения); • снижение потребления (диеты, вегетарианство); • нарушение всасывания железа, поступающего с пищей (нарушения функции ЖКТ); • повышение потребления (период активного роста, беременность, лактация); 2) жалобы, характерные для состояния анемии: • постоянная усталость, слабость, снижение работоспособности; • нарушения менструального цикла; • аномальные маточные кровотечения; • гипотиреоз или признаки снижения функции щитовидной железы – отечность, увеличение массы тела, выпадение волос; • бесплодие; • невынашивание беременности; • одышка, учащенное сердцебиение, головокружение; • выпадение волос, тонкие ломкие ногти;> • поражение слизистых (трещины в уголках рта, глоссит, нарушения вкуса и обоняния, вульвиты, вагиниты); • холодная кожа кистей и стоп; • повышенная раздражительность; • нарушение сна, постоянное недосыпание; • долгое выздоровление после банальных простудных заболеваний (ОРЗ, грипп, синуситы, фарингиты); • периодические поносы (ферментативные дефициты); 3) общий анализ крови: уровень гемоглобина связанными с этим состоянием показателями, выделяют анемию хронических заболеваний, которая может протекать с нетипичными лабораторными показателями, маскирующими латентный или явный дефицит железа [8]. Основными причинами развития анемии хронических заболеваний являются: • воспалительные заболевания различной этиологии; • системные заболевания соединительной ткани; • эндокринопатии (тиреоидит); • новообразования различных локализаций; • алкогольный цирроз печени, гепатиты; • заболевания мочеполовой системы; • хроническая почечная недостаточность. В этих ситуациях на фоне снижения сывороточного железа (нарушение всасывания при активации гепсидина при воспалительных и онкологических заболеваниях, дополнительный расход на жизнедеятельность патогенов при воспалении, активное потребление атипическими клетками) нередко определяется высокий уровень ферритина (белок острофазного воспаления), нормальный или сниженный уровень ОЖСС, нормальный или повышенный коэффициент НТЖ (табл. 2). Дифференциальный диагноз анемии с абсолютным дефицитом железа и при хронических заболеваниях можно провести по следующим показателям: • абсолютный дефицит железа – ферритин менее 20 мкг/л, НТЖ менее 20%, С-реактивный белок (СРБ) менее 5 мл/л; • анемия смешанного генеза (абсолютный дефицит железа в сочетании с функциональным дефицитом) – ферритин более 30, но менее 100 мкг/л, НТЖ менее 20%, СРБ более 5 мл/л; • анемия хронических заболеваний (функциональный дефицит железа) – ферритин более 100 мкг/л, НТЖ менее 20%, СРБ более 5 мл/л. Особый интерес представляет анемия при беременности, больше всего в тех ситуациях, когда гестация проходит на фоне имеющегося хронического дефицита железа. У пациенток данной группы чаще развиваются плацента-ассоциированные заболевания вследствие нарушения процессов инвазии трофобласта. Кроме того, при дефиците железа в организме женщины возрастают риски неправильного формирования структур нервной системы плода, гипоксии в родах, анте- и интранатальной гибели [9]. Снижение концентрации гемоглобина во время беременности связано с ростом объема циркулирующей крови и формированием физиологической гемодилюции. При гестации железо активно расходуется на нужды матери и плода. В первом триместре потребность в железе составляет 1,3–1,5 мг в сутки, во втором увеличивается до 3–5 мг, а в третьем триместре достигает 5–7 мг в сутки. Общая потребность в железе при одноплодной беременности составляет около 1000 мг. Из них около 300 мг расходуется на рост плода и плаценты, 500 мг – на продукцию гемоглобина, оставшиеся 200 мг – на обеспечение обменных процессов в организме матери. Суммарная потеря железа, связанная с беременностью, родоразрешением и лактацией, составляет до 1400 мг. Это количество редко может быть компенсировано из резервуаров депо, следовательно, без назначения препаратов железа высока вероятность развития анемии как во время беременности, так и в послеродовом периоде. При благоприятных факторах уровни гемоглобина и гематокрита возвращаются к нормальным показателям в среднем через 3 месяца после родов [10]. Состояние анемии при беременности диагностируется в случае снижения уровня гемоглобина в первом триместре менее 110 г/л, во втором – менее 105 г/л и в третьем – менее 100 г/л. По мнению многих исследователей, эти показатели не всегда отражают истинный дефицит запасов железа и не могут обеспечить благополучное течение гестационного процесса. Основными критериями железодефицитной анемии у беременных следует считать: • гипохромию эритроцитов (ЦП < 0,85) или снижение МСН >< 24; • микроцитоз эритроцитов или снижение MCV >< 69 fl; • сывороточное железо >< 11,5 мкг/л; • снижение коэффициента НТЖ >< 16%; • MCHC >< 30 г/л; • снижение ферритина >< 40 мкг/л; • повышение ОЖСС > 85 мкг/л; • анизоцитоз эритроцитов – RDW > 15%. Согласно клиническому протоколу «Прегравидарная подготовка», всем пациенткам необходимо назначать 30–60 мг элементарного железа в день за 3 месяца до зачатия [11]. Важно также поддерживать баланс железа на протяжении всей беременности. При анемии легкой и средней тяжести лечение следует начинать с пероральных препаратов железа. Дозы и длительность терапии рассчитываются индивидуально. Для беременных средняя доза составляет 60–100 мг элементарного железа в день. Целью тера пии является восстановление тканевых запасов железа до уровня ферритина 40–60 нг/мл [2]. Ожидаемым ответом при лечении анемии является активация выработки эритроцитов примерно через 1 неделю после начала терапии, повышение уровня гемоглобина на 1 г/дл в течение 2–3 недель и увеличение ферритина в течение 3 недель [12]. Обеспечить поступление необходимого количества элементарного железа можно с помощью различных солей железа, которые включают как двухвалентные (Fe2+), так и трехвалентные (Fe3+) соединения. Двухвалентные соли железа до недавнего времени считались наиболее биодоступными, однако их переносимость значительно уступает трехвалентным соединениям. Для связывания с трансферрином и апоферритином ион двухвалентного железа (Fe2+) должен окислиться до Fe3+, что способствует активации свободнорадикальных реакций, вызывающих повреждение клеточных мембран. Ионы Fe2+, выделяющиеся в ЖКТ даже после приема терапевтических доз, приводят к локальному раздражению и повреждению слизистой оболочки желудка и кишечника, поэтому препараты, содержащие двухвалентные соли железа (Fe2+), часто вызывают тошноту, боль в животе, изжогу, а также нарушения стула. Подобные реакции приводят к отказу пациентов от соблюдения предписанного врачом режима приема данных препаратов железа для коррекции анемии и не способствуют регулярной профилактике железодефицита у пациентов групп высокого риска. В отличие от двухвалентных солей, соединения трехвалентного железа (Fe3+) переносятся гораздо лучше, так как не участвуют в окислительных процессах, однако их биодоступность гораздо ниже, чем у Fe2+, в связи с чем трехвалентное железо в основном использовалось парентерально в виде внутривенных инфузий. Все изменилось с появлением новых липосомальных нанотехнологий, которые позволили повысить биодоступность Fe3+ до уровня, не уступающего солям двухвалентного железа. В отличие от обычных солей железа, липосомальные частицы имеют фосфолипидный слой, который защищает железо от взаимодействия с кислотой желудка, способствуя точной доставке железа в место усвоения в тонком кишечнике. Липосомальное железо может использовать не только ионные каналы, но и прямое усвоение через М-клетки кишечника – так называемый эндосомальный путь всасывания, который помогает липосомальному железу напрямую попадать в печень через лимфоток и встраиваться в состав ферритина. Этот путь также помогает обойти гепсидиновый барьер, мешающий усвоению железа при хронических воспалительных и аутоиммунных заболеваниях, о которых было сказано выше. В исследованиях показано: чем меньше размер липосомальных частиц, тем лучше работает эндосомальный путь усвоения железа. Обычные липосомальные и сукросомальные технологии позволяли создавать частицы раз мером 7–13 микрон, однако оптимальным размером для эндосомального усвоения в М-клетках кишечника является размер частиц менее 1 микрона [13]. Липосомальные частицы такого размера способна создавать только запатентованная микросомальная технология SunActive®, разработанная японской компанией Tayo. Микросомальные частицы железа SunActive® имеют мицеллярное строение, то есть они покрыты одним слоем фосфолипидной оболочки с липидным ядром в центре, что делает их максимально похожими на хиломикроны, которые также используют путь эндосомального транспорта через энтероциты [14]. Размер микросомальных мицелл составляет менее 0,5 микрона, что позволяет им усваиваться эндосомальным путем через М-клетки тонкого кишечника в 80 раз эффективнее по сравнению с обычным липосомальным железом и в 4 раза эффективнее по сравнению с сукросомальным железом [13]. В клинических исследованиях показано, что микросомальное железо SunActive® быстро восстанавливает уровень гемоглобина, ферритина и сывороточного железа во время беременности и отлично переносится. Так, А. Srivastav и соавт. назначали микросомальное железо SunActive® беременным на сроках гестации 13–20 недель. Средний уровень гемоглобина в начале исследования составлял 98,7 г/л, ферритина – 12,3 мкг/л. Пациентки принимали микросомальное железо в течение 90 дней. К концу исследования средние значения гемоглобина составили 122,9 г/л, ферритина – 93,6 мкг/л (различие с исходными показателями статистически достоверно). Первые достоверные улучшения уровней гемоглобина и ферритина отмечались уже через 30 дней приема микросомальной формы железа SunActive®. К концу исследования также был зарегистрирован достоверный прирост уровня сывороточного железа на 46,9% и гематокрита на 18,8%. В ходе исследования отмечено достоверное снижение хронической усталости на 18,4% через 30 дней наблюдения, на 34% через 60 дней наблюдения и на 41% к концу наблюдения. Не было отмечено никаких побочных эффектов, связанных с приемом микросомального железа [15]. В России существует единственный биологический комплекс, содержащий микросомальную форму железа SunActive®, – Боноферлат [16]. Количество микросомального железа в 1 капсуле Боноферлата эквивалентно 30 мг элементарного железа, что позволяет врачу удобно подбирать необходимые дозировки в соответствии с вышеупомянутыми рекомендациями и клиническими протоколами. Боноферлат производится в Европе с соблюдением международных стандартов GMP. Боноферлат разрешен к применению во всех триместрах беременности и при грудном вскармливании [16].
Литература
1. Куликов И.А., Геворкян Г.А. Анализ выявляемости латентного дефицита железа и железодефицитной ане мии в гинекологической практике и данные результатов лечения. Российский вестник акушера-гинеколога. 2023; 23 (3): 117–126. 2. Железодефицитная анемия. Клинические рекомендации. М.: Министерство здравоохранения Российской Федерации, 2024. 36 с. 3. Джобава Э.М., Кнышева И.Г., Артизанова Д.П. Дефицит железа в практике врача-гинеколога: эффективность терапии. Акушерство, гинекология и репродукция. 2023; 17 (2): 202–209. 4. Лукина Е.А., Деженкова А.В. Метаболизм железа в норме и при патологии. Клиническая онкогематология. 2015; 8(4): 355–361. 5. Пихут П.П., Цахилова С.Г., Баблоян А.Г. Роль гепсидина в патофизиологии, диагностике и лечении железодефицитной анемии в послеродовом периоде. Эффективная фармакотерапия. 2021; 17 (9): 26–29. 6. Резолюция совета экспертов по железодефицитной анемии у женщин. Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2020; 8 (4): 28–36. 7. Kassebaum N.J.; GBD 2013 Anemia Collaborators. The Global Burden of Anemia. Hematol. Oncol. Clin. North Am. 2016; 30 (2): 247–308. 8. Миронова О.Ю., Панферов А.С. Анемия хронических заболеваний: современное состояние проблемы и перспективы. Терапевтический архив. 2022; 94 (12): 1349– 1354. 9. Радзинский В.Е., Соловьева А.В., Федотов Н.Г. Анемизирующий синдром у современных женщин – нерешенная мировая проблема. Врачебная тактика. Доктор.Ру. 2020; 19 (8): 20–24. 10. Селихова М.С., Солтыс П.А., Калачева Л.С. Профилактика и лечение железодефицитной анемии в практике акушера-гинеколога. РМЖ. Мать и дитя. 2020; 3 (4): 276–281. 11. Прегравидарная подготовка. Клинический протокол Междисциплинарной ассоциации специалистов репродуктивной медицины (МАРС). Версия 3.1. М.: Редакция журнала StatusPraesens, 2024. 124 с. 12. Anemia in Pregnancy: ACOG Practice Bulletin, Number 233. Obstet. Gynecol. 2021; 138 (2): e55–e64. 13. Srivastav A., Pendse S., Palahe P., Shah A. Particle size matters: a comparative study of transport of encapsulated iron through M cells. Int. J. Sci. Stud. 2023; 10 (11): 94–99. 14. Ших Е.В., Емельянова Л.В. Повышение эффективности и безопасности при компенсации железодефицитных состояний с помощью технологии мицеллярного микрокапсулирования железа (SunActive® Fe). Фарматека. 2023; 30 (4–5): 138–144. 15. Srivastav A., Kshirsagar S., Adhav T. et al. Efficacy and safety of microsomal ferric pyrophosphate supplement for iron deficiency anemia in pregnancy. Cureus. 2024; 16 (3): e57108. 16. Инструкция по медицинскому применению биологически активного препарата Боноферлат. Доступно по: https://www.rlsnet.ru/baa/bonoferlat-90221#proizvoditel1_056-g10
