ДЕФИЦИТ ВИТАМИНА D КАК ФАКТОР РАЗВИТИЯ НЕБЛАГОПРИЯТНЫХ ИСХОДОВ БЕРЕМЕННОСТИ

Леваков С.А., Громова Т.А., Латфуллина Р. Дефицит витамина D как фактор развития неблагоприятных исходов беременности. Зарождение жизни. 2024; 1: 16–19. DOI 10.46393/27826384_2024_1_16

Резюме
В течение последних нескольких лет определяется актуальность проблемы влияния дефицита витамина D на репродуктивное здоровье женщин. В данном литературном обзоре освещается как его роль в прегравидарной подготовке, так и действие в системе мать – плацента – плод во время беременности. Дефицит витамина D также рассматривается в качестве фактора развития таких акушерских осложнений, как преэклампсия, синдром задержки роста плода, развитие угрозы прерывания беременности, выкидыша и преждевременных родов.

Витамин D представляет собой группу жирорастворимых биологически активных веществ, поступающих в организм человека с пищей или образующихся в коже под влиянием ультрафиолетовых лучей. Наиболее физиологичными для организма человека являются колекальциферол (витамин D3) и эргокальциферол (витамин D2), которые участвуют в фосфорно-кальциевом обмене и поддержании минерального гомеостаза. В процессе гидроксилирования данные формы превращаются в наиболее активный кальцитриол (или 1,25-дигидроксивитамин D3) [1–3]. Около 60–70% российских женщин отмечают наличие дефицита витамина D [4]. Таким образом, большая часть российских женщин вступает в период беременности в состоянии его дефицита, что представляет собой глобальную проблему для здоровья пациенток, планирующих беременность, а также беременных женщин. Для оценки уровня витамина D определяют концентрацию в плазме крови промежуточного метаболита – 25-гидроксивитамина D [25(OH)D] – методом тандемной хроматомасс-спектрометрии. Дефицит витамина D устанавливают при уровне 25(OH)D (суммарный уровень 25(ОН)D3 или 25(ОН)D2) менее 20 нг/мл (50 нмоль/л), недостаточность – при уровне 25(OH)D 21–29 нг/мл (51–74 нмоль/л), оптимальный уровень 25(OH)D составляет более 30 нг/мл (75 нмоль/л). В других исследованиях предлагается диагностировать дефицит витамина D при уровне сывороточного 25(OH)D менее 9 нг/мл, а его недостаточность – при уровне 25(OH)D от 10 до 30 нг/мл [5–8]. В ходе оценки имеющихся научных данных рассматривается взаимосвязь недостатка витамина D и неблагоприятных перинатальных исходов, а именно развития синдрома задержки роста плода (СЗРП) [9], привычного невынашивания беременности [10], преэклампсии [11] и преждевременных родов [12]. Все вышесказанное определяет актуальность проводимого обзора литературы, поскольку в настоящее время активно изучается роль витамина D в процессах клеточного роста, дифференцировки клеток, а также его влияние на процесс оплодотворения с позиции его участия в имплантации и плацентации [13, 14]. В одном из исследований выявлено участие кальцитриола в процессе имплантации посредством регуляции децидуализации эндометрия, который на ранних сроках беременности активирует экспрессию фермента CYP27B1 в децидуальной оболочке матери и трофобласте плода [15] и в последующем воздействует на инвазию трофобласта, ремоделирование плацентарных спиральных артерий, а также на функционирование иммунных клеток [16–18]. Также витамин D воздействует на имплантацию посредством регуляции экспрессии гена HOXA10, регулирующего процесс транскрипции в эндометрии [19]. При этом способность CYP27B1 генерировать кальцитриол зависит от доступности его субстрата (витамина D3) [20]. Таким образом, определяется взаимосвязь дефицита витамина D и неблагоприятных исходов беременности, поскольку низкий уровень витамина D приводит к нарушению плацентации посредством снижения плацентарного кальцитриола [21]. Влияние витамина D реализуется посредством взаимодействия с его ядерными рецепторами (VDR), которые расположены в органах гипоталамо-яичниково-маточно-плацентарной оси (матка, яичники, гипофиз и плацента) [22]. VDR и связанный с мембраной стероидсвязывающий белок (MARRS) связывают 1,25(OH)2D и инициируют активацию протеинкиназ (PKC), MAPK, PKA, фосфатидилинозитол-фосфата, Ca2+ и хлоридных каналов [23]. В свою очередь, плацента путем выработки 1α-гидроксилазы обеспечивает локальный синтез 1,25(OH)2D, который, взаимодействуя с VDR, индуцирует органогенез [24]. По данным исследований, в которых проводился субанализ мРНК плацентарной ткани, при уровне витамина D у матери > 100 нмоль/л происходит снижение уровней антиангиогенных факторов (sFlt-1 и VEGF), способствующих сосудистым осложнениям при беременности [25]. Установлено также, что применение витамина D3 может способствовать изменению фенотипа Т-клеток, а это, в свою очередь, может приводить к преждевременным родам и невынашиванию [25–28]. Однако, несмотря на безопасность и хорошую переносимость применения витамина D, в настоящее время в стране и за рубежом редки практики адресного восполнения дефицита данного витамина [29]. Представляет интерес изучение взаимосвязи дефицита витамина D и развития преэклампсии в рамках неполноценной инвазии трофобласта и нарушения процессов ангиогенеза, которая является осложнением беременности, родов и послеродового периода и представляет собой повышение артериального давления в сочетании с протеинурией или хотя бы одним другим параметром, свидетельствующим о присоединении полиорганной недостаточности [30, 31]. В одном из открытых рандомизированных клинических исследований, в котором проводилось наблюдение за пациентками с риском развития преэклампсии, принимавших низкие (400 МЕ), средние (1500 МЕ) и высокие (4000 МЕ) дозы витамина D, показано, что в группе с высокими дозами частота преэклампсии, а также индекс задержки внутриутробного развития (ЗВУР) были значительно ниже, чем в группах пациенток, которые принимали низкие и средние дозы [11]. Схожие данные были получены и в метаанализе (15 исследований, 2833 пациентки), в котором показано, что прием витамина D во время беременности способствует снижению риска развития преэклампсии, развития ЗВУР и преждевременных родов [32]. В одном из двойных слепых плацебо-контролируемых исследований установлено, что пациентки, у которых не наблюдался дефицит витамина D вплоть до поздних сроков беременности, имели более низкие показатели преэклампсии по сравнению с женщинами с его дефицитом [33]. Произведена также оценка взаимосвязи дефицита витамина D с развитием преждевременных родов, которые являются частой причиной неонатальной смертности во всем мире [30]. По данным метаанализа, дефицит данного витамина способен увеличивать риск развития преждевременных родов [34]. При выявлении связи уровня концентрации витамина D определено, что концентрация 25(OH)D в крови матери более 40 нг/мл способствует снижению риска развития преждевременных родов более чем на 60%, а показатель менее 24 нмоль/л в течение всей беременности сопряжен с увеличением риска их возникновения [8, 35]. Изучено влияние дефицита витамина D на развитие СЗРП, основной причиной которого является нарушение плацентации и гемодинамики в системе мать – плацента – плод. Предикция и своевременная диагностика СЗРП необходимы для снижения риска антенатальной гибели плода [36–38]. Определено, что витамин D играет важную роль в росте опорно-двигательного аппарата плода за счет влияния на метаболизм кальция. Так, средний вес плода у пациенток, принимавших данный витамин, был статистически выше по сравнению с группой контроля, что предопределяет снижение риска рождения детей с ЗВУР. В свою очередь, при проведении иммуноферментного анализа уровня 1,25-дигидроксивитамина D в сыворотке крови пациенток на сроке 11–12 недель выявлено, что для случаев СЗРП характерно наличие дефицита витамина D [8, 9, 37]. В ряде исследований показана взаимосвязь между статусом витамина D в сыворотке крови пациенток во время беременности и риском развития выкидыша или привычного невынашивания. Дефицит витамина D наблюдался чаще у пациенток с самопроизвольным выкидышем в первом триместре беременности [39, 40]. Согласно результатам проспективного многоцентрового исследования, витамин D в составе комплексной консервативной терапии при угрозе выкидыша оказывает положительный эффект на течение беременности и предупреждает неблагоприятные перинатальные исходы [41]. Выводы На основе анализа полученных данных показана значимая роль витамина D в повышении риска развития таких акушерских осложнений, как преэклампсия, СЗРП, угроза прерывания беременности, выкидыши и преждевременные роды. В связи с выявленной корреляционной связью дефицита данного витамина в материнском кровотоке с развитием данных акушерских осложнений можно предположить, что создание условий для восстановления оптимальной концентрации витамина D необходимо для потенциального предупреждения риска их развития. Компенсация дефицита витамина D в прегравидарном периоде, в свою очередь, будет способствовать выработке оптимальных мер профилактики для снижения риска возникновения преэклампсии, СЗРП и потерь беременности на ранних и поздних сроках.

Литература
1. Lv S.S., Wang J.Y., Wang X.Q. et al. Serum vitamin D status and in vitro fertilization outcomes: a systematic review and meta-analysis. Arch. Gynecol. Obstet. 2016; 293: 1339–1345. 2. Nasri H., Behradmanesh S., Maghsoudi A.R. et al. Efficacy of supplementary vitamin D on improvement of glycemic parameters in patients with type 2 diabetes mellitus; a randomized double blind clinical trial. J. Renal. Inj. Prev. 2014; 3: 31. 3. Skowrońska P., Pastuszek E., Kuczyński W. et al. The role of vitamin D in reproductive dysfunction in women – a systematic review. Ann. Agric. Environ. Med. 2016; 23: 671–676. 4. Miliku K., Vinkhuyzen A., Blanken L.M. et al. Maternal vitamin D concentrations during pregnancy, fetal growth patterns, and risks of adverse birth outcomes. Am. J. Clin. Nutr. 2016; 103: 1514–1522. 5. Kramer C.K., Ye C., Swaminathan B. et al. The persistence of maternal vitamin D deficiency and insufficiency during pregnancy and lactation irrespective of season and supplementation. Clin. Endocrinol. (Oxf.). 2016; 84: 680–686. 6. Holick M.F., Binkley N.C., Bischoff-Ferrari H.A. et al. Evaluation, treatment, and prevention of vitamin D deficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2011; 96: 1911–1930. 7. Van Schoor N.M., Lips P. Worldwide vitamin D status. Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. 2011; 25: 671–680. 8. Lian R.H., Qi P.A., Yuan T. et al. Systematic review and meta-analysis of vitamin D deficiency in different pregnancy on preterm birth: deficiency in middle pregnancy might be at risk. Medicine (Baltimore). 2021; 100 (24): e26303. 9. De-Regil L.M., Palacios C., Lombardo L.K., Peña-Rosas J.P. Vitamin D supplementation for women during pregnancy. Sao Paulo Med. J. 2016; 134: 274–275. 10. Chu J., Gallos I., Tobias A. et al. Vitamin D and assisted reproductive treatment outcome: a systematic review and meta-analysis. Hum. Reprod. 2018; 33: 65–80. 11. Xiaomang J., Yanling W. Effect of vitamin D3 supplementation during pregnancy on high risk factors – a randomized controlled trial. J. Perinat. Med. 2020; 18; 49 (4): 480–484. 12. Bialy L., Fenton T., Shulhan-Kilroy J. et al. Vitamin D supplementation to improve pregnancy and perinatal outcomes: an overview of 42 systematic reviews. BMJ Open. 2020; 10: e032626. 13. Infante M., Ricordi C., Sanchez J. et al. Influence of vitamin D on islet autoimmunity and beta-cell function in type 1 diabetes. Nutrients. 2019; 11: 2185. 14. Liu N.Q., Larner D.P., Yao Q. et al. Vitamin D-deficiency and sex-specific dysregulation of placental inflammation. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2018; 177: 223–230. 15. Zehnder D., Evans K.N., Kilby M.D. et al. The ontogeny of 25-hydroxyvitamin D (3) 1alpha-hydroxylase expression in human placenta and decidua. Am. J. Pathol. 2002; 161: 105–114. 16. Chan S.Y., Susarla R., Canovas D. et al. Vitamin D promotes human extravillous trophoblast invasion in vitro. Placenta. 2015; 36: 403–409. 17. Ganguly A., Tamblyn J.A., Finn-Sell S. et al. Vitamin D, the placenta and early pregnancy: effects on trophoblast function. J. Endocrinol. 2018; 236: R93– R103. 18. Zhang J.Y., Wu P., Chen D. et al. Vitamin D promotes trophoblast cell induced separation of vascular smooth muscle cells in vascular remodeling via induction of G-CSF. Front. Cell. Dev. Biol. 2020; 8: 601043. 19. Du H., Daftary G.S., Lalwani S.I. et al. Direct regulation of HOXA10 by 1,25-(OH)2D3 in human myelomonocytic cells and human endometrial stromal cells. Mol. Endocrinol. 2005; 19 (9): 2222–2233. 20. Adams J.S., Hewison M. Extrarenal expression of the 25-hydroxyvitamin D-1-hydroxylase. Arch. Biochem. Biophys. 2012; 523: 95–102. 21. Tamblyn J.A., Pilarski N.S.P., Markland A.D. et al. Vitamin D and miscarriage: a systematic review and meta-analysis. Fertil. Steril. 2022; 118 (1): 111–122. 22. Guo J., Liu S., Wang P. et al. Characterization of VDR and CYP27B1 expression in the endometrium during the menstrual cycle before embryo transfer: implications for endometrial receptivity. Reprod. Biol. Endocrinol. 2020; 18: 24. 23. Olmos-Ortiz E.A., Durand-Carbajal М., Diaz L. Regulation of calcitriol biosynthesis and activity: focus on gestational vitamin D deficiency and adverse pregnancy outcomes. Nutrients. 2015; 7: 443–480. 24. Kiely M.E., Wagner C.L., Roth D.E. Vitamin D in pregnancy: where we are and where we should go. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2020; 201: 105669. 25. Schulz E.V., Cruze L., Wei W. et al. Maternal vitamin D sufficiency and reduced placental gene expression in angiogenic biomarkers related to comorbidities of pregnancy. J. Steroid Chem. Mol. Biol. 2017; 173: 273–279. 26. Ji J., Zhai H., Zhou H. et al. The role and mechanism of vitamin D-mediated regulation of Treg/Th17 balance in recurrent pregnancy loss. Am. J. Reprod. Immunol. 2019; 81: e13112. 27. Zahran A.M., Zharan K.M., Hetta H.F. Significant correlation between regulatory T cells and vitamin D status in term and preterm labor. J. Reprod. Immunol. 2018; 129: 15–22. 28. Sharif K., Sharif Y., Watad A. et al. Vitamin D autoimmunity and recurrent pregnancy loss: more than an association. Am. J. Reprod. Immunol. 2018; 80: e12991. 29. Zhao Y., Teng Y., Wang J. et al. Effects of vitamin D supplementation in early pregnancy on high-risk groups of gestational diabetes mellitus. Wei Sheng Yan Jiu. 2019; 48: 226–231. 30. Стрижаков А.Н., Игнатко И.В., Давыдов А.И. Акушерство: учебник. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2020. 31. Serrano N.C., Guio E., Quintero-Lesmes D.C. et al. Vitamin D deficiency and pre-eclampsia in Colombia: PREVitD study. Pregnancy Hypertens. 2018; 14: 240–244. 32. De-Regil L.M., Palacios C., Lombardo L.K., Peña-Rosas J.P. Vitamin D supplementation for women during pregnancy. Cochrane Database Syst. Rev. 2016; (1): CD008873. 33. Mirzakhani H., Litonjua A.A., McElrath T.F. et al. Early pregnancy vitamin D status and risk of preeclampsia. J. Clin. Invest. 2016; 126: 4702–4715. 34. Roth D.E., Morris S.K., Zlotkin S. et al. Vitamin D supplementation in pregnancy and lactation and infant growth. N. Engl. J. Med. 2018; 379: 535–546. 35. Sharon L.M., Keith A.B., Carole A.B. et al. Maternal 25(OH)D concentrations ≥ 40 ng/mL associated with 60% lower preterm birth risk among general obstetrical patients at an urban medical center. PLoS One. 2017; 12: e0180483. 36. Акушерство: национальное руководство. Под ред. Г.М. Савельевой, Г.Т. Сухих, В.Н. Серова, В.Е. Радзинского. 2-е изд., перераб. и доп. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2018. 1088 с. 37. Lees C.C., Stampalija T., Baschat A. et al. ISUOG Practice Guidelines: diagnosis and management of small-for-gestational-age fetus and fetal growth restriction. Ultrasound Obstet. Gynecol. 2020; 56 (2): 298–312. 38. Figueras F., Gratacos E. An integrated approach to fetal growth restriction. Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. 2017; 38: 48–58. 39. Radzinsky V.E., Ramazanova F.U., Khamoshina M.B. et al. Vitamin D insufficiency as a risk factor for reproductive losses in miscarriage. Gynecol. Endocrinol. 2021; 37 (Suppl. 1): 8–12. 40. Heyden E.L., Wimalawansa S.J. Vitamin D: effects on human reproduction, pregnancy, and fetal well-being. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2018; 180: 41–50. 41. Bakleicheva M., Bespalova O., Kovaleva I. Features of the 1st trimester of pregnancy course with severe deficiency of 25(OH)D. Gynecol. Endocrinol. 2021; 37 (Suppl. 1): 49–53.