Леваков С.А., Громова Т.А., Кирьянова А.О. Новый взгляд на диагностику эндометриоза в рамках применения молекулярно-генетических методов исследования. Зарождение жизни. 2024; 1: 26–30.
DOI 10.46393/27826384_2024_1_26
DOI 10.46393/27826384_2024_1_26
Резюме
Эндометриоз представляет собой гинекологическое заболевание, которое наблюдается у 176 млн женщин во всем мире. Как правило, эндометриоз поражает женщин репродуктивного возраста, при этом имеет достаточно общих характеристик с инвазивным раком и связан, в частности, с развитием эпителиального рака яичников. В настоящее время причины развития этих состояний не установлены. Предположительно, важную роль в развитии эндометриоза и эндометриоз-ассоциированного рака яичников играет эпигенетическая регуляция. В данном обзоре основное внимание уделяется эпигенетическим изменениям (а именно микроРНК и днРНК), которые происходят при каждом из этих заболеваний и определяют сходство между ними.
Эндометриоз является мультисистемным заболеванием, которое характеризуется наличием ткани, по морфологическим и функциональным свойствам подобной эндометрию, вне полости матки и способно приводить к развитию хронических воспалительных процессов. Заболевание поражает 10–15% пациенток репродуктивного возраста. С меньшей частотой эндометриоз выявляется у пациенток пременопаузального периода (10%), постменопаузального периода (2–5%) и подростков. Среди них, по данным Американского общества репродуктивной медицины, в 32% наблюдений определяется умеренно-тяжелая форма заболевания, в 29% – дисменорея и у 16% девочек выявляется хроническая тазовая боль, резистентная к лечению [1–3]. Актуальность изучения патогенеза, своевременной диагностики и лечения эндометриоза обусловлена его способностью к часто рецидивирующему течению (до 50% наблюдений), формированию бесплодия (20–30%) и хронической тазовой боли (40–60%), а также повышенным риском возникновения ранней естественной менопаузы, аутоиммунных, цереброваскулярных и сердечно-сосудистых заболеваний, сопутствующих хронических патологий и злокачественных новообразований [4–6]. В ряде последних исследований выявлено почти двукратное увеличение относительного риска развития онкологических заболеваний яичников, а именно светлоклеточной и эндометриоидной аденокарцином, среди пациенток с эндометриозом – до 2,5%, что на 1,2% выше абсолютного риска среди всех пациенток [4, 7]. Многочисленные теории возникновения, развития и распространения эндометриоза, включая теории о ретроградной менструации, целомической метаплазии, циркуляторном и лимфатическом распространении, генетической предрасположенности и наличии аномалий в гуморальной и клеточно-опосредованной иммунной системах и др., в настоящее время остаются предметом обсуждения [8, 9]. Накопленные данные свидетельствуют о том, что эндометриоз яичников может приводить к развитию эндометриоз-ассоциированного рака яичников (ЭАРЯ), а именно светлоклеточной и эндометриоидной, реже муцинозной опухолей [4, 7, 10]. Гипотеза о том, что атипичный эндометриоз можно рассматривать в качестве переходного этапа от эндометриоза к раку яичников, представляет собой небольшой, но важный шаг к предположению, что эндометриоз является предраковым состоянием. Следует отметить, что, по данным исследований, в 2/3 случаев ЭАРЯ развивается, когда присутствуют именно атипичные формы эндометриоза [10, 11]. Предложено несколько возможных механизмов малигнизации эндометриоза яичников. Помимо теорий о совместном существовании и предполагаемом длительном влиянии повышенной концентрации эстрогенов существует два потенциальных сценария развития: 1) экстрацеллюлярный гемоглобин, железо и гем, образовавшиеся в результате повторных кровотечений, стимулируют окислительное повреждение клеток в связи с увеличением активных форм кислорода и вызывают последующее повреждение ДНК с развитием мутаций; 2) постоянное производство антиоксидантов, создающих потенциально благоприятную среду для злокачественной трансформации. Все вышесказанное обусловливает наличие окислительно-восстановительного дисбаланса [11, 12]. Помимо этого, у пациенток с эндометриозом определены нарушения функции большинства типов иммунных клеток: снижение активности Т-клеток, цитотоксичность NK-клеток, поликлональная активация В-клеток, повышенная продукция антител, увеличение количества макрофагов, нарушение апоптоза, изменения в воспалительных медиаторах [10–12]. Генетические мутации часто связаны с развитием онкологических заболеваний, в связи с чем предполагается, что сосуществование генетических мутаций и благоприятного микроокружения может привести к развитию злокачественных образований. В связи с этим выделен ряд генов и сигнальных путей, связанных с ЭАРЯ (PTEN, CTNNB1 (катенин b-1), KRAS, ARID1A, сигнальный путь PIK3CA) [11, 13]. Однако на сегодняшний день не разработаны специфичные неинвазивные методы диагностики эндометриоза и ранних этапов его прогрессирования вплоть до развития ЭАРЯ, что может обусловливать задержку в постановке диагноза (около 60% пациенток обращаются к трем и более специалистам прежде, чем будет поставлен диагноз «эндометриоз», в среднем до верификации диагноза проходит около 7 лет), увеличение риска малигнизации, снижение репродуктивного потенциала и качества жизни пациенток, отсутствие достоверной оценки распространенности эндометриоза [2, 7, 11, 13, 14]. В настоящее время представляется актуальным изучение экспрессии микроРНК, которые могут играть роль в развитии эндометриоза и в последующем рака яичников. Их экспрессия и функция, включая их роль в эпигенетической регуляции, являются новой областью внимания при эндометриозе [15]. микроРНК представляют собой одноцепочечные некодирующие РНК, состоящие из 22 нуклеотидов, которые осуществляют регуляцию генов без изменения последовательности ДНК. Участие микроРНК в подавлении РНК опосредовано двумя механизмами: деградацией мРНК, при которой существует полная комплементарность между микроРНК и нуклеотидными последовательностями мРНК, а также предотвращением транскрипции мРНК в связи с неполноценной комплементарностью последовательности микроРНК. Несколько микроРНК контролируют экспрессию важных эпигенетических регуляторов (DNMT, HDAC, комплекс PRC2), таким образом формируя регуляцию эпигенетической микроРНК и обратную связь [11, 13, 15]. Многие транскрипты микроРНК по-разному регулируются в очагах эндометриоза по сравнению с таковыми в эутопических тканях. В нескольких исследованиях определены циркулирующие, а также тканеспецифические профили микроРНК при эндометриозе. Таким образом, идентифицирована дифференциальная экспрессия 48 микроРНК при анализе ДНК-микрочипов, при этом большинство этих микроРНК демонстрируют сниженную экспрессию в эутопической и эктопической тканях по сравнению с группой контроля. В одном из исследований также выявлено нарушение регуляции двух специфических микроРНК (miR-21 и miR-26a), которые могут вызывать развитие резистентности к цисплатину при раке яичников, а также предположено, что чувствительные к окислению микроРНК (miR-29a и let-7g) могут играть роль в развитии эндометриоз-ассоциированной тазовой боли [11, 15–17]. Установлена связь между эпигенетическими маркерами, а именно микроРНК, и раком яичников. Так, в одном из исследований показано, что микроРНК-214, участвующая в стимулировании роста и антиапоптотических процессах, также является мишенью при ЭАРЯ. Ее дисрегуляция приводит к выживанию и резистентности клетки. Помимо этого, другие микроРНК, которые изучались при раке яичников (miR-484, -642 и -217), могут действовать на сигнальный путь VEGF через специфичный белок VEGFB, регулирующий развитие сосудов и ангиогенез, или ингибировать рецептор VEGFR2 в эндотелиальных клетках, а также обусловливать развитие химиорезистентности [18]. В ходе изучения экспрессии микроРНК в очагах эндометриоза и рака яичников выявлено, что экспрессия при эндометриозе происходила более дифференцированно по сравнению с таковой при раке яичников, и определена связь с эпителиально-мезенхимальным переходом. Помимо этого, при этих двух заболеваниях наблюдалась повышенная экспрессия микроРНК-325 и микроРНК-492: экспрессия микроРНК-325 была более выражена при раке яичников и эндометриозе, что позволяет предположить роль данной микроРНК в переходе эндометриоза в рак яичников, а выявленная активация микроРНК-492 снижала экспрессию PTEN (супрессор опухолевого роста), что, в свою очередь, повышало уровень активации сигнального пути АКТ в злокачественных клетках [19]. В ряде исследований показано подавляющее влияние микроРНК-135 и на ген HOXA10. Данный ген в настоящее время рассматривается как один из ключевых регуляторов рецептивности эндометрия при имплантации эмбриона, определяющих фертильность в целом. Известно, что в ткани эндометрия у пациенток, страдающих бесплодием, ассоциированным с эндометриозом, снижен уровень соответствующего белка HOXА10 по причине гиперметилирования промоторных участков кодирующих эти белки генов. Таким образом, установлено, что экспрессия микроРНК-135 определялась в очагах эндометриоза по сравнению с неизмененной тканью яичника, а при раке яичников обнаружено снижение уровня экспрессии данной микроРНК, что коррелирует с высокой экспрессией HOXA10 в этих же тканях по сравнению с группой контроля. В свою очередь, низкая экспрессия микроРНК-135а также коррелирует с коротким промежутком от начала лечения заболевания до его прогрессирования, а подавление HOXA10 приводит к изменениям в генах, связанных с апоптозом (р53, каспаза-3), которые могут осуществлять контроль роста ЭАРЯ [11, 20]. Известно, что микроРНК-141 модулирует сигнальные пути Notch, p53, MAPK и ErbB. Согласно результатам оценки уровня экспрессии данной микроРНК в очагах эндометриоза, наблюдается ее низкая экспрессия в эктопическом эндометрии по сравнению с нормальным и эутопическим эндометрием, в том числе и в стромальных клетках эктопического эндометрия. Вместе с этим отмечена более низкая скорость роста, что провоцировало клеточную пролиферацию и снижение миграции клеток. микроРНК-141 способствует увеличению независимого роста в клетках рака яичника, что коррелирует с формированием метастазов. Показано также, что ее экспрессия выше при раке яичников по сравнению с эндометриозом и может быть возможным маркером трансформации эндометриоза в рак яичников [21–23]. Недавнее исследование идентифицировало микроРНК-141, которая, действуя через сигнальные пути TGFβ1/SMAD2, активировала эпителиально-мезенхимальный переход при эндометриозе [17]. Актуальным направлением поиска диагностических маркеров также является изучение длинноцепочечных некодирующих РНК (днРНК), которые являются разновидностью небелковокодирующей молекулы РНК длиной 200–100000 нуклеотидных пар и обладают высокой тканевой специфичностью [24]. Доказано, что днРНК играют критическую роль в транскрипции, импринтинге и метилировании ДНК, трансляции, модификации хроматина и регуляции клеточного цикла [24, 25]. Кроме того, поскольку днРНК могут быть упакованы во внеклеточные везикулы, включая экзосомы, они обеспечивают механизм межклеточной коммуникации посредством передачи микроРНК и днРНК к реципиентным клеткам как локально, так и системно [26, 27]. днРНК играют важную роль в патофизиологии заболеваний человека, особенно в развитии и прогрессировании опухолей через сигнальные пути Wnt, Hedgehog, Notch и PI3K, AKT, mTOR [28]. Нарушение регуляции нескольких днRNA обнаружено при различных типах рака (рак яичников, шейки матки, молочных желез и простаты), что предполагает их использование в качестве маркеров для обнаружения и прогноза заболевания, а также в терапевтических целях [24, 25, 28]. В последнее время растет количество исследований, посвященных днРНК, которые играют решающую роль в молекулярных функциях, включая процессинг РНК, транскрипционную и посттранскрипционную модуляцию экспрессии генов, ядерную организацию, при этом являясь предшественниками малых РНК. На сегодняшний день идентифицировано более 50 000 днРНК человека. Появляются доказательства того, что днРНК участвуют во многих важных биологических процессах, таких как пролиферация клеток, выживание, дифференцировка, органогенез, дозовая компенсация, геномный импринтинг и ремоделирование хроматина [29, 30]. Экспрессия днРНК Н19 в эндометрии регулируется эстрогеном и прогестероном положительно и отрицательно соответственно. Так, по данным исследований, экспрессия данной днРНК была значительно снижена у женщин с эндометриозом по сравнению со здоровыми женщинами, что коррелировало с увеличением активности let-7. Увеличение количества этой микроРНК ингибировало уровни посттранскрипционной экспрессии рецептора IGF1 (IGF1R) и приводило к снижению пролиферации стромальных клеток эндометрия. Показано, что при раке яичников экспрессия H19 увеличивается в цисплатин-резистентных клетках, и эта экспрессия имеет сильную корреляцию с рецидивом рака [31]. Linc-ROR (Long Intergenic Non-Protein Coding RNA, Regulator of Reprogramming) – межгенная небелковая кодирующая РНК, которая считается ключевым регуляторным фактором, влияющим на возникновение и развитие опухолей человека, включая рак груди, колоректальный рак, рак поджелудочной железы, гепатоцеллюлярную карциному и др. Linc-ROR регулирует перепрограммирование плюрипотентных стволовых клеток [32]. Данная РНК также может играть внеклеточную роль в модулировании ответа на гипоксию в клетках опухолей. Во многих исследованиях, касающихся linc-ROR и туморогенеза, показано, что сверхрегуляция linc-ROR положительно коррелирует с клинико-патологическими характеристиками и прогрессированием опухолей [33]. Другим перспективным биомаркером прогрессирования дисплазии шейки матки является днРНК MALAT1 (metastasis associated lung adenocarcinoma transcript 1) – многофункциональная РНК, которая формирует молекулярные каркасы для рибонуклеопротеидных комплексов, регулирующих пролиферацию и миграцию клеток [34, 35]. MALAT1 активно участвует в различных физиологических процессах, включая альтернативный сплайсинг, эпигенетическую модификацию экспрессии генов, образование синапсов и миогенез. Таким образом, MALAT1 может действовать как регулятор транскрипции для множества генов, участвующих в метастазировании рака и миграции клеток, а также в регуляции клеточного цикла. Повышенная экспрессия MALAT1 детектировалась при раке молочной железы, яичников, шейки матки и эндометрия [34, 35]. Накопленные данные свидетельствуют о том, что MALAT1 играет решающую роль в регулировании множества патофизиологических процессов при неврологических расстройствах, сосудистых и онкологических заболеваниях. Следовательно, MALAT1 может быть терапевтически направленной. В ряде исследований показано, что активация днРНК BANCR увеличивается при раке щитовидной железы, легких и мочевого пузыря [36]. Данная днРНК может подавлять выработку ангиогенных факторов при эндометриозе, что, в свою очередь, ингибирует развитие эктопической эндометриальной ткани [37]. Установлено, что экспрессия BANCR в тканях пациентов с ЭАРЯ повышена по сравнению с нормальными тканями. Эта высокая экспрессия также коррелирует с тяжелой стадией заболевания по FIGO, высокой экспрессией CA125 и возникновением метастазов в лимфатических узлах [38]. Заключение В данном обзоре рассмотрены некоторые эпигенетические маркеры, изученные при эндометриозе и раке яичников. Поскольку на сегодняшний день отсутствует понимание причины и этапов неотрансформации эндометриоза, перечисленные выше эпигенетические пути представляют интерес как потенциально играющие важную роль в данном процессе. Безусловно, не существует единого гена или маркера, который отвечает за развитие двух этих заболеваний, однако не исключена возможность комбинации нескольких изменений биомаркеров, совместно участвующих в инициировании и прогрессировании заболевания. Несомненно, необходимо проведение большего количества исследований, посвященных установлению причин, путей, а также поиску диагностических маркеров злокачественной трансформации и направленных на выявление наиболее ранних этапов естественного прогрессирования эндометриоза – заболевания, приводящего к снижению репродуктивного потенциала и риску малигнизации. Это, в свою очередь, будет способствовать совершенствованию тактики ведения пациенток с учетом персонализированного подхода для сохранения качества жизни и фертильности.
Литература
1. Brown J., Crawford T.J., Allen С. et al. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs for pain in women with endometriosis. Cochrane Database Syst. Rev. 2017; 1 (1): CD004753. 2. Эндометриоз. Клинические рекомендации Министерства здравоохранения РФ. 2020. 3. Amro B., Ramirez Aristondo M.E., Alsuwaidi S. et al. New understanding of diagnosis, treatment and prevention of endometriosis. Int. J. Environ. Res. Public Health. 2022; 19 (11): 6725. 4. Xu X., Chen Y., Yu Q. et al. The presence of living endometrial cells in ovarian endometriotic cyst fluid may contribute to the recurrence of endometriosis after surgical excision of endometriomas. J. Ovarian Res. 2022; 15 (1): 89. 5. Horne A.W., Missmer S.A. Pathophysiology, diagnosis, and management of endometriosis. BMJ. 2022; 379: e070750. 6. Shafrir A.L., Farland L.V., Shah D.K. et al. Risk for and consequences of endometriosis: a critical epidemiologic review. Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. 2018; 51: 1–15. 7. Brilhante A.V., Augusto K.L., Portela M.C. et al. Endometriosis and ovarian cancer: an integrative review (endometriosis and ovarian cancer). Asian Pac. J. Cancer Prev. 2017; 18 (1): 11–16. 8. Canis M., Bourdel N., Chauvet P. Years of unjustified hypoestrogenism, fear, and stress will not improve the management of chronic pelvic pain! Am. J. Obstet. Gynecol. 2019; 221 (2): 170–171. 9. Falcone T., Flyckt R. Clinical management of endometriosis. Obstet. Gynecol. 2018; 131 (3): 557–571. 10. Ruderman R., Pavone M.E. Ovarian cancer in endometriosis: an update on the clinical and molecular aspects. Minerva Ginecol. 2017; 69 (3): 286–294. 11. Brunty S., Mitchell B., Bou-Zgheib N., Santanam N. Endometriosis and ovarian cancer risk, an epigenetic connection. Ann. Transl. Med. 2020; 8 (24): 1715. 12. Hanada T., Tsuji S., Nakayama M. et al. Suppressive regulatory T cells and latent transforming growth factor-β-expressing macrophages are altered in the peritoneal fuid of patients with endometriosis. Reprod. Biol. Endocrinol. 2018; 16 (1): 9. 13. Králíčková M., Laganà А., Ghezz F. et al. Endometriosis and risk of ovarian cancer: what do we know? Arch. Gynecol. Obstet. 2020; 301 (1): 1–10. 14. Symsons L.K., Miller J.E., Kay V.R. The immunopathophysiology of endometriosis. Trends Molec. Med. 2018; 24 (9): 748–762. 15. Bjorkman S., Taylor H.S. MicroRNAs in endometriosis: biological function and emerging biomarker candidates. Biol. Reprod. 2019; 100: 1135–1146. 16. Wright K.R., Mitchell B., Santanam N. Redox regulation of microRNAs in endometriosis-associated pain. Redox Biology. 2017; 12: 956–966. 17. Wang S., Zhang M., Zhang T. et al. microRNA-141 inhibits TGF-beta1-induced epithelial-to-mesenchymal transition through inhibition of the TGF-beta1/SMAD2 signalling pathway in endometriosis. Arch. Gynecol. Obstet. 2020; 301: 707–714. 18. Liu J., Chen W., Zhang H. et al. miR-214 targets the PTEN-mediated PI3K/Akt signaling pathway and regulates cell proliferation and apoptosis in ovarian cancer. Oncol. Lett. 2017; 14: 5711–5718. 19. Braicu O.L., Budisan L., Buiga R. et al. miRNA expression profiling in formalin-fixed paraffin-embedded endometriosis and ovarian cancer samples. Onco. Targets Ther. 2017; 10: 4225–4238. 20. Tang W., Jiang Y., Mu X. et al. MiR-135a functions as a tumor suppressor in epithelial ovarian cancer and regulates HOXA10 expression. Cell. Signal. 2014; 26: 1420–1426. 21. Zhang Y., Yan J., Pan X. miR-141-3p affects apoptosis and migration of endometrial stromal cells by targeting KLF-12. Pflugers. Arch. 2019; 471: 1055–1063. 22. Mak C.S., Yung M.M., Hui L.M. et al. MicroRNA-141 enhances anoikis resistance in metastatic progression of ovarian cancer through targeting KLF12/Sp1/survivin axis. Mol. Cancer. 2017; 16: 11. 23. Wu R.L., Ali S., Bandyopadhyay S. et al. Comparative analysis of differentially expressed miRNAs and their downstream mRNAs in ovarian cancer and its associated endometriosis. J. Cancer Sci. Ther. 2015; 7: 258–265. 24. Clure C., Rivard C. Primary herpes simplex virus infection mimicking a cervical malignancy in an immunocompetent individual. Cureus. 2018; 10 (6): e2753. 25. Kyrgiou M., Athanasiou A., Paraskevaidi M. et al. Adverse obstetric outcomes after local treatment for cervical preinvasive and early invasive disease according to cone depth: systematic review and meta-analysis. BMI. 2016; 354: i3633. 26. Zhou Q., Guo J., Huang W. et al. Linc-ROR promotes the progression of breast cancer and decreases the sensitivity to rapamycin through miR-194–3p targeting MECP2. Mol. Oncol. 2020; 14 (9): 2231–2250. 27. Sun B., Sun Y. Exosomal miR-664–5p derived from human bone marrow mesenchymal stem cells improve ovary function of premature ovarian failureby targeting p53 signaling pathway. Fertil. Steril. 2019; 112 (3): E419–E420. 28. Mapanga W., Girdler-Brown B., Singh E. Knowledge, attitudes and practices of young people in Zimbabwe on cervical cancer and HPV, current screening methods and vaccination. BMC Cancer. 2019; 19 (19): 845. 29. Wilusz J.E. Long noncoding RNAs: re-writing dogmas of RNA processing and stability. Biochim. Biophys. Acta. 2016; 1859 (1): 128–138. 30. Yao Z., Shen X., Capodanno I. et al. Validation of rat endometriosis model by using raloxifene as a positive control for the evaluation of novel SERM compounds. J. Invest. Surg. 2005; 18 (4): 177–183. 31. Ghazal S., McKinnon B., Zhou J. et al. H19 lncRNA alters stromal cell growth via IGF signaling in the endometrium of women with endometriosis. EMBO Mol. Med. 2015; 7: 996–1003. 32. Chiu H.S., Somvanshi S., Patel E. et al. lncRNA role in cancer pathway. Cell Rep. 2018; 1 (23): 297–312. 33. Pan Y., Li C., Chen J. et al. The emerging roles of long noncoding RNA ROR (lincRNA-ROR) and its possible mechanisms in human cancers. Cell. Physiol. Biochem. 2016; 40 (1–2): 219–229. 34. Stelzle D., Tanaka L.F., Lee K.K. et al. Estimates of the global burden of cervical cancer associated with HIV. Lancet Glob. Health. 2021; 9 (2): e161–e169. 35. Jiang M.C., Ni J.J., Cui W.Y. et al. Emerging roles of lncRNA in cancer and therapeutic opportunities. Am. J. Cancer Res. 2019; 9 (7): 1354–1366. 36. He A., Liu Y., Chen Z. et al. Over-expression of long noncoding RNA BANCR inhibits malignant phenotypes of human bladder cancer. J. Exp. Clin. Cancer Res. 2016; 35: 125. 37. Zhu M.B., Chen L.P., Hu M. et al. Effects of lncRNA BANCR on endometriosis through ERK/MAPK pathway. Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2019; 23: 6806–6812. 38. Xu X., Pan L., Zhuo M. et al. Increased expression of LncRNA BANCR and its prognostic significance in human epithelial ovarian cancer. Eur. J. Gynaecol. Oncol. 2017; 38: 449–452.
Эндометриоз представляет собой гинекологическое заболевание, которое наблюдается у 176 млн женщин во всем мире. Как правило, эндометриоз поражает женщин репродуктивного возраста, при этом имеет достаточно общих характеристик с инвазивным раком и связан, в частности, с развитием эпителиального рака яичников. В настоящее время причины развития этих состояний не установлены. Предположительно, важную роль в развитии эндометриоза и эндометриоз-ассоциированного рака яичников играет эпигенетическая регуляция. В данном обзоре основное внимание уделяется эпигенетическим изменениям (а именно микроРНК и днРНК), которые происходят при каждом из этих заболеваний и определяют сходство между ними.
Эндометриоз является мультисистемным заболеванием, которое характеризуется наличием ткани, по морфологическим и функциональным свойствам подобной эндометрию, вне полости матки и способно приводить к развитию хронических воспалительных процессов. Заболевание поражает 10–15% пациенток репродуктивного возраста. С меньшей частотой эндометриоз выявляется у пациенток пременопаузального периода (10%), постменопаузального периода (2–5%) и подростков. Среди них, по данным Американского общества репродуктивной медицины, в 32% наблюдений определяется умеренно-тяжелая форма заболевания, в 29% – дисменорея и у 16% девочек выявляется хроническая тазовая боль, резистентная к лечению [1–3]. Актуальность изучения патогенеза, своевременной диагностики и лечения эндометриоза обусловлена его способностью к часто рецидивирующему течению (до 50% наблюдений), формированию бесплодия (20–30%) и хронической тазовой боли (40–60%), а также повышенным риском возникновения ранней естественной менопаузы, аутоиммунных, цереброваскулярных и сердечно-сосудистых заболеваний, сопутствующих хронических патологий и злокачественных новообразований [4–6]. В ряде последних исследований выявлено почти двукратное увеличение относительного риска развития онкологических заболеваний яичников, а именно светлоклеточной и эндометриоидной аденокарцином, среди пациенток с эндометриозом – до 2,5%, что на 1,2% выше абсолютного риска среди всех пациенток [4, 7]. Многочисленные теории возникновения, развития и распространения эндометриоза, включая теории о ретроградной менструации, целомической метаплазии, циркуляторном и лимфатическом распространении, генетической предрасположенности и наличии аномалий в гуморальной и клеточно-опосредованной иммунной системах и др., в настоящее время остаются предметом обсуждения [8, 9]. Накопленные данные свидетельствуют о том, что эндометриоз яичников может приводить к развитию эндометриоз-ассоциированного рака яичников (ЭАРЯ), а именно светлоклеточной и эндометриоидной, реже муцинозной опухолей [4, 7, 10]. Гипотеза о том, что атипичный эндометриоз можно рассматривать в качестве переходного этапа от эндометриоза к раку яичников, представляет собой небольшой, но важный шаг к предположению, что эндометриоз является предраковым состоянием. Следует отметить, что, по данным исследований, в 2/3 случаев ЭАРЯ развивается, когда присутствуют именно атипичные формы эндометриоза [10, 11]. Предложено несколько возможных механизмов малигнизации эндометриоза яичников. Помимо теорий о совместном существовании и предполагаемом длительном влиянии повышенной концентрации эстрогенов существует два потенциальных сценария развития: 1) экстрацеллюлярный гемоглобин, железо и гем, образовавшиеся в результате повторных кровотечений, стимулируют окислительное повреждение клеток в связи с увеличением активных форм кислорода и вызывают последующее повреждение ДНК с развитием мутаций; 2) постоянное производство антиоксидантов, создающих потенциально благоприятную среду для злокачественной трансформации. Все вышесказанное обусловливает наличие окислительно-восстановительного дисбаланса [11, 12]. Помимо этого, у пациенток с эндометриозом определены нарушения функции большинства типов иммунных клеток: снижение активности Т-клеток, цитотоксичность NK-клеток, поликлональная активация В-клеток, повышенная продукция антител, увеличение количества макрофагов, нарушение апоптоза, изменения в воспалительных медиаторах [10–12]. Генетические мутации часто связаны с развитием онкологических заболеваний, в связи с чем предполагается, что сосуществование генетических мутаций и благоприятного микроокружения может привести к развитию злокачественных образований. В связи с этим выделен ряд генов и сигнальных путей, связанных с ЭАРЯ (PTEN, CTNNB1 (катенин b-1), KRAS, ARID1A, сигнальный путь PIK3CA) [11, 13]. Однако на сегодняшний день не разработаны специфичные неинвазивные методы диагностики эндометриоза и ранних этапов его прогрессирования вплоть до развития ЭАРЯ, что может обусловливать задержку в постановке диагноза (около 60% пациенток обращаются к трем и более специалистам прежде, чем будет поставлен диагноз «эндометриоз», в среднем до верификации диагноза проходит около 7 лет), увеличение риска малигнизации, снижение репродуктивного потенциала и качества жизни пациенток, отсутствие достоверной оценки распространенности эндометриоза [2, 7, 11, 13, 14]. В настоящее время представляется актуальным изучение экспрессии микроРНК, которые могут играть роль в развитии эндометриоза и в последующем рака яичников. Их экспрессия и функция, включая их роль в эпигенетической регуляции, являются новой областью внимания при эндометриозе [15]. микроРНК представляют собой одноцепочечные некодирующие РНК, состоящие из 22 нуклеотидов, которые осуществляют регуляцию генов без изменения последовательности ДНК. Участие микроРНК в подавлении РНК опосредовано двумя механизмами: деградацией мРНК, при которой существует полная комплементарность между микроРНК и нуклеотидными последовательностями мРНК, а также предотвращением транскрипции мРНК в связи с неполноценной комплементарностью последовательности микроРНК. Несколько микроРНК контролируют экспрессию важных эпигенетических регуляторов (DNMT, HDAC, комплекс PRC2), таким образом формируя регуляцию эпигенетической микроРНК и обратную связь [11, 13, 15]. Многие транскрипты микроРНК по-разному регулируются в очагах эндометриоза по сравнению с таковыми в эутопических тканях. В нескольких исследованиях определены циркулирующие, а также тканеспецифические профили микроРНК при эндометриозе. Таким образом, идентифицирована дифференциальная экспрессия 48 микроРНК при анализе ДНК-микрочипов, при этом большинство этих микроРНК демонстрируют сниженную экспрессию в эутопической и эктопической тканях по сравнению с группой контроля. В одном из исследований также выявлено нарушение регуляции двух специфических микроРНК (miR-21 и miR-26a), которые могут вызывать развитие резистентности к цисплатину при раке яичников, а также предположено, что чувствительные к окислению микроРНК (miR-29a и let-7g) могут играть роль в развитии эндометриоз-ассоциированной тазовой боли [11, 15–17]. Установлена связь между эпигенетическими маркерами, а именно микроРНК, и раком яичников. Так, в одном из исследований показано, что микроРНК-214, участвующая в стимулировании роста и антиапоптотических процессах, также является мишенью при ЭАРЯ. Ее дисрегуляция приводит к выживанию и резистентности клетки. Помимо этого, другие микроРНК, которые изучались при раке яичников (miR-484, -642 и -217), могут действовать на сигнальный путь VEGF через специфичный белок VEGFB, регулирующий развитие сосудов и ангиогенез, или ингибировать рецептор VEGFR2 в эндотелиальных клетках, а также обусловливать развитие химиорезистентности [18]. В ходе изучения экспрессии микроРНК в очагах эндометриоза и рака яичников выявлено, что экспрессия при эндометриозе происходила более дифференцированно по сравнению с таковой при раке яичников, и определена связь с эпителиально-мезенхимальным переходом. Помимо этого, при этих двух заболеваниях наблюдалась повышенная экспрессия микроРНК-325 и микроРНК-492: экспрессия микроРНК-325 была более выражена при раке яичников и эндометриозе, что позволяет предположить роль данной микроРНК в переходе эндометриоза в рак яичников, а выявленная активация микроРНК-492 снижала экспрессию PTEN (супрессор опухолевого роста), что, в свою очередь, повышало уровень активации сигнального пути АКТ в злокачественных клетках [19]. В ряде исследований показано подавляющее влияние микроРНК-135 и на ген HOXA10. Данный ген в настоящее время рассматривается как один из ключевых регуляторов рецептивности эндометрия при имплантации эмбриона, определяющих фертильность в целом. Известно, что в ткани эндометрия у пациенток, страдающих бесплодием, ассоциированным с эндометриозом, снижен уровень соответствующего белка HOXА10 по причине гиперметилирования промоторных участков кодирующих эти белки генов. Таким образом, установлено, что экспрессия микроРНК-135 определялась в очагах эндометриоза по сравнению с неизмененной тканью яичника, а при раке яичников обнаружено снижение уровня экспрессии данной микроРНК, что коррелирует с высокой экспрессией HOXA10 в этих же тканях по сравнению с группой контроля. В свою очередь, низкая экспрессия микроРНК-135а также коррелирует с коротким промежутком от начала лечения заболевания до его прогрессирования, а подавление HOXA10 приводит к изменениям в генах, связанных с апоптозом (р53, каспаза-3), которые могут осуществлять контроль роста ЭАРЯ [11, 20]. Известно, что микроРНК-141 модулирует сигнальные пути Notch, p53, MAPK и ErbB. Согласно результатам оценки уровня экспрессии данной микроРНК в очагах эндометриоза, наблюдается ее низкая экспрессия в эктопическом эндометрии по сравнению с нормальным и эутопическим эндометрием, в том числе и в стромальных клетках эктопического эндометрия. Вместе с этим отмечена более низкая скорость роста, что провоцировало клеточную пролиферацию и снижение миграции клеток. микроРНК-141 способствует увеличению независимого роста в клетках рака яичника, что коррелирует с формированием метастазов. Показано также, что ее экспрессия выше при раке яичников по сравнению с эндометриозом и может быть возможным маркером трансформации эндометриоза в рак яичников [21–23]. Недавнее исследование идентифицировало микроРНК-141, которая, действуя через сигнальные пути TGFβ1/SMAD2, активировала эпителиально-мезенхимальный переход при эндометриозе [17]. Актуальным направлением поиска диагностических маркеров также является изучение длинноцепочечных некодирующих РНК (днРНК), которые являются разновидностью небелковокодирующей молекулы РНК длиной 200–100000 нуклеотидных пар и обладают высокой тканевой специфичностью [24]. Доказано, что днРНК играют критическую роль в транскрипции, импринтинге и метилировании ДНК, трансляции, модификации хроматина и регуляции клеточного цикла [24, 25]. Кроме того, поскольку днРНК могут быть упакованы во внеклеточные везикулы, включая экзосомы, они обеспечивают механизм межклеточной коммуникации посредством передачи микроРНК и днРНК к реципиентным клеткам как локально, так и системно [26, 27]. днРНК играют важную роль в патофизиологии заболеваний человека, особенно в развитии и прогрессировании опухолей через сигнальные пути Wnt, Hedgehog, Notch и PI3K, AKT, mTOR [28]. Нарушение регуляции нескольких днRNA обнаружено при различных типах рака (рак яичников, шейки матки, молочных желез и простаты), что предполагает их использование в качестве маркеров для обнаружения и прогноза заболевания, а также в терапевтических целях [24, 25, 28]. В последнее время растет количество исследований, посвященных днРНК, которые играют решающую роль в молекулярных функциях, включая процессинг РНК, транскрипционную и посттранскрипционную модуляцию экспрессии генов, ядерную организацию, при этом являясь предшественниками малых РНК. На сегодняшний день идентифицировано более 50 000 днРНК человека. Появляются доказательства того, что днРНК участвуют во многих важных биологических процессах, таких как пролиферация клеток, выживание, дифференцировка, органогенез, дозовая компенсация, геномный импринтинг и ремоделирование хроматина [29, 30]. Экспрессия днРНК Н19 в эндометрии регулируется эстрогеном и прогестероном положительно и отрицательно соответственно. Так, по данным исследований, экспрессия данной днРНК была значительно снижена у женщин с эндометриозом по сравнению со здоровыми женщинами, что коррелировало с увеличением активности let-7. Увеличение количества этой микроРНК ингибировало уровни посттранскрипционной экспрессии рецептора IGF1 (IGF1R) и приводило к снижению пролиферации стромальных клеток эндометрия. Показано, что при раке яичников экспрессия H19 увеличивается в цисплатин-резистентных клетках, и эта экспрессия имеет сильную корреляцию с рецидивом рака [31]. Linc-ROR (Long Intergenic Non-Protein Coding RNA, Regulator of Reprogramming) – межгенная небелковая кодирующая РНК, которая считается ключевым регуляторным фактором, влияющим на возникновение и развитие опухолей человека, включая рак груди, колоректальный рак, рак поджелудочной железы, гепатоцеллюлярную карциному и др. Linc-ROR регулирует перепрограммирование плюрипотентных стволовых клеток [32]. Данная РНК также может играть внеклеточную роль в модулировании ответа на гипоксию в клетках опухолей. Во многих исследованиях, касающихся linc-ROR и туморогенеза, показано, что сверхрегуляция linc-ROR положительно коррелирует с клинико-патологическими характеристиками и прогрессированием опухолей [33]. Другим перспективным биомаркером прогрессирования дисплазии шейки матки является днРНК MALAT1 (metastasis associated lung adenocarcinoma transcript 1) – многофункциональная РНК, которая формирует молекулярные каркасы для рибонуклеопротеидных комплексов, регулирующих пролиферацию и миграцию клеток [34, 35]. MALAT1 активно участвует в различных физиологических процессах, включая альтернативный сплайсинг, эпигенетическую модификацию экспрессии генов, образование синапсов и миогенез. Таким образом, MALAT1 может действовать как регулятор транскрипции для множества генов, участвующих в метастазировании рака и миграции клеток, а также в регуляции клеточного цикла. Повышенная экспрессия MALAT1 детектировалась при раке молочной железы, яичников, шейки матки и эндометрия [34, 35]. Накопленные данные свидетельствуют о том, что MALAT1 играет решающую роль в регулировании множества патофизиологических процессов при неврологических расстройствах, сосудистых и онкологических заболеваниях. Следовательно, MALAT1 может быть терапевтически направленной. В ряде исследований показано, что активация днРНК BANCR увеличивается при раке щитовидной железы, легких и мочевого пузыря [36]. Данная днРНК может подавлять выработку ангиогенных факторов при эндометриозе, что, в свою очередь, ингибирует развитие эктопической эндометриальной ткани [37]. Установлено, что экспрессия BANCR в тканях пациентов с ЭАРЯ повышена по сравнению с нормальными тканями. Эта высокая экспрессия также коррелирует с тяжелой стадией заболевания по FIGO, высокой экспрессией CA125 и возникновением метастазов в лимфатических узлах [38]. Заключение В данном обзоре рассмотрены некоторые эпигенетические маркеры, изученные при эндометриозе и раке яичников. Поскольку на сегодняшний день отсутствует понимание причины и этапов неотрансформации эндометриоза, перечисленные выше эпигенетические пути представляют интерес как потенциально играющие важную роль в данном процессе. Безусловно, не существует единого гена или маркера, который отвечает за развитие двух этих заболеваний, однако не исключена возможность комбинации нескольких изменений биомаркеров, совместно участвующих в инициировании и прогрессировании заболевания. Несомненно, необходимо проведение большего количества исследований, посвященных установлению причин, путей, а также поиску диагностических маркеров злокачественной трансформации и направленных на выявление наиболее ранних этапов естественного прогрессирования эндометриоза – заболевания, приводящего к снижению репродуктивного потенциала и риску малигнизации. Это, в свою очередь, будет способствовать совершенствованию тактики ведения пациенток с учетом персонализированного подхода для сохранения качества жизни и фертильности.
Литература
1. Brown J., Crawford T.J., Allen С. et al. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs for pain in women with endometriosis. Cochrane Database Syst. Rev. 2017; 1 (1): CD004753. 2. Эндометриоз. Клинические рекомендации Министерства здравоохранения РФ. 2020. 3. Amro B., Ramirez Aristondo M.E., Alsuwaidi S. et al. New understanding of diagnosis, treatment and prevention of endometriosis. Int. J. Environ. Res. Public Health. 2022; 19 (11): 6725. 4. Xu X., Chen Y., Yu Q. et al. The presence of living endometrial cells in ovarian endometriotic cyst fluid may contribute to the recurrence of endometriosis after surgical excision of endometriomas. J. Ovarian Res. 2022; 15 (1): 89. 5. Horne A.W., Missmer S.A. Pathophysiology, diagnosis, and management of endometriosis. BMJ. 2022; 379: e070750. 6. Shafrir A.L., Farland L.V., Shah D.K. et al. Risk for and consequences of endometriosis: a critical epidemiologic review. Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. 2018; 51: 1–15. 7. Brilhante A.V., Augusto K.L., Portela M.C. et al. Endometriosis and ovarian cancer: an integrative review (endometriosis and ovarian cancer). Asian Pac. J. Cancer Prev. 2017; 18 (1): 11–16. 8. Canis M., Bourdel N., Chauvet P. Years of unjustified hypoestrogenism, fear, and stress will not improve the management of chronic pelvic pain! Am. J. Obstet. Gynecol. 2019; 221 (2): 170–171. 9. Falcone T., Flyckt R. Clinical management of endometriosis. Obstet. Gynecol. 2018; 131 (3): 557–571. 10. Ruderman R., Pavone M.E. Ovarian cancer in endometriosis: an update on the clinical and molecular aspects. Minerva Ginecol. 2017; 69 (3): 286–294. 11. Brunty S., Mitchell B., Bou-Zgheib N., Santanam N. Endometriosis and ovarian cancer risk, an epigenetic connection. Ann. Transl. Med. 2020; 8 (24): 1715. 12. Hanada T., Tsuji S., Nakayama M. et al. Suppressive regulatory T cells and latent transforming growth factor-β-expressing macrophages are altered in the peritoneal fuid of patients with endometriosis. Reprod. Biol. Endocrinol. 2018; 16 (1): 9. 13. Králíčková M., Laganà А., Ghezz F. et al. Endometriosis and risk of ovarian cancer: what do we know? Arch. Gynecol. Obstet. 2020; 301 (1): 1–10. 14. Symsons L.K., Miller J.E., Kay V.R. The immunopathophysiology of endometriosis. Trends Molec. Med. 2018; 24 (9): 748–762. 15. Bjorkman S., Taylor H.S. MicroRNAs in endometriosis: biological function and emerging biomarker candidates. Biol. Reprod. 2019; 100: 1135–1146. 16. Wright K.R., Mitchell B., Santanam N. Redox regulation of microRNAs in endometriosis-associated pain. Redox Biology. 2017; 12: 956–966. 17. Wang S., Zhang M., Zhang T. et al. microRNA-141 inhibits TGF-beta1-induced epithelial-to-mesenchymal transition through inhibition of the TGF-beta1/SMAD2 signalling pathway in endometriosis. Arch. Gynecol. Obstet. 2020; 301: 707–714. 18. Liu J., Chen W., Zhang H. et al. miR-214 targets the PTEN-mediated PI3K/Akt signaling pathway and regulates cell proliferation and apoptosis in ovarian cancer. Oncol. Lett. 2017; 14: 5711–5718. 19. Braicu O.L., Budisan L., Buiga R. et al. miRNA expression profiling in formalin-fixed paraffin-embedded endometriosis and ovarian cancer samples. Onco. Targets Ther. 2017; 10: 4225–4238. 20. Tang W., Jiang Y., Mu X. et al. MiR-135a functions as a tumor suppressor in epithelial ovarian cancer and regulates HOXA10 expression. Cell. Signal. 2014; 26: 1420–1426. 21. Zhang Y., Yan J., Pan X. miR-141-3p affects apoptosis and migration of endometrial stromal cells by targeting KLF-12. Pflugers. Arch. 2019; 471: 1055–1063. 22. Mak C.S., Yung M.M., Hui L.M. et al. MicroRNA-141 enhances anoikis resistance in metastatic progression of ovarian cancer through targeting KLF12/Sp1/survivin axis. Mol. Cancer. 2017; 16: 11. 23. Wu R.L., Ali S., Bandyopadhyay S. et al. Comparative analysis of differentially expressed miRNAs and their downstream mRNAs in ovarian cancer and its associated endometriosis. J. Cancer Sci. Ther. 2015; 7: 258–265. 24. Clure C., Rivard C. Primary herpes simplex virus infection mimicking a cervical malignancy in an immunocompetent individual. Cureus. 2018; 10 (6): e2753. 25. Kyrgiou M., Athanasiou A., Paraskevaidi M. et al. Adverse obstetric outcomes after local treatment for cervical preinvasive and early invasive disease according to cone depth: systematic review and meta-analysis. BMI. 2016; 354: i3633. 26. Zhou Q., Guo J., Huang W. et al. Linc-ROR promotes the progression of breast cancer and decreases the sensitivity to rapamycin through miR-194–3p targeting MECP2. Mol. Oncol. 2020; 14 (9): 2231–2250. 27. Sun B., Sun Y. Exosomal miR-664–5p derived from human bone marrow mesenchymal stem cells improve ovary function of premature ovarian failureby targeting p53 signaling pathway. Fertil. Steril. 2019; 112 (3): E419–E420. 28. Mapanga W., Girdler-Brown B., Singh E. Knowledge, attitudes and practices of young people in Zimbabwe on cervical cancer and HPV, current screening methods and vaccination. BMC Cancer. 2019; 19 (19): 845. 29. Wilusz J.E. Long noncoding RNAs: re-writing dogmas of RNA processing and stability. Biochim. Biophys. Acta. 2016; 1859 (1): 128–138. 30. Yao Z., Shen X., Capodanno I. et al. Validation of rat endometriosis model by using raloxifene as a positive control for the evaluation of novel SERM compounds. J. Invest. Surg. 2005; 18 (4): 177–183. 31. Ghazal S., McKinnon B., Zhou J. et al. H19 lncRNA alters stromal cell growth via IGF signaling in the endometrium of women with endometriosis. EMBO Mol. Med. 2015; 7: 996–1003. 32. Chiu H.S., Somvanshi S., Patel E. et al. lncRNA role in cancer pathway. Cell Rep. 2018; 1 (23): 297–312. 33. Pan Y., Li C., Chen J. et al. The emerging roles of long noncoding RNA ROR (lincRNA-ROR) and its possible mechanisms in human cancers. Cell. Physiol. Biochem. 2016; 40 (1–2): 219–229. 34. Stelzle D., Tanaka L.F., Lee K.K. et al. Estimates of the global burden of cervical cancer associated with HIV. Lancet Glob. Health. 2021; 9 (2): e161–e169. 35. Jiang M.C., Ni J.J., Cui W.Y. et al. Emerging roles of lncRNA in cancer and therapeutic opportunities. Am. J. Cancer Res. 2019; 9 (7): 1354–1366. 36. He A., Liu Y., Chen Z. et al. Over-expression of long noncoding RNA BANCR inhibits malignant phenotypes of human bladder cancer. J. Exp. Clin. Cancer Res. 2016; 35: 125. 37. Zhu M.B., Chen L.P., Hu M. et al. Effects of lncRNA BANCR on endometriosis through ERK/MAPK pathway. Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2019; 23: 6806–6812. 38. Xu X., Pan L., Zhuo M. et al. Increased expression of LncRNA BANCR and its prognostic significance in human epithelial ovarian cancer. Eur. J. Gynaecol. Oncol. 2017; 38: 449–452.
