Леваков С.А., Громова Т.А., Манагадзе И.Д. Новые разработки в области поиска диагностических маркеров развития и прогрессирования эндометриоза. Зарождение жизни. 2024; 1: 20–24.
DOI 10.46393/27826384_2024_1_20
Резюме
Эндометриоз является распространенным гинекологическим заболеванием среди пациенток репродуктивного периода, которое оказывает существенное негативное влияние на качество их жизни. Диагностика эндометриоза может быть длительной и занимать до 8–12 лет. Выявление заболевания на ранней стадии в отсутствие клинических симптомов повышает шансы предотвратить его прогрессирование и развитие возможных осложнений. В этой связи представляется актуальным поиск эффективных неинвазивных маркеров, которые имеют первостепенное значение в ранней диагностике эндометриоза. Перспективны дальнейшие исследования новых комбинаций исследуемых показателей и других неинвазивных методов совместно с изучением новых технологий в целях своевременного выявления данного заболевания, назначения необходимого лечения и сохранения репродуктивной функции.
Эндометриоз представляет собой хроническое прогрессирующее заболевание, которое характеризуется достаточно высокой распространенностью среди пациенток репродуктивного периода с тазовой болью (40–80%) и бесплодием (25–80%) [1]. Возрастает встречаемость данного заболевания и среди подростков. В настоящее время не существует чувствительных и специфичных методов ранней диагностики эндометриоза, что приводит к задержке его диагностики и лечения и впоследствии оказывает негативное влияние на качество жизни пациенток [2]. Это определяет актуальность поиска неинвазивных биомаркеров развития и прогрессирования эндометриоза, что будет оказывать влияние на выбор тактики ведения и лечения данного заболевания в каждом конкретном случае. Циркулирующие клетки эндометрия при эндометриозе Эндометриоз имеет признаки, которые могут характеризовать его как злокачественный процесс: снижение апоптоза, нарушение регуляции стволовых клеток, наличие локальных и отдаленных очагов, способность к инвазии других тканей с последующим повреждением органов-мишеней, образование новой сосудистой системы, развитие метастазов и появление микросреды, помогающей всему процессу, способность к рецидивированию, нерегулируемая клеточная пролиферация, наличие эстроген-зависимого роста [3]. В клинической практике идентификация циркулирующих клеток периферической крови может использоваться для диагностики рака (колоректальной карциномы, рака поджелудочной железы, рака предстательной железы, рака легких). В связи с наличием у эндометриоза признаков злокачественного процесса представляет интерес выявление циркулирующих клеток в периферической крови данной когорты пациенток с помощью иммунофлуоресцентного окрашивания для захвата и их идентификации. По данным исследований, выявлены чувствительность 89,5% и специфичность 87,5% при сравнении эндометриоза и других доброкачественных образований яичников и чувствительность 89,5% и специфичность 80,0% при сравнении пациенток с эндометриозом и контрольной группы без патологических образований яичников [4]. Биомаркеры эндометрия при эндометриозе Проведены исследования биомаркеров эндометрия, а именно оценка уровня экспрессии эстрогеновых рецепторов (ERRα) в эктопическом и эутопическом эндометрии пациенток с эндометриозом [5]. По данным исследований, уровень экспрессии ERRα в эктопическом эндометрии был значительно снижен по сравнению с образцами эутопического эндометрия пациенток с эндометриозом и неизмененного эндометрия контрольной группы как в пролиферативной, так и в секреторной фазах [6]. Таким образом, предположена возможная роль снижения экспрессии данных рецепторов в патогенезе развития эндометриоза. Данный механизм может заключаться в том, что сниженная экспрессия ERRα позволяет предотвратить опосредованную митохондриями сигнализацию апоптоза и транскрипционного ингибирования фермента ароматазы (который трансформирует андрогены в эстрогены) [7–9] с последующей пролиферацией эктопических поражений [5, 10]. В отличие от экспрессии ERRα в группе пациенток с эндометриозом яичников определяется повышение экспрессии данных рецепторов в злокачественных опухолях эндометрия, что позволяет проводить дифференциальную диагностику данных образований. В связи с этим предполагается, что оценка уровня экспрессии ERRα может быть использована в качестве неинвазивного предиктора возникновения и прогрессирования эндометриоза. Биомаркеры мочи при эндометриозе Преимущества использования анализа мочи в диагностике эндометриоза включают его низкую стоимость, неинвазивность и возможность самозабора. Однако надежность лабораторных методов и изменение уровней биомаркера в моче в зависимости от менструального цикла являются ограничениями теста. Тем не менее выделено три биомаркера (ненейрональная енолаза, белок, связывающий витамин D, и профилирование пептидов мочи), которые позволяют выявить пациенток с эндометриозом [4]. Так, экспрессия енолазы-1 NNE и белка, связывающего витамин D (VDBP), в моче с поправкой на соотношение креатинина (NNE-Cr) была значительно выше у пациенток с эндометриозом по сравнению с контрольной группой [11]. Следует отметить, что уровень экспрессии енолазы-1 зависел от фазы менструального цикла и был значительно выше в лютеиновой и секреторной фазах по сравнению с фолликулярной [12]. Чувствительность определения VDBP у пациенток с эндометриозом составила 58%, специфичность – 76%. Однако выявлены отличия уровня в лютеиновой фазе менструального цикла среди пациенток с эндометриозом различных стадий по сравнению с контрольной группой, что может являться ограничением исследования. С использованием протеомных методов были описаны различные пептидные маркеры в моче женщин с эндометриозом. Так, определение преовуляторного и лютеиновых пептидов в данной группе пациенток имело чувствительность 75 и 77%, специфичность 85 и 73% соответственно по сравнению с группой контроля [13]. Важно отметить, что комбинированные биомаркеры обладают большей чувствительностью и специфичностью, а также большей диагностической способностью выявления эндометриоза. Протеомика и метаболомика Исследования протеомики и метаболомики как в периферической крови, так и в эндометрии представляют собой одно из интересных и актуальных направлений в изучении эндометриоза. Так, при проведении метаболомных тестов выявлены значительные различия в эндометрии пациенток с эндометриозом и в группе контроля. У пациенток с данным заболеванием были повышены уровни фукозы, пролина, лизина, аргинина, метаболитов (содержащих холин) и липопротеинов в плазме. В фолликулярной жидкости пациенток с эндометриозом были определены повышенные уровни лактата, карнитина, β-глюкозы, фосфатидилхолина, пирувата, валина и сфингомиелина. По данным исследований предположено, что вышеуказанные маркеры потенциально могут быть связаны с распространением и тяжестью заболевания [4]. Гликоделин и эндометриоз Предполагается, что гликоделин относится к семье белков-микроглобулинов, выполняющих транспортные функции и связывающих биологически активные молекулы, прежде всего стероидные гормоны, с последующим переносом их внутрь клеток так называемым аутокринным путем [14]. В женской репродуктивной системе данный гликопротеин синтезируется в яичниках (фолликул, желтое тело), маточных трубах, секреторном эндометрии, материнской части плаценты. Гликоделин выявлен в преовуляторном и атретическом фолликулах яичника фертильных женщин, примордиальных фолликулах фетального яичника, в менструальной крови и экстрактах тканей эндометрия [15]. Гликоделин имеет три основные изоформы, которые обнаруживаются в разных тканях и средах репродуктивной системы с учетом места их продукции: амниотическая жидкость (гликоделин A), эндометрий (гликоделин A), семенная плазма (гликоделин S) и фолликулярная жидкость (гликоделин F). В зависимости от места происхождения один и тот же белковый каркас гликозилируется по-разному, давая гликоделины с различным биологическим действием. Гликоделин А, полученный из эндометрия человека, состоит из уникальных последовательностей олигосахарида lacdiNAc и ингибирует связывание сперматозоида с яйцеклеткой, проявляя тем самым контрацептивные свойства. Кроме того, эта изоформа гликоделина модулирует эндокринную функцию и дифференцировку клеток трофобласта, а впоследствии регулирует глубину его инвазии и участвует в успешной имплантации. Гликоделин фолликулярной жидкости является дифференциально гликозилированной изоформой гликоделина, которая, как и гликоделин А, эффективно ингибирует взаимодействие сперматозоидов и яйцеклеток человека [16]. Содержание гликоделина у здоровых молодых небеременных женщин в сыворотке крови зависит от фазы менструального цикла: увеличивается в секреторной фазе и за 5 дней до менструации [17]. Согласно результатам некоторых исследований, определялось повышение уровня гликоделина А в периферической крови пациенток с распространенной формой эндометриоза с 5-го по 20-й день менструального цикла, а также при злокачественных и доброкачественных опухолях яичников и матки [18]. При оценке гликоделина А в сыворотке крови и концентрации перитонеальной жидкости у пациенток с эндометриозом яичников чувствительность и специфичность гликоделина А как биомаркера эндометриоза яичников составили 91,7 и 75,0% в сыворотке и 89,6 и 90,0% в перитонеальной жидкости соответственно [19, 20]. Микробиом и эндометриоз Изучение микробиома пациенток с эндометриозом также представляет особый интерес. По данным ряда исследований, наличие метаболически неактивных бактерий с дефицитом естественной клеточной стенки или бактерий L-формы может играть значительную роль в развитии хронических заболеваний, таких как эндометриоз [21]. У пациенток с данным заболеванием выявлено повышенное количество гарднерелл, стрептококков, энтерококков и кишечной палочки по сравнению с группой контроля, что обусловлено повышением рН влагалища и измененным гормональным статусом. Выдвинуто предположение, что изменение микробиома может оказывать влияние на развитие эндометриоза, в связи с чем своевременная диагностика и лечение нарушений микрофлоры половых путей потенциально могут способствовать профилактике развития и прогрессирования данного заболевания [21–25]. Маркеры окислительного стресса при эндометриозе Свободнорадикальное окисление является важным регуляторным механизмом, предназначенным для восстановления баланса между деградацией и биосинтезом белка, клеточного дыхания, синтеза простагландинов, клеточного сигналинга и фагоцитоза, функционирования цитохромов, в частности цитохрома Р450, регуляции процессов пролиферации и апоптоза. Оксидативный стресс вызывает необратимые изменения, накопление дефектных белков, гибель клеток и лежит в основе патогенеза воспалительных и инфекционных заболеваний, атеросклероза, метаболического синдрома, ревматических и онкологических заболеваний [26–28]. Антиоксидантная система включает ферменты супероксиддисмутазу (СОД), каталазу и глутатионпероксидазу (ГП), которые защищают клетки от повреждений, вызванных активными формами кислорода. При снижении восстановительной способности редокс-пар и увеличении редокс-потенциала возникает оксидативный стресс, что приводит к разрушению клеток [28, 29]. Активные формы кислорода продуцируются внутри митохондрий в процессе окислительного фосфорилирования при неполном восстановлении молекулярного кислорода в молекулы воды. Их продукция значительно увеличивается при воспалении, инфекциях, механических и химических травмах клеток, воздействии УФ-излучения и ионизирующего облучения [30]. Данный процесс отмечен в том числе и при эндометриозе и предположительно представляет собой одну из причин его развития и прогрессирования вплоть до формирования эндометриоз-ассоциированного рака яичников [31, 32]. В связи с этим такие маркеры окислительного стресса, как СОД и ГП, представляют собой потенциальные биомаркеры развития эндометриоза. Однако, по данным исследований, их общая чувствительность составила 78%. Установлено также, что уровни данных ферментов значительно снижались при тяжелой стадии эндометриоза. При этом при оценке уровня фактора некроза опухоли (sTNFR-I) среди пациенток с эндометриозом была определена его специфичность 75% в выявлении ранних форм эндометриоза [11]. Cемейство генов параоксоназ представлено PON1, PON2 и PON3, расположенных рядом друг с другом на длинном плече хромосомы 7q21.3- 22.1 [33]. Продукты их экспрессии регулируют клеточную дифференцировку, развитие и обмен веществ, воздействуя на рецепторы, активируемые пероксисомными пролифераторами PPAR [34]. По химическим свойствам параоксоназы относятся к гидролазам. Наиболее изучена параоксоназа-1 (PON1). Фермент PON1 преобладает в плазме крови в комплексе с липопротеинами высокой плотности, обладает мощными детоксикационными свойствами и способен нейтрализовать токсичные метаболиты ряда фосфорорганических соединений, таких как паратион, диазинон и хлорпирифос, а также нервно-паралитических веществ, таких как зарин и зоман [35–37]. PON1 катализирует гидролиз ароматических эфиров и лактонов. В связи с этим интересным представляется изучение уровня PON1 при эндометриозе. Так, по результатам проведенных исследований, с помощью него возможно определить наличие эндометриоза, при этом чувствительность определения PON1 составила 98%, специфичность – 80% [38]. Заключение В настоящее время предпринято множество попыток разработки малоинвазивных и неинвазивных методов диагностики эндометриоза. Проводимые исследования направлены на поиск биомаркеров в образцах крови, мочи, эндометрия и цервикальной слизи. Требуется большее количество исследований, которые могли бы подтвердить полученные результаты и возможность их использования в целях идентификации развития и прогрессирования эндометриоза. Однако проблема заключается в том, что некоторые потенциальные биомаркеры обладают высокой точностью только при тяжелой стадии заболевания. В связи с этим необходимо продолжать поиск потенциальных биомаркеров, которые могли бы обеспечить эффективную раннюю неинвазивную диагностику эндометриоза и способствовали сохранению репродуктивного здоровья пациенток.
Литература
1. Адамян Л.В. Биомаркеры эндометриоза – современные тенденции. Проблемы репродукции. 2018; 24 (1): 57–62. 2. Anastasiu C.V., Moga M.A., Neculau A. et al. Biomarkers for the noninvasive diagnosis of endometriosis: state of the art and future perspectives. Int. J. Mol. Sci. 2020; 21 (5): 1750. 3. Mogensen J.B., Kjaer S.K., Mellemkjaer L., Jensen A. Endometriosis and risks for ovarian, endometrial and breast cancers: a nationwide cohort study. Gynecol. Oncol. 2016; 143 (1): 87–92. 4. Tian Z., Chang X.H., Zhao Y., Zhu H.L. Current biomarkers for the detection of endometriosis. Chin. Med. J. (Engl.). 2020; 5; 133 (19): 2346–2352. 5. Liu C., Chen Y., Chen M. et al. A novel non-invasive molecular biomarker in ovarian endometriosis: estrogen-related receptor α. Arch. Gynecol. Obstet. 2020; 302 (2): 405–414. 6. Cavallini A., Resta L., Caringella A.M. et al. Involvement of estrogen receptor-related receptors in human ovarian endometriosis. Fertil. Steril. 2011; 96: 102–106. 7. Wei W.D., Ruan F., Tu F.X. et al. Expression of suppressor of cytokine signaling-3 and caspase-3 in endometriosis and their correlation. Zhonghua Bing LI Xue Za Zhi. 2013; 42: 515–518. 8. Giguere V. Transcriptional control of energy homeostasis by the estrogen-related receptors. Endocr. Rev. 2008; 29: 677–696. 9. Yang C., Zhou D.J., Chen S. Modulation of aromatase expression in the breast tissue by ERR alpha-1 orphan receptor. Cancer Res. 1998; 58: 5695–5700. 10. Wei W., Schwaid A.G., Wang X. et al. Ligand activation of ERR-alpha by cholesterol mediates statin and bisphosphonate effects. Cell. Metab. 2016; 23: 479–491. 11. Kimber-Trojnar Ż., Pilszyk A., Niebrzydowska M. et al. The potential of non-invasive biomarkers for early diagnosis of asymptomatic patients with endometriosis. J. Clin. Med. 2021; 10 (13): 2762. 12. Rokhgireh S., Kashi A.M., Chaichian S. et al. The diagnostic accuracy of combined enolase/Cr, CA125, and CA19-9 in the detection of endometriosis. Biomed. Res. Int. 2020; 2020: 5208279. 13. Cho S., Choi Y.S., Yim S.Y. et al. Urinary vitamin D-binding protein is elevated in patients with endometriosis. Hum. Reprod. 2012; 27 (2): 515–522. 14. Bulgurcuoglu-Kuran S., Ozsait-Selcuk B., Gungor-Ugurlucan F. et al. Higher follicular fluid glycodelin levels are negatively correlated with embryonic development in assisted reproduction. JBRA Assist. Reprod. 2018; 22 (4): 346–351. 15. Sutcliffe R.G., Joshi S.G., Paterson W.F., Bank J.F. Serological identity between human alpha uterine protein and human progestogen-dependent endometrial protein. J. Reprod. Fertil. 1982; 65 (1): 207–209. 16. Ren S., Liu S., Howell P.M. et al. Functional characterization of the progestagen-associated endometrial protein gene in human melanoma. J. Cell. Mol. Med. 2010; 14 (68): 1432–1442. 17. Bastu E., Mutlu M.F., Yasa C. et al. Role of mucin 1 and glycodelin A in recurrent implantation failure. Fertil. Steril. 2015; 103 (4): 1059–1064. 18. Schneider M.A., Granzow M., Warth A. et al. Glycodelin: a new biomarker with immunomodulatory functions in non-small cell lung cancer. Clin. Cancer Res. 2015; 21 (15): 3529–3540. 19. Focarelli R., Luddi A., De Leo V. et al. Dysregulation of GdA expression in endometrium of women with endometriosis: implication for endometrial receptivity. Reprod. Sci. 2018; 25 (4): 579–586. 20. Lang G.A., Yeaman G.R. Autoantibodies in endometriosis sera recognize a Thomsen-Friedenreich-like carbohydrate antigen. J. Autoimmun. 2001; 16 (2): 151–161. 21. Saldova R. Cause of cancer and chronic inflammatory diseases and the implications for treatment. Discov. Med. 2016; 22 (120): 105–119. 22. Kovács Z., Glover L., Reidy F. et al. Novel diagnostic options for endometriosis – based on the glycome and microbiome. J. Adv. Res. 2021; 33: 167–181. 23. Leonardi M., Hicks C., El-Assaad F. et al. Endometriosis and the microbiome: a systematic review. BJOG. 2020; 127 (2): 239–249. 24. Khan K.N., Fujishita A., Kitajima M. et al. Intra-uterine microbial colonization and occurrence of endometritis in women with endometriosis. Hum. Reprod. 2014; 29 (11): 2446–2456. 25. Khan K.N., Kitajima M., Hiraki K. et al. Escherichia coli contamination of menstrual blood and effect of bacterial endotoxin on endometriosis. Fertil. Steril. 2016; 94 (7): 2860–3.e1–3. 26. Ebrahimi S., Soltani A., Hashemy S.I. Oxidative stress in cervical cancer pathogenesis and resistance to therapy. J. Cell. Biochem. 2019; 120 (5): 6868–6877. 27. Shah S., Kalal B.S. Oxidative stress in cervical cancer and its response to chemoradiation. Turk. J. Obstet. Gynecol. 2019; 16 (2): 124–128. 28. Surai P.F., Kochish I.I., Fisinin V.I., Kidd M.T. Antioxidant defence systems and oxidative stress in poultry biology: an update. Antioxidants. 2019; 8 (7): 235. 29. Shain A.F., Kwok S., Folkins A.K., Kong C.S. Utility of p16 immunohistochemistry in evaluating negative cervical biopsies following high-risk PAP test results. Am. J. Surg. Pathol. 2018; 42 (1): 69–75. 30. Birben E., Sahiner U.M., Sackesen C. et al. Oxidative stress and antioxidant defense. World Allergy Organ. J. 2012; 5 (1): 9–19. 31. Coutinho L.M., Ferreira M.C., Rocha A.L.L. et al. New biomarkers in endometriosis. Adv. Clin. Chem. 2019; 89: 59–77. 32. Carvalho L.F., Samadder A.N., Agarwal A. et al. Oxidative stress biomarkers in patients with endometriosis: systematic review. Arch. Gynecol. Obstet. 2012; 286 (4): 1033–1040. 33. Taler-Verčič A., Goličnik M., Bavec A. The structure and function of paraoxonase-1 and its comparison to paraoxonase-2 and -3. Molecules. 2020; 25 (24): 5980. 34. Furlong C.E., Marsillach J., Jarvik G.P., Costa L.G. Paraoxonases-1, -2 and -3: what are their functions? Chem. Biol. Interact. 2016; 259 (Pt. B): 51–62. 35. Devarajan A., Shih D., Reddy S.T. Inflammation, infection, cancer and all that... the role of paraoxonases. Adv. Exp. Med. Biol. 2014; 824: 33–41. 36. Jarollahi S., Chaichian S., Jarollahi A. et al. The diagnostic accuracy of galectin-9 for diagnosis of endometriosis in comparison with laparoscopy. J. Reprod. Infertil. 2022; 23 (4): 271–278. 37. Hirsch M., Davis C.J. Preoperative assessment and diagnosis of endometriosis: are we any closer? Curr. Opin. Obstet. Gynecol. 2015; 27 (4): 284–290. 38. Nisenblat V., Bossuyt P.M., Shaikh R. et al. Blood biomarkers for the non-invasive diagnosis of endometriosis. Cochrane Database Syst. Rev. 2016; 2016 (5): CD012179.
DOI 10.46393/27826384_2024_1_20
Резюме
Эндометриоз является распространенным гинекологическим заболеванием среди пациенток репродуктивного периода, которое оказывает существенное негативное влияние на качество их жизни. Диагностика эндометриоза может быть длительной и занимать до 8–12 лет. Выявление заболевания на ранней стадии в отсутствие клинических симптомов повышает шансы предотвратить его прогрессирование и развитие возможных осложнений. В этой связи представляется актуальным поиск эффективных неинвазивных маркеров, которые имеют первостепенное значение в ранней диагностике эндометриоза. Перспективны дальнейшие исследования новых комбинаций исследуемых показателей и других неинвазивных методов совместно с изучением новых технологий в целях своевременного выявления данного заболевания, назначения необходимого лечения и сохранения репродуктивной функции.
Эндометриоз представляет собой хроническое прогрессирующее заболевание, которое характеризуется достаточно высокой распространенностью среди пациенток репродуктивного периода с тазовой болью (40–80%) и бесплодием (25–80%) [1]. Возрастает встречаемость данного заболевания и среди подростков. В настоящее время не существует чувствительных и специфичных методов ранней диагностики эндометриоза, что приводит к задержке его диагностики и лечения и впоследствии оказывает негативное влияние на качество жизни пациенток [2]. Это определяет актуальность поиска неинвазивных биомаркеров развития и прогрессирования эндометриоза, что будет оказывать влияние на выбор тактики ведения и лечения данного заболевания в каждом конкретном случае. Циркулирующие клетки эндометрия при эндометриозе Эндометриоз имеет признаки, которые могут характеризовать его как злокачественный процесс: снижение апоптоза, нарушение регуляции стволовых клеток, наличие локальных и отдаленных очагов, способность к инвазии других тканей с последующим повреждением органов-мишеней, образование новой сосудистой системы, развитие метастазов и появление микросреды, помогающей всему процессу, способность к рецидивированию, нерегулируемая клеточная пролиферация, наличие эстроген-зависимого роста [3]. В клинической практике идентификация циркулирующих клеток периферической крови может использоваться для диагностики рака (колоректальной карциномы, рака поджелудочной железы, рака предстательной железы, рака легких). В связи с наличием у эндометриоза признаков злокачественного процесса представляет интерес выявление циркулирующих клеток в периферической крови данной когорты пациенток с помощью иммунофлуоресцентного окрашивания для захвата и их идентификации. По данным исследований, выявлены чувствительность 89,5% и специфичность 87,5% при сравнении эндометриоза и других доброкачественных образований яичников и чувствительность 89,5% и специфичность 80,0% при сравнении пациенток с эндометриозом и контрольной группы без патологических образований яичников [4]. Биомаркеры эндометрия при эндометриозе Проведены исследования биомаркеров эндометрия, а именно оценка уровня экспрессии эстрогеновых рецепторов (ERRα) в эктопическом и эутопическом эндометрии пациенток с эндометриозом [5]. По данным исследований, уровень экспрессии ERRα в эктопическом эндометрии был значительно снижен по сравнению с образцами эутопического эндометрия пациенток с эндометриозом и неизмененного эндометрия контрольной группы как в пролиферативной, так и в секреторной фазах [6]. Таким образом, предположена возможная роль снижения экспрессии данных рецепторов в патогенезе развития эндометриоза. Данный механизм может заключаться в том, что сниженная экспрессия ERRα позволяет предотвратить опосредованную митохондриями сигнализацию апоптоза и транскрипционного ингибирования фермента ароматазы (который трансформирует андрогены в эстрогены) [7–9] с последующей пролиферацией эктопических поражений [5, 10]. В отличие от экспрессии ERRα в группе пациенток с эндометриозом яичников определяется повышение экспрессии данных рецепторов в злокачественных опухолях эндометрия, что позволяет проводить дифференциальную диагностику данных образований. В связи с этим предполагается, что оценка уровня экспрессии ERRα может быть использована в качестве неинвазивного предиктора возникновения и прогрессирования эндометриоза. Биомаркеры мочи при эндометриозе Преимущества использования анализа мочи в диагностике эндометриоза включают его низкую стоимость, неинвазивность и возможность самозабора. Однако надежность лабораторных методов и изменение уровней биомаркера в моче в зависимости от менструального цикла являются ограничениями теста. Тем не менее выделено три биомаркера (ненейрональная енолаза, белок, связывающий витамин D, и профилирование пептидов мочи), которые позволяют выявить пациенток с эндометриозом [4]. Так, экспрессия енолазы-1 NNE и белка, связывающего витамин D (VDBP), в моче с поправкой на соотношение креатинина (NNE-Cr) была значительно выше у пациенток с эндометриозом по сравнению с контрольной группой [11]. Следует отметить, что уровень экспрессии енолазы-1 зависел от фазы менструального цикла и был значительно выше в лютеиновой и секреторной фазах по сравнению с фолликулярной [12]. Чувствительность определения VDBP у пациенток с эндометриозом составила 58%, специфичность – 76%. Однако выявлены отличия уровня в лютеиновой фазе менструального цикла среди пациенток с эндометриозом различных стадий по сравнению с контрольной группой, что может являться ограничением исследования. С использованием протеомных методов были описаны различные пептидные маркеры в моче женщин с эндометриозом. Так, определение преовуляторного и лютеиновых пептидов в данной группе пациенток имело чувствительность 75 и 77%, специфичность 85 и 73% соответственно по сравнению с группой контроля [13]. Важно отметить, что комбинированные биомаркеры обладают большей чувствительностью и специфичностью, а также большей диагностической способностью выявления эндометриоза. Протеомика и метаболомика Исследования протеомики и метаболомики как в периферической крови, так и в эндометрии представляют собой одно из интересных и актуальных направлений в изучении эндометриоза. Так, при проведении метаболомных тестов выявлены значительные различия в эндометрии пациенток с эндометриозом и в группе контроля. У пациенток с данным заболеванием были повышены уровни фукозы, пролина, лизина, аргинина, метаболитов (содержащих холин) и липопротеинов в плазме. В фолликулярной жидкости пациенток с эндометриозом были определены повышенные уровни лактата, карнитина, β-глюкозы, фосфатидилхолина, пирувата, валина и сфингомиелина. По данным исследований предположено, что вышеуказанные маркеры потенциально могут быть связаны с распространением и тяжестью заболевания [4]. Гликоделин и эндометриоз Предполагается, что гликоделин относится к семье белков-микроглобулинов, выполняющих транспортные функции и связывающих биологически активные молекулы, прежде всего стероидные гормоны, с последующим переносом их внутрь клеток так называемым аутокринным путем [14]. В женской репродуктивной системе данный гликопротеин синтезируется в яичниках (фолликул, желтое тело), маточных трубах, секреторном эндометрии, материнской части плаценты. Гликоделин выявлен в преовуляторном и атретическом фолликулах яичника фертильных женщин, примордиальных фолликулах фетального яичника, в менструальной крови и экстрактах тканей эндометрия [15]. Гликоделин имеет три основные изоформы, которые обнаруживаются в разных тканях и средах репродуктивной системы с учетом места их продукции: амниотическая жидкость (гликоделин A), эндометрий (гликоделин A), семенная плазма (гликоделин S) и фолликулярная жидкость (гликоделин F). В зависимости от места происхождения один и тот же белковый каркас гликозилируется по-разному, давая гликоделины с различным биологическим действием. Гликоделин А, полученный из эндометрия человека, состоит из уникальных последовательностей олигосахарида lacdiNAc и ингибирует связывание сперматозоида с яйцеклеткой, проявляя тем самым контрацептивные свойства. Кроме того, эта изоформа гликоделина модулирует эндокринную функцию и дифференцировку клеток трофобласта, а впоследствии регулирует глубину его инвазии и участвует в успешной имплантации. Гликоделин фолликулярной жидкости является дифференциально гликозилированной изоформой гликоделина, которая, как и гликоделин А, эффективно ингибирует взаимодействие сперматозоидов и яйцеклеток человека [16]. Содержание гликоделина у здоровых молодых небеременных женщин в сыворотке крови зависит от фазы менструального цикла: увеличивается в секреторной фазе и за 5 дней до менструации [17]. Согласно результатам некоторых исследований, определялось повышение уровня гликоделина А в периферической крови пациенток с распространенной формой эндометриоза с 5-го по 20-й день менструального цикла, а также при злокачественных и доброкачественных опухолях яичников и матки [18]. При оценке гликоделина А в сыворотке крови и концентрации перитонеальной жидкости у пациенток с эндометриозом яичников чувствительность и специфичность гликоделина А как биомаркера эндометриоза яичников составили 91,7 и 75,0% в сыворотке и 89,6 и 90,0% в перитонеальной жидкости соответственно [19, 20]. Микробиом и эндометриоз Изучение микробиома пациенток с эндометриозом также представляет особый интерес. По данным ряда исследований, наличие метаболически неактивных бактерий с дефицитом естественной клеточной стенки или бактерий L-формы может играть значительную роль в развитии хронических заболеваний, таких как эндометриоз [21]. У пациенток с данным заболеванием выявлено повышенное количество гарднерелл, стрептококков, энтерококков и кишечной палочки по сравнению с группой контроля, что обусловлено повышением рН влагалища и измененным гормональным статусом. Выдвинуто предположение, что изменение микробиома может оказывать влияние на развитие эндометриоза, в связи с чем своевременная диагностика и лечение нарушений микрофлоры половых путей потенциально могут способствовать профилактике развития и прогрессирования данного заболевания [21–25]. Маркеры окислительного стресса при эндометриозе Свободнорадикальное окисление является важным регуляторным механизмом, предназначенным для восстановления баланса между деградацией и биосинтезом белка, клеточного дыхания, синтеза простагландинов, клеточного сигналинга и фагоцитоза, функционирования цитохромов, в частности цитохрома Р450, регуляции процессов пролиферации и апоптоза. Оксидативный стресс вызывает необратимые изменения, накопление дефектных белков, гибель клеток и лежит в основе патогенеза воспалительных и инфекционных заболеваний, атеросклероза, метаболического синдрома, ревматических и онкологических заболеваний [26–28]. Антиоксидантная система включает ферменты супероксиддисмутазу (СОД), каталазу и глутатионпероксидазу (ГП), которые защищают клетки от повреждений, вызванных активными формами кислорода. При снижении восстановительной способности редокс-пар и увеличении редокс-потенциала возникает оксидативный стресс, что приводит к разрушению клеток [28, 29]. Активные формы кислорода продуцируются внутри митохондрий в процессе окислительного фосфорилирования при неполном восстановлении молекулярного кислорода в молекулы воды. Их продукция значительно увеличивается при воспалении, инфекциях, механических и химических травмах клеток, воздействии УФ-излучения и ионизирующего облучения [30]. Данный процесс отмечен в том числе и при эндометриозе и предположительно представляет собой одну из причин его развития и прогрессирования вплоть до формирования эндометриоз-ассоциированного рака яичников [31, 32]. В связи с этим такие маркеры окислительного стресса, как СОД и ГП, представляют собой потенциальные биомаркеры развития эндометриоза. Однако, по данным исследований, их общая чувствительность составила 78%. Установлено также, что уровни данных ферментов значительно снижались при тяжелой стадии эндометриоза. При этом при оценке уровня фактора некроза опухоли (sTNFR-I) среди пациенток с эндометриозом была определена его специфичность 75% в выявлении ранних форм эндометриоза [11]. Cемейство генов параоксоназ представлено PON1, PON2 и PON3, расположенных рядом друг с другом на длинном плече хромосомы 7q21.3- 22.1 [33]. Продукты их экспрессии регулируют клеточную дифференцировку, развитие и обмен веществ, воздействуя на рецепторы, активируемые пероксисомными пролифераторами PPAR [34]. По химическим свойствам параоксоназы относятся к гидролазам. Наиболее изучена параоксоназа-1 (PON1). Фермент PON1 преобладает в плазме крови в комплексе с липопротеинами высокой плотности, обладает мощными детоксикационными свойствами и способен нейтрализовать токсичные метаболиты ряда фосфорорганических соединений, таких как паратион, диазинон и хлорпирифос, а также нервно-паралитических веществ, таких как зарин и зоман [35–37]. PON1 катализирует гидролиз ароматических эфиров и лактонов. В связи с этим интересным представляется изучение уровня PON1 при эндометриозе. Так, по результатам проведенных исследований, с помощью него возможно определить наличие эндометриоза, при этом чувствительность определения PON1 составила 98%, специфичность – 80% [38]. Заключение В настоящее время предпринято множество попыток разработки малоинвазивных и неинвазивных методов диагностики эндометриоза. Проводимые исследования направлены на поиск биомаркеров в образцах крови, мочи, эндометрия и цервикальной слизи. Требуется большее количество исследований, которые могли бы подтвердить полученные результаты и возможность их использования в целях идентификации развития и прогрессирования эндометриоза. Однако проблема заключается в том, что некоторые потенциальные биомаркеры обладают высокой точностью только при тяжелой стадии заболевания. В связи с этим необходимо продолжать поиск потенциальных биомаркеров, которые могли бы обеспечить эффективную раннюю неинвазивную диагностику эндометриоза и способствовали сохранению репродуктивного здоровья пациенток.
Литература
1. Адамян Л.В. Биомаркеры эндометриоза – современные тенденции. Проблемы репродукции. 2018; 24 (1): 57–62. 2. Anastasiu C.V., Moga M.A., Neculau A. et al. Biomarkers for the noninvasive diagnosis of endometriosis: state of the art and future perspectives. Int. J. Mol. Sci. 2020; 21 (5): 1750. 3. Mogensen J.B., Kjaer S.K., Mellemkjaer L., Jensen A. Endometriosis and risks for ovarian, endometrial and breast cancers: a nationwide cohort study. Gynecol. Oncol. 2016; 143 (1): 87–92. 4. Tian Z., Chang X.H., Zhao Y., Zhu H.L. Current biomarkers for the detection of endometriosis. Chin. Med. J. (Engl.). 2020; 5; 133 (19): 2346–2352. 5. Liu C., Chen Y., Chen M. et al. A novel non-invasive molecular biomarker in ovarian endometriosis: estrogen-related receptor α. Arch. Gynecol. Obstet. 2020; 302 (2): 405–414. 6. Cavallini A., Resta L., Caringella A.M. et al. Involvement of estrogen receptor-related receptors in human ovarian endometriosis. Fertil. Steril. 2011; 96: 102–106. 7. Wei W.D., Ruan F., Tu F.X. et al. Expression of suppressor of cytokine signaling-3 and caspase-3 in endometriosis and their correlation. Zhonghua Bing LI Xue Za Zhi. 2013; 42: 515–518. 8. Giguere V. Transcriptional control of energy homeostasis by the estrogen-related receptors. Endocr. Rev. 2008; 29: 677–696. 9. Yang C., Zhou D.J., Chen S. Modulation of aromatase expression in the breast tissue by ERR alpha-1 orphan receptor. Cancer Res. 1998; 58: 5695–5700. 10. Wei W., Schwaid A.G., Wang X. et al. Ligand activation of ERR-alpha by cholesterol mediates statin and bisphosphonate effects. Cell. Metab. 2016; 23: 479–491. 11. Kimber-Trojnar Ż., Pilszyk A., Niebrzydowska M. et al. The potential of non-invasive biomarkers for early diagnosis of asymptomatic patients with endometriosis. J. Clin. Med. 2021; 10 (13): 2762. 12. Rokhgireh S., Kashi A.M., Chaichian S. et al. The diagnostic accuracy of combined enolase/Cr, CA125, and CA19-9 in the detection of endometriosis. Biomed. Res. Int. 2020; 2020: 5208279. 13. Cho S., Choi Y.S., Yim S.Y. et al. Urinary vitamin D-binding protein is elevated in patients with endometriosis. Hum. Reprod. 2012; 27 (2): 515–522. 14. Bulgurcuoglu-Kuran S., Ozsait-Selcuk B., Gungor-Ugurlucan F. et al. Higher follicular fluid glycodelin levels are negatively correlated with embryonic development in assisted reproduction. JBRA Assist. Reprod. 2018; 22 (4): 346–351. 15. Sutcliffe R.G., Joshi S.G., Paterson W.F., Bank J.F. Serological identity between human alpha uterine protein and human progestogen-dependent endometrial protein. J. Reprod. Fertil. 1982; 65 (1): 207–209. 16. Ren S., Liu S., Howell P.M. et al. Functional characterization of the progestagen-associated endometrial protein gene in human melanoma. J. Cell. Mol. Med. 2010; 14 (68): 1432–1442. 17. Bastu E., Mutlu M.F., Yasa C. et al. Role of mucin 1 and glycodelin A in recurrent implantation failure. Fertil. Steril. 2015; 103 (4): 1059–1064. 18. Schneider M.A., Granzow M., Warth A. et al. Glycodelin: a new biomarker with immunomodulatory functions in non-small cell lung cancer. Clin. Cancer Res. 2015; 21 (15): 3529–3540. 19. Focarelli R., Luddi A., De Leo V. et al. Dysregulation of GdA expression in endometrium of women with endometriosis: implication for endometrial receptivity. Reprod. Sci. 2018; 25 (4): 579–586. 20. Lang G.A., Yeaman G.R. Autoantibodies in endometriosis sera recognize a Thomsen-Friedenreich-like carbohydrate antigen. J. Autoimmun. 2001; 16 (2): 151–161. 21. Saldova R. Cause of cancer and chronic inflammatory diseases and the implications for treatment. Discov. Med. 2016; 22 (120): 105–119. 22. Kovács Z., Glover L., Reidy F. et al. Novel diagnostic options for endometriosis – based on the glycome and microbiome. J. Adv. Res. 2021; 33: 167–181. 23. Leonardi M., Hicks C., El-Assaad F. et al. Endometriosis and the microbiome: a systematic review. BJOG. 2020; 127 (2): 239–249. 24. Khan K.N., Fujishita A., Kitajima M. et al. Intra-uterine microbial colonization and occurrence of endometritis in women with endometriosis. Hum. Reprod. 2014; 29 (11): 2446–2456. 25. Khan K.N., Kitajima M., Hiraki K. et al. Escherichia coli contamination of menstrual blood and effect of bacterial endotoxin on endometriosis. Fertil. Steril. 2016; 94 (7): 2860–3.e1–3. 26. Ebrahimi S., Soltani A., Hashemy S.I. Oxidative stress in cervical cancer pathogenesis and resistance to therapy. J. Cell. Biochem. 2019; 120 (5): 6868–6877. 27. Shah S., Kalal B.S. Oxidative stress in cervical cancer and its response to chemoradiation. Turk. J. Obstet. Gynecol. 2019; 16 (2): 124–128. 28. Surai P.F., Kochish I.I., Fisinin V.I., Kidd M.T. Antioxidant defence systems and oxidative stress in poultry biology: an update. Antioxidants. 2019; 8 (7): 235. 29. Shain A.F., Kwok S., Folkins A.K., Kong C.S. Utility of p16 immunohistochemistry in evaluating negative cervical biopsies following high-risk PAP test results. Am. J. Surg. Pathol. 2018; 42 (1): 69–75. 30. Birben E., Sahiner U.M., Sackesen C. et al. Oxidative stress and antioxidant defense. World Allergy Organ. J. 2012; 5 (1): 9–19. 31. Coutinho L.M., Ferreira M.C., Rocha A.L.L. et al. New biomarkers in endometriosis. Adv. Clin. Chem. 2019; 89: 59–77. 32. Carvalho L.F., Samadder A.N., Agarwal A. et al. Oxidative stress biomarkers in patients with endometriosis: systematic review. Arch. Gynecol. Obstet. 2012; 286 (4): 1033–1040. 33. Taler-Verčič A., Goličnik M., Bavec A. The structure and function of paraoxonase-1 and its comparison to paraoxonase-2 and -3. Molecules. 2020; 25 (24): 5980. 34. Furlong C.E., Marsillach J., Jarvik G.P., Costa L.G. Paraoxonases-1, -2 and -3: what are their functions? Chem. Biol. Interact. 2016; 259 (Pt. B): 51–62. 35. Devarajan A., Shih D., Reddy S.T. Inflammation, infection, cancer and all that... the role of paraoxonases. Adv. Exp. Med. Biol. 2014; 824: 33–41. 36. Jarollahi S., Chaichian S., Jarollahi A. et al. The diagnostic accuracy of galectin-9 for diagnosis of endometriosis in comparison with laparoscopy. J. Reprod. Infertil. 2022; 23 (4): 271–278. 37. Hirsch M., Davis C.J. Preoperative assessment and diagnosis of endometriosis: are we any closer? Curr. Opin. Obstet. Gynecol. 2015; 27 (4): 284–290. 38. Nisenblat V., Bossuyt P.M., Shaikh R. et al. Blood biomarkers for the non-invasive diagnosis of endometriosis. Cochrane Database Syst. Rev. 2016; 2016 (5): CD012179.
