Поморцева И.В. Фармакологический контроль
аллергических и псевдоаллергических реакций.
Фармакология & Фармакотерапия. 2024; 2: 58–66.
DOI 10.46393/27132129_2024_2_58
аллергических и псевдоаллергических реакций.
Фармакология & Фармакотерапия. 2024; 2: 58–66.
DOI 10.46393/27132129_2024_2_58
Аллергические болезни известны человечеству более двух с половиной тысяч лет, однако именно XXI век в наиболь‑
шей степени ознаменован их выраженным ростом. Распространенность аллергических заболеваний в мире составляет
от 10 до 35%. Аллергическое воспаление является сложным процессом, который включает целый ряд реакций – дегра‑
нуляцию тучных клеток, активацию Т-лимфоцитов и др. Гистамин – глaвный медиатop аллеpгического вoспаления,
именно от него зависит многообразие патологических проявлений. В клинической практике помимо истинных аллер‑
гических реакций достаточно часто встречаются и псевдоаллергические реакции. В их основе лежит неспецифическое,
то есть без участия иммунных механизмов, высвобождение тех же медиаторов (в основном гистамина) из клеток-ми‑
шеней аллергии. Среди различных клинических проявлений аллергических и псевдоаллергических реакций особого
внимания заслуживают жалобы пациентов на реакции со стороны кожи, и прежде всего зуд, который является одной
из самых частых жалоб и самым мучительным ощущением. Главной причиной зуда при аллергических и псевдоаллер‑
гических реакциях служит гистамин. Зуд, провоцируемый гистамином, активирует не только участки коры головного
мозга, отвечающие за эмоциональные аспекты, но и дополнительную двигательную область, которая участвует в фор‑
мировании спинномозгового рефлекса, приводящего к расчесыванию. Этот рефлекс очень стойкий, так как он ана‑
логичен врожденному сухожильному рефлексу. Именно формированием этого рефлекса объясняется длительное со‑
хранение ощущения зуда даже после устранения его причины. Поскольку именно гистамин является причиной зуда
и воспаления при аллергических и псевдоаллергических реакциях, показана необходимость назначения антигистамин‑
ных препаратов, которые входят в стандарт лечения и аллергических заболеваний, и кожного зуда неаллергическо‑
го генеза. Рассмотрены фармакологические свойства антигистаминных препаратов, а также проведен сравнительный
анализ антигистаминных препаратов первого и второго поколений. Представлены фармакологические преимущества
диметиндена, а также обоснование его назначения при острых аллергических реакциях на пищевые продукты, лекар‑
ственные препараты, укусы насекомых, а также для купирования кожного зуда как аллергического, так и неаллергиче‑
ского происхождения.
Аллергические болезни известны челове‑
честву более двух с половиной тысяч лет,
однако именно XXI век в наибольшей
степени ознаменован их выраженным
ростом.
Распространенность аллергиче‑
ских заболеваний в мире составляет от 10 до 35% среди
городского и сельского населения, а в различных реги‑
онах России, согласно данным ФГБУ «ГНЦ Институт
иммунологии» ФМБА России, достигает 19–40% среди
взрослых и превышает 27% в детской популяции [1–4].
Поэтому такие заболевания, как аллергический ри‑
нит, конъюнктивит, атопический дерматит, поллиноз
(сенная лихорадка), крапивница, бронхиальная аст‑
ма, отек Квинке, пищевая, лекарственная, инсектная
(на укусы насекомых), холодовая, а также другие виды
аллергической патологии, встречающиеся как само‑
стоятельно, так и в сочетании друг с другом, пред‑
ставляют актуальную проблему для практического
здравоохранения. Аллергические заболевания суще‑
ственно снижают качество жизни больных, ухудшают
физическое состояние человека, негативно сказыва‑
ются на эмоциональном,
социальном и даже эконо‑
мическом благополучии пациентов [4–6]. В настоящее
время известно 20 тыс. аллергенов, среди которых наи‑
более распространены пыльца растений, некоторые
продукты питания (цитрусовые, яйцо, клубника, рако‑
образные), эпидермальные аллергены (шерсть, перо,
перхоть, волосы), насекомые, инфекционные агенты.
Аллергический ответ является сложным про‑
цессом [7, 8], который включает целый ряд реакций –
дегрануляцию тучных клеток, активацию Т-лим‑
фоцитов, эпителиальных и эндотелиальных клеток,
накопление в тканях эозинофилов и базофилов, син‑
тез и высвобождение хемокинов. Основа острых ал‑
лергических реакций – гиперчувствительность не‑
медленного типа, которую реализуют такие молекулы,
как гистамин, триптаза, мембранные липидные меди‑
аторы – лейкотриены, простагландины и фактор ак‑
тивации тромбоцитов. Эти молекулы высвобождают‑
ся тучными клетками при взаимодействии аллергена
с иммуноглобулином Е (IgE) на поверхности клеток.
Именно эти медиаторы, секретируемые тучными клет‑
ками, эозинофилами и базофилами, способствуют по‑
явлению симптомов аллергии [9].
Гистамин – глaвный медиатop аллеpгического
вoспаления. Он имеет разнообразный спектр биологи‑
ческой активности, которая реализуется путем актива‑
ции клеточных поверхностных специфических гиста‑
миновых рецепторов. Гистамин в тканях синтезируется
тучными клетками, в крови – базофилами, также его
обнаруживают в тромбоцитах, слизистой оболочке же‑
лудка, эндотелиальных клетках и нейронах головного
мозга [10]. Именно от широкого спектра фармаколо‑
гического действия гистамина зависит многообразие
функций физиологических и патологических реакций,
а следовательно, и клинических проявлений: со сто‑
роны кожи – зуд, отек, гиперемия, различные кожные
сыпи; со стороны верхних и нижних дыхательных пу‑
тей – отек слизистой оболочки носа, гиперсекреция
слизи в носу и бронхах, бронхоспазм; со стороны желу‑
дочно-кишечного тракта – кишечные колики, усиление
продукции пепсина и соляной кислоты в желудке, из‑
быточное образование слизи; со стороны сердечно-со‑
судистой системы – падение артериального давления,
нарушение сердечного ритма [11].
В клинической практике помимо истинных
аллергических реакций достаточно часто встреча‑
ются и псевдоаллергические реакции. В их основе
лежит неспецифическое, то есть без участия иммун‑
ных механизмов, высвобождение тех же медиаторов
(в основном
гистамина) из клеток-мишеней аллер‑
гии, что и при истинной аллергии. В этом случае бел‑
ки пищевого продукта, инфекционные агенты могут
прямо воздействовать на тучные клетки (без участия
аллергических антител) или активировать ряд биоло‑
гических систем (кининовую систему, систему ком‑
племента и др.), что также приводит к либерации гистамина
и клиническим проявлениям аллергической
реакции. Причиной псевдоаллергических реакций
может стать нарушение всасывания и дезактивации
гистамина при снижении активности ферментов пе‑
чени или повышенный синтез гистамина в кишечни‑
ке, чему способствует патология желудочно-кишеч‑
ного тракта [12].
Среди различных клинических проявлений ал‑
лергических и псевдоаллергических реакций особого
внимания заслуживают жалобы пациентов на реакции
со стороны кожи, которые включают зуд, отек, гипе‑
ремию, различные кожные сыпи. Зуд является одной
из самых частых жалоб. Несмотря на то что он не угро‑
жает жизни пациента, его значение для практической
медицины очень велико, так как даже небольшой,
но хронический зуд может существенно осложнять
жизнь пациента, приводить к нарушению сна, психиче‑
ским расстройствам. Зуд является одним из самых мучительных
ощущений, которое можно сравнить только
с болью. Зуд может возникать только в коже, слизистых
оболочках и роговой оболочке, так как только там нахо‑
дятся многофункциональные рецепторы, реагирующие
на механическое, термическое и химическое раздраже‑
ние [13]. Ни в одной другой ткани организма человека
зуд не возникает. При аллергических реакциях причи‑
ной зуда, как правило, служит стимуляция специфиче‑
ских немиелинизированных С-волокон [14].
Нервные окончания, ответственные за зуд, име‑
ют множество конечных ветвей на границе дермы
и эпидермиса и располагаются над болевыми нерв‑
ными окончаниями. Дистальные ветви этих немиели‑
низированных волокон оканчиваются в нижнем слое
эпидермиса, возможно, в области дермо-эпидермаль‑
ного соединения, где предположительно находятся
«рецепторы зуда», однако их строение пока не уста‑
новлено. Импульсы зуда передаются через С-конце‑
вые окончания в спинальные ганглии, где они посред‑
ством синапсов соединяются с зудоспецифическими
вторичными нервными волокнами. После перекреста
эти волокна продолжаются в переднебоковом спино‑
таламическом тракте и, проходя через таламус, закан‑
чиваются в соматосенсорном участке коры головного
мозга, в области постцентральной извилины [15].
Гистамин высвобождается тучными клетками
и, воздействуя на С-концевые окончания нервных во‑
локон, стимулирует высвобождение нейропептидов –
«виновников» зуда. К последним относят серотонин,
допамин, адреналин, норадреналин, мелатонин, суб‑
станцию P, брадикинин, простагландины E1, E2, H2,
лейкотриен B4, интерлейкин-2, факторы некроза опу‑
холи альфа и бета и другие биологически активные
вещества. Но именно гистамин является главной при‑
чиной зуда при аллергических и псевдоаллергических
реакциях. Зуд, провоцируемый гистамином, активиру‑
ет не только участки коры головного мозга, отвечаю‑
щие за эмоциональные аспекты, но и дополнительную
двигательную область, которая участвует в формиро‑
вании спинномозгового рефлекса, приводящего к рас‑
чесыванию. Этот рефлекс очень стоек, так как анало‑
гичен врожденному сухожильному рефлексу. Именно
формированием этого рефлекса объясняется длитель‑
ное сохранение ощущения зуда даже после устранения
его причины [16]. Кроме того, гистамин активирует
нуклеарный фактор kB, который является фактором
транскрипции и медиатором иммунных и воспали‑
тельных реакций. В норме нуклеарный фактор нахо‑
дится в состоянии покоя на поверхности клеточной
мембраны, но при активации гистамином или факто‑
ром некроза опухоли альфа он перемещается в ядро
клетки, где стимулирует транскрипцию информаци‑
онной РНК для дальнейшего синтеза провоспалитель‑
ных цитокинов и адгезивных белков [17].
Поскольку гистамин служит причиной зуда
и воспаления при аллергических и псевдоаллергиче‑
ских реакциях, антигистаминные препараты (АГП),
которые препятствуют связыванию гистамина с гистаминовыми
рецепторами (H-рецепторами), а также
проявляют противовоспалительную активность вслед‑
ствие способности угнетения нуклеарного фактора,
являются неотъемлемой частью их терапии и вхо‑
дят в стандарт лечения и аллергических заболеваний,
и кожного зуда неаллергического генеза. В некоторых
случаях АГП применяются для профилактики побоч‑
ных эффектов вакцинации.
АГП были открыты и синтезированы Даниэлем
Бове и его коллегами из института Пастера (Франция)
в 1937 г. Они создали первые синтетические соединения
с антигистаминным эффектом в отношении H1-рецеп‑
торов, продемонстрировали их действие на практике,
описали структурные закономерности и особенности
механизма действия препаратов. В 1957 г. за свои ис‑
следования Бове был удостоен Нобелевской премии.
С этого времени список данных средств постоянно по‑
полняется, синтезируются новые соединения блокато‑
ров Н1-гистаминовых рецепторов.
АГП блокируют действие гистамина на Н1-ре‑
цепторы по механизму конкурентного ингибиро‑
вания, причем их сродство к этим рецепторам зна‑
чительно ниже, чем у гистамина. Поэтому данные
лекарственные средства не способны вытеснить гиста‑
мин, связанный с рецептором, они только блокируют
незанятые или высвобождаемые рецепторы. Посколь‑
ку H1-рецептор обладает базальной (постоянной, вне
зависимости от наличия или отсутствия гистамина)
активностью, большинство Н1-блокаторов действуют
как обратные агонисты. Это означает, что молекула
препарата связывается с Н1-рецептором, смещая его
конформационную форму в «неактивное положение».
Соответственно, Н1-блокаторы наиболее эффективны
для предупреждения аллергических реакций немед‑
ленного типа, а в случае развившейся реакции преду‑
преждают выброс новых порций гистамина [18].
Существует несколько классификаций АГП,
но ни одна из них не является общепринятой. Наиболее
популярна классификация Европейской академии ал‑
лергологии и клинической иммунологии (EAACI, 2003),
согласно которой все АГП делятся на препараты перво‑
го («старого») и второго («нового») поколения (табл.
1 и 2). Следует заметить, что такое деление не вполне
корректно, а мнение, что «старое» хуже «нового», оши‑
бочно. На самом деле не существует «плохих» или «хо‑
роших» АГП. Они отличаются механизмом действия,
каждый из них имеет свои преимущества и недостатки,
а выбор врачом наиболее подходящего для пациента
средства определяется конкретной клинической ситуа‑
цией, его знаниями характеристик препарата и опытом.
Препараты первого поколения принято также назы‑
вать седативными (по доминирующему побочному эф‑
фекту), в отличие от неседативных препаратов второй
генерации [6, 9]. В настоящее время иногда выделяют
и третье поколение. К нему относятся принципиально
новые средства – активные метаболиты (дезлората‑
дин, левоцетиризин и др.), обнаруживающие, помимо
наивысшей антигистаминной активности, отсутствие
седативного эффекта и характерного для препаратов
второго поколения кардиотоксического действия [19].
Эти средства являются самыми новыми лекарственны‑
ми соединениями с антигистаминной активностью, ко‑
торыми располагает современная медицина.
Антигистаминные препараты первого поколения
(седативные)
Препараты первого поколения хорошо прони‑
кают через гематоэнцефалический барьер и взаимо‑
действуют с Н1-гистаминовыми рецепторами в коре
головного мозга, обусловливая развитие седативно‑
го эффекта и блокируя физиологический эффект эн‑
догенного гистамина. Все они хорошо растворяются
в жирах и помимо Н1-гистаминовых блокируют так‑
же холинергические, мускариновые и серотониновые
рецепторы. Являясь конкурентными блокаторами,
они обратимо связываются с Н1-рецепторами, что об‑
условливает использование довольно высоких доз.
Рассмотрим подробнее отличительные фармакологи‑
ческие свойства АГП первого поколения.
Седативный эффект связан с тем, что боль‑
шинство АГП первого поколения легко растворяются
в липидах, хорошо проникают через гематоэнцефа‑
лический барьер и связываются с Н1-рецепторами
головного мозга. Седативный эффект складывается
из блокирования центральных серотониновых и аце‑
тилхолиновых рецепторов. Степень проявления се‑
дативного эффекта варьирует у разных препаратов
и у разных пациентов от умеренной до выраженной
и усиливается при сочетании с алкоголем и психотроп‑
ными средствами. Из-за седативного эффекта боль‑
шинство лекарств нельзя использовать в период вы‑
полнения работ, требующих внимания. Все препараты
первого поколения потенцируют действие седативных
и снотворных лекарств, наркотических и ненаркоти‑
ческих анальгетиков, ингибиторов моноаминоксидазы
(МАО) и алкоголя.
Атропиноподобные реакции, связанные с ан‑
тихолинергическими свойствами препаратов, наибо‑
лее характерны для этаноламинов и этилендиаминов.
Проявляются сухостью во рту и носоглотке, задерж‑
кой мочи, запорами, тахикардией и нарушениями
зрения. Эти свойства обеспечивают эффективность
и при неаллергическом рините. Однако именно анти‑
холинергический эффект значительно уменьшает зуд
и кожные высыпания при атопическом дерматите у де‑
тей, уменьшает объем назальной секреции и купирует
чихание при острых респираторных вирусных инфек‑
циях. В то же время они могут усилить обструкцию
при бронхиальной астме (в связи с увеличением вяз‑
кости мокроты), вызвать обострение глаукомы и при‑
вести к инфравезикальной обструкции при аденоме
предстательной железы и др.
Противорвотный и противоукачивающий эф-
фект также, вероятно, связан с центральным холино‑
литическим действием препаратов. Некоторые анти‑
гистаминные средства (дифенгидрамин, прометазин,
циклизин, меклизин) уменьшают стимуляцию вести‑
булярных рецепторов и угнетают функцию лабирин‑
та, в связи с чем могут использоваться при болезнях
движения.
Уменьшение симптомов паркинсонизма обуслов‑
лено центральным ингибированием эффектов ацетил‑
холина. Эти эффекты также присущи ряду Н1-гиста‑
миноблокаторов.
Противокашлевое действие наиболее характер‑
но для дифенгидрамина, оно реализуется за счет непо‑
средственного действия на кашлевой центр в продол‑
говатом мозге.
Антисеротониновый эффект, свойственный
прежде всего ципрогептадину, обусловливает его при‑
менение при мигрени.
Альфа-1-блокирующий эффект с перифери‑
ческой вазодилатацией, особенно присущий АГП
фенотиазинового ряда, может приводить к транзи‑
торному снижению артериального давления у чув‑
ствительных лиц.
Местноанестезирующее (кокаиноподобное) действие
характерно для большинства антигистаминных
средств (возникает вследствие проницаемости мем‑
бран для ионов натрия). Дифенгидрамин и прометазин
являются более сильными местными анестетиками,
чем новокаин. Вместе с тем они обладают системными
хинидиноподобными эффектами, проявляющимися
удлинением рефрактерной фазы и развитием желудоч‑
ковой тахикардии.
Тахифилаксия – снижение антигистаминной ак‑
тивности при длительном приеме, обусловливающая
необходимость чередования лекарственных средств
каждые 7–10 дней. Однако для диметиндена и кле‑
мастина показана эффективность в течение 20 дней
без развития тахифилаксии [20]. Также нужно иметь
в виду, что постулат о снижении эффективности АГП
первого поколения при их длительном применении
сформулирован много лет назад на основании резуль‑
татов недостаточно контролируемых клинических ис‑
следований [14].
АГП первого поколения отличаются от средств
второго поколения кратковременностью воздействия
при относительно быстром наступлении клиническо-
го эффекта.
Многие АГП первого поколения выпускаются
в парентеральных формах. Наличие инъекционных
форм данных лекарственных средств делает их неза‑
менимыми в острых и неотложных ситуациях.
Длительный (в течение 70 лет) опыт приме‑
нения, различные фармакологические эффекты, хо‑
рошая изученность, возможность использования
у детей грудного возраста в соответствующих дозах,
при острых аллергических реакциях на пищевые про‑
дукты, лекарственные средства, укусы насекомых,
при проведении премедикации в хирургической прак‑
тике определяют широкое использование антигиста‑
минных средств первого поколения и в наши дни,
особенно в педиатрии и гериатрии, где они занимают
прочные позиции [6].
Антигистаминные препараты второго поколения
(неседативные)
В отличие от предыдущего поколения АГП
второго поколения почти не обладают седативным
и холинолитическим эффектами, а отличаются из‑
бирательностью действия на Н1-рецепторы. Однако
для них в разной степени отмечен кардиотоксический
эффект. Можно выделить следующие свойства АГП
второго поколения:
• отсутствие влияния на холинергические и серо‑
тониновые рецепторы при высокой специфично‑
сти и высоком сродстве к Н1-рецепторам;
• быстрое наступление клинического эффекта (эф‑
фект развивается в течение 20–90 минут после
приема) и длительность действия (до 24 часов).
Пролонгация может достигаться за счет высоко‑
го связывания с белком, кумуляции препарата
выведения;
• минимальный седативный эффект при исполь‑
зовании препаратов в терапевтических дозах.
Он объясняется слабым прохождением гематоэн‑
цефалического барьера вследствие особенностей
структуры этих средств. У некоторых особо чув‑
ствительных лиц может наблюдаться умеренная
сонливость;
• отсутствие тахифилаксии при длительном приме‑
нении. Возможность приема от 3 до 12 месяцев;
• способность блокировать калиевые каналы сер‑
дечной мышцы, что ассоциируется с удлинением
интервала QT и нарушением ритма сердца. Риск
возникновения данного побочного эффекта уве‑
личивается при сочетании антигистаминных
средств с противогрибковыми (кетоконазолом
и интраконазолом), макролидами (эритромици‑
ном и кларитромицином), антидепрессантами
(флуоксетином, сертралином и пароксетином),
при употреблении грейпфрутового сока, а также
у пациентов с выраженными нарушениями функ‑
ции печени;
• отсутствие парентеральных форм, однако не‑
которые из них (азеластин, левокабастин, ба‑
мипин) выпускаются в виде форм для местного
применения.
Таким образом, в арсенале врача имеется до‑
статочное количество АГП с различными свойствами.
В зависимости от конкретной ситуации можно ис‑
пользовать различные препараты и их многообразные
формы. АГП первого и второго поколений остаются
неотъемлемой частью комплексного лечения аллер‑
гических заболеваний у взрослых и детей. Эволюция
АГП представлена на рисунке, что позволяет четко
дифференцировать главные фармакологические эф‑
фекты АГП первого и второго поколений.
Следует подчеркнуть, что АГП первого поколе‑
ния не утратили своей актуальности и характеризуются
рядом преимуществ. Среди них накопленный 70-летний
опыт применения, хорошая изученность, возможность
дозированного применения у детей грудного возраста
(для диметиндена), незаменимость при острых аллерги‑
ческих реакциях на пищевые продукты, лекарственные
препараты, укусы насекомых, при проведении премеди‑
кации, в хирургической практике.
Фармакологические характеристики диметиндена
Среди АГП первого поколения особого вни‑
мания заслуживает диметинден. Он наиболее близок
к АГП второго поколения, от препаратов первого по‑
коления отличается значительно меньшей выраженностью
седативного [21] и мускаринового эффек‑
тов [22], высокой противоаллергической активностью
и длительностью действия. Диметинден используется
в клинической практике более 40 лет [23].
Диметинден представляет собой рацемическую
смесь, в которой один из энантиомеров, R(-)-диметин‑
ден, обладает мощным антигистаминным действием.
Алкиламины, к которым по химической структуре
относится диметинден, отличаются от АГП первого
поколения более высокой противоаллергической ак‑
тивностью. Согласно результатам исследования, вклю‑
чавшего 65 пациентов с разными формами кожной
и респираторной аллергии, эффективность лечения
диметинденом составила 83% [24].
Диметинден является мощным стабилизатором
мембран тучных клеток, благодаря чему проявляет
противовоспалительный эффект [23, 25, 26].
Диментиден дополнительно угнетает действие дру‑
гих медиаторов аллергии, в частности кининов, серотони‑
на, поэтому снижает проницаемость капилляров, отек, зуд
и другие проявления аллергического воспаления [27].
В отличие от АГП первого поколения, седатив‑
ный эффект которых субъективно отмечают 40–80%
пациентов [28], диметинден обладает слабым седатив‑
ным эффектом [21], что, однако, позволяет диметин‑
дену уменьшать раздражительность, эмоциональную
лабильность, которые часто возникают при кожном
зуде аллергического и неаллергического генеза, и по‑
этому диметинден может способствовать нормализа‑
ции сна [29]. Зависимость фармакологических свойств
АГП от их молекулярной структуры представлена
в табл. 3 [30, 31].
Действие диметиндена развивается через 30–60 ми‑
нут после приема внутрь. Биодоступность при прие‑
ме внутрь – около 70%. Максимальная концентрация
в плазме крови достигается через 2 часа. Продолжи‑
тельность действия составляет 6–8 часов, что требует
применения препарата 2–3 раза в сутки.
В организме диметинден метаболизируется по‑
средством метоксилирования и гидроксилирования,
что объясняет возможность его взаимодействия с ле‑
карственными препаратами. Так, ингибиторы МАО
могут вызывать усиление антихолинергического дей‑
ствия. При одновременном назначении диметиндена
и средств, угнетающих центральную нервную систему
(транквилизаторы, снотворные, седативные средства),
действие последних усиливается. При одновременном
применении со средствами, оказывающими угнетаю‑
щее влияние на миокард, возможно усиление действия
последних. Диметинден и его метаболиты выводятся
с желчью и мочой (5–10% в неизмененном виде).
Большинству АГП первого поколения свойстве‑
нен феномен тахифилаксии (постепенное снижение их
эффективности при длительном применении), требу‑
ющий смены препарата каждые 7–10 дней [32, 33]. Од‑
нако для диметиндена показана эффективность в тече‑
ние 20 дней без развития тахифилаксии [34].
Обзор проведенных клинических исследований
применения диметиндена малеата при аллергическом
рините, кожном зуде, ассоциированном с ветряной
оспой и дерматозами различного генеза, доказывает
высокую эффективность диметиндена при перечис‑
ленных патологических состояниях [23]. Показано,
что диметинден обладает выраженным противозудным
действием при ветряной оспе [26]. Эффективность ди‑
метиндена в лечении кожного зуда неаллергического
генеза составила 87% [26]. В исследовании венгерских
ученых показано, что у 81% пациентов с крапивницей,
дерматитом, укусами насекомых, ветряной оспой, че‑
соткой, лихеноидным экзематозным пигментным дер‑
матитом (строфулюсом), папулезным акродерматитом
были получены «очень хорошие» (полное исчезновение
зуда через 3 дня) и «хорошие» результаты (желаемый
эффект получен в течение 3–6 дней) [35].
Диметинден является единственным АГП, раз‑
решенным к применению у детей до 6-месячного воз‑
раста, кроме детей в возрасте до 1 месяца [36].
Диметинден может применяться и внутрь, и на‑
ружно (при зудящих дерматозах, крапивнице, аллер‑
гических реакциях на укусы насекомых, ожогах легкой
степени, экзантемах при инфекционных заболеваниях –
краснухе, кори, ветряной оспе и т.д.) [37].
Таким образом, особенности фармакодинамики
(антигистаминное, антиаллергическое и противозудное
действие) и фармакокинетики (быстрое начало действия),
хороший профиль безопасности (применение с 1 месяца
жизни, невысокий риск развития тахифилаксии), высо‑
кая клиническая эффективность (дерматозы, дерматит,
ветряная оспа и другие патологические состояния), не‑
значительный седативный эффект (способствующий нор‑
мализации сна), различные лекарственные формы (капли
для приема внутрь, гель), которые позволяют обеспечить
синергетический фармакологический эффект, являют‑
ся основанием для назначения диметиндена (Фенистил,
Фенисмарт и др.) при острых аллергических реакциях
на пищевые продукты, лекарственные препараты, укусы
насекомых, а также для купирования кожного зуда как ал‑
лергического, так и неаллергического происхождения.
Статья подготовлена
при финансовой поддержке компании «Гленмарк».
Литература
1. Надей Е.В., Нечаева Г.И. Антигистаминные препара‑
ты в лечении аллергического ринита: в фокусе вни‑
мания пациенты с коморбидной аллеpгопатологией.
РМЖ. 2019; 3: 57–61.
2. Шабанов Д.В. Терапия антигистаминными препара‑
тами при аллергическом рините и крапивнице у па‑
циентов с атопией. РМЖ. 2018; 8 (1): 59–63.
3. Gray C.L., Levin M.E., Du Toit G. Respiratory comorbidity
in South African children with atopic dermatitis. S. Afr.
Med. J. 2017; 107 (10): 904–909.
4. Liccardi G., Calzetta L., Baldi G. et al. Allergic sensitization
to common pets (cats/dogs) according to different
possible modalities of exposure: an Italian multicenter
study. Clin. Mol. Allergy. 2018; 16: 3.
5. Фомина Д.С., Горячкина Л.А. Выбор антигистамин‑
ного препарата с позиции доказательной медицины.
Эффективная фармакотерапия. 2012; (1): 18–24.
6. Ревякина В.А. Антигистаминные препараты в кли‑
нической практике. РМЖ. Медицинское обозрение.
2014; 11: 854–856.
7. Астафьева Н.Г., Борзова Е.Ю., Вишнева Е.А. и др. Кра‑
пивница: клинические рекомендации. М., 2019. 57 с.
8. Баранов А.А., Намазова-Баранова Л.С., Хаитов Р.М.
и др. Пищевая аллергия: клинические рекомендации.
М., 2018. 50 с.
9. Тузлукова Е.Б., Ильина Н.И., Лусс Л.В. Антигиста‑
минные препараты. РМЖ. 2002; 10 (5): 269.
10. Закирова А.М., Маланичева Т.Г., Мансурова Г.Ш. и др.
Возможности терапии аллергических реакций в пе‑
диатрической практике. Медицинский совет. 2022; 16
(1): 166–176.
11. Гущин И.С. Спонтанная («конститутивная») актив‑
ность и обратный агонизм на Н1-рецепторах. Россий‑
ский аллергологический журнал. 2006; 2: 3–14.
12. Казмирчук В.Е., Ковальчук Н.B., Мальцев Д.В. Клини‑
ческая иммунология и аллергология. Ростов-на-Дону:
Феникс, 2009: 349–350.
13. Denman S.T. A review of pruritus. J. Am. Acad. Dermatol.
1986; 14: 375–392.
14. Чебуркин А.А. Зуд: дифференциальная диагностика
и терапия. Терапевтический архив. 2014; 4: 85–86.
15. Andrew D., Craig A. Spinothalamic lamina I neurons
selectively sensitive to histamine: a central neural pathway
for itch. Nat. Neurosci. 2001; 4: 72–77.
16. Krajnik M., Zylicz Z. Understanding pruritus in systemic
disease. J. Pain Symptom Manage. 2001; 21: 151–268.
17. Дворянкова Е.В., Корсунская И.М., Сакания Л.Р. и др.
Антигистаминные препараты в решении проблемы
кожного зуда. Клиническая дерматология и венеро‑
логия. 2013; 3: 90–91.
18. Полосьянц О.Б. Обзор антигистаминных средств
первого и второго поколений, рациональный под‑
ход к использованию в клинической практике. Ле‑
чащий врач. 2011. Доступно по: https://www.lvrach.
ru/2011/07/15435242
19. Holgate S.T., Canonica G.W., Simons F.E.R. et al.
Consensus Group on New-Generation Antihistamines
(CONGA): present status and recommendations. Clin.
Exp. Allergy. 2003; 33: 1305–1324.
20. Ревякина В.А. Антигистаминные препараты. Дискус‑
сионные вопросы. Взгляд врача на привычные препа‑
раты. Лечащий врач. 2010; 7: 71.
21. Schaffler K., Wauschkuhn C.H., Martinelli M. et al.
Influences of dimethindene maleate in a new formulation
on oculo and psychomotor performance using the
oculodynamic test (ODT) in volunteers. Agents Actions.
1994; 41: 136–137.
22. Matsumoto Y., Miyazato M., Furuta A. et al. Differential
roles of M2 and M3 muscarinic receptor subtypes in
modulation of bladder afferent activity in rats. Urology.
2010; 75 (4): 862–867.
23. Добмейер Т. Актуальность и опыт более чем 40-летнего
применения диметиндена малеата. Врач. 2012; 4: 51–54.
24. Thomas J.W., Kelly F.R. Клиническое исследование ан‑
тигистаминного препарата диметиндена (фенистил)
при лечении различных аллергических реакций.
Consilium Medicum. Педиатрия. 2012; 3: 44–46.
25. Михайлов И.Б. Клиническая фармакология – основа
рациональной фармакотерапии: руководство для вра‑
чей. СПб.: Фолиант, 2013. 959 c.
26. Englisch W., Bauer C.P. Dimethindene maleate in the
treatment of pruritus caused by varizella zoster virus
infection in children. Arzneimittelforschung. 1997; 47
(11): 1233–1235.
27. Pawlak D., Malinowska B., Wollny T. et al. Lack of the
specific influence of histamine and histamine H1, H2 and
H3 receptor ligands on the serotonin uptake and release in
rat blood platelets. Pol. J. Pharmacol. 1996; 48 (6): 615–620.
28. Карева Е.Н. Выбор антигистаминного препарата:
взгляд фармаколога. РМЖ. 2016; 12: 811–816.
29. Дроздов В.Н., Арефьев К.И., Сереброва С.Ю. и др.
Эффективность и безопасность антигистаминных
препаратов при атопическом дерматите у детей. Ме‑
дицинский совет. 2021; 1: 193–201.
30. De Ruiter J. Histamine H1-receptor antagonists:
antihistaminic agents. Principles of Drug Action 2.
London: Fall, 2001.
31. Кириллова О.В., Беляева А.С., Колчина Г.Ю. и др.
Анализ корреляции строения и свойств антигиста‑
минных препаратов. Башкирский химический жур‑
нал. 2017; 24 (1).
32. Абатуров А.Е., Высочина И.Л. Значение антигиста‑
минных препаратов при лечении аллергических забо‑
леваний у детей. Здоровье ребенка. 2011; 6: 100–102.
33. Кондюрина Е.Г., Елкина Т.Н., Грибанова О.А., Тата‑
ренко Ю.А. Антигистаминные препараты первого по‑
коления в педиатрической практике. РМЖ. 2011; 22
(19): 1357–1360.
34. Kirchhoff C.H., Kremer B., Haaf-von Below S. et al. Effects
of dimethindene maleate nasal spray on the quality of
life in seasonal allergic rhinitis. Rhinology. 2003; 41 (3):
159–166.
35. Терек Е., Катона М. Применение диметиндена малеа‑
та при различных зудящих заболеваниях кожи в дет‑
ском возрасте. Лечащий врач. 2011; 4: 86–87.
36. Реестр лекарственных средств России. Диметинден
(описание). Доступно по: https: //www.rlsnet.ru/activesubstance/
dimetinden-136
37. Косенко И.М. Антигистаминные препараты: рацио‑
нальное применение в педиатрической практике. Пе‑
диатрия. 2013; 2: 67–71.
шей степени ознаменован их выраженным ростом. Распространенность аллергических заболеваний в мире составляет
от 10 до 35%. Аллергическое воспаление является сложным процессом, который включает целый ряд реакций – дегра‑
нуляцию тучных клеток, активацию Т-лимфоцитов и др. Гистамин – глaвный медиатop аллеpгического вoспаления,
именно от него зависит многообразие патологических проявлений. В клинической практике помимо истинных аллер‑
гических реакций достаточно часто встречаются и псевдоаллергические реакции. В их основе лежит неспецифическое,
то есть без участия иммунных механизмов, высвобождение тех же медиаторов (в основном гистамина) из клеток-ми‑
шеней аллергии. Среди различных клинических проявлений аллергических и псевдоаллергических реакций особого
внимания заслуживают жалобы пациентов на реакции со стороны кожи, и прежде всего зуд, который является одной
из самых частых жалоб и самым мучительным ощущением. Главной причиной зуда при аллергических и псевдоаллер‑
гических реакциях служит гистамин. Зуд, провоцируемый гистамином, активирует не только участки коры головного
мозга, отвечающие за эмоциональные аспекты, но и дополнительную двигательную область, которая участвует в фор‑
мировании спинномозгового рефлекса, приводящего к расчесыванию. Этот рефлекс очень стойкий, так как он ана‑
логичен врожденному сухожильному рефлексу. Именно формированием этого рефлекса объясняется длительное со‑
хранение ощущения зуда даже после устранения его причины. Поскольку именно гистамин является причиной зуда
и воспаления при аллергических и псевдоаллергических реакциях, показана необходимость назначения антигистамин‑
ных препаратов, которые входят в стандарт лечения и аллергических заболеваний, и кожного зуда неаллергическо‑
го генеза. Рассмотрены фармакологические свойства антигистаминных препаратов, а также проведен сравнительный
анализ антигистаминных препаратов первого и второго поколений. Представлены фармакологические преимущества
диметиндена, а также обоснование его назначения при острых аллергических реакциях на пищевые продукты, лекар‑
ственные препараты, укусы насекомых, а также для купирования кожного зуда как аллергического, так и неаллергиче‑
ского происхождения.
Аллергические болезни известны челове‑
честву более двух с половиной тысяч лет,
однако именно XXI век в наибольшей
степени ознаменован их выраженным
ростом.
Распространенность аллергиче‑
ских заболеваний в мире составляет от 10 до 35% среди
городского и сельского населения, а в различных реги‑
онах России, согласно данным ФГБУ «ГНЦ Институт
иммунологии» ФМБА России, достигает 19–40% среди
взрослых и превышает 27% в детской популяции [1–4].
Поэтому такие заболевания, как аллергический ри‑
нит, конъюнктивит, атопический дерматит, поллиноз
(сенная лихорадка), крапивница, бронхиальная аст‑
ма, отек Квинке, пищевая, лекарственная, инсектная
(на укусы насекомых), холодовая, а также другие виды
аллергической патологии, встречающиеся как само‑
стоятельно, так и в сочетании друг с другом, пред‑
ставляют актуальную проблему для практического
здравоохранения. Аллергические заболевания суще‑
ственно снижают качество жизни больных, ухудшают
физическое состояние человека, негативно сказыва‑
ются на эмоциональном,
социальном и даже эконо‑
мическом благополучии пациентов [4–6]. В настоящее
время известно 20 тыс. аллергенов, среди которых наи‑
более распространены пыльца растений, некоторые
продукты питания (цитрусовые, яйцо, клубника, рако‑
образные), эпидермальные аллергены (шерсть, перо,
перхоть, волосы), насекомые, инфекционные агенты.
Аллергический ответ является сложным про‑
цессом [7, 8], который включает целый ряд реакций –
дегрануляцию тучных клеток, активацию Т-лим‑
фоцитов, эпителиальных и эндотелиальных клеток,
накопление в тканях эозинофилов и базофилов, син‑
тез и высвобождение хемокинов. Основа острых ал‑
лергических реакций – гиперчувствительность не‑
медленного типа, которую реализуют такие молекулы,
как гистамин, триптаза, мембранные липидные меди‑
аторы – лейкотриены, простагландины и фактор ак‑
тивации тромбоцитов. Эти молекулы высвобождают‑
ся тучными клетками при взаимодействии аллергена
с иммуноглобулином Е (IgE) на поверхности клеток.
Именно эти медиаторы, секретируемые тучными клет‑
ками, эозинофилами и базофилами, способствуют по‑
явлению симптомов аллергии [9].
Гистамин – глaвный медиатop аллеpгического
вoспаления. Он имеет разнообразный спектр биологи‑
ческой активности, которая реализуется путем актива‑
ции клеточных поверхностных специфических гиста‑
миновых рецепторов. Гистамин в тканях синтезируется
тучными клетками, в крови – базофилами, также его
обнаруживают в тромбоцитах, слизистой оболочке же‑
лудка, эндотелиальных клетках и нейронах головного
мозга [10]. Именно от широкого спектра фармаколо‑
гического действия гистамина зависит многообразие
функций физиологических и патологических реакций,
а следовательно, и клинических проявлений: со сто‑
роны кожи – зуд, отек, гиперемия, различные кожные
сыпи; со стороны верхних и нижних дыхательных пу‑
тей – отек слизистой оболочки носа, гиперсекреция
слизи в носу и бронхах, бронхоспазм; со стороны желу‑
дочно-кишечного тракта – кишечные колики, усиление
продукции пепсина и соляной кислоты в желудке, из‑
быточное образование слизи; со стороны сердечно-со‑
судистой системы – падение артериального давления,
нарушение сердечного ритма [11].
В клинической практике помимо истинных
аллергических реакций достаточно часто встреча‑
ются и псевдоаллергические реакции. В их основе
лежит неспецифическое, то есть без участия иммун‑
ных механизмов, высвобождение тех же медиаторов
(в основном
гистамина) из клеток-мишеней аллер‑
гии, что и при истинной аллергии. В этом случае бел‑
ки пищевого продукта, инфекционные агенты могут
прямо воздействовать на тучные клетки (без участия
аллергических антител) или активировать ряд биоло‑
гических систем (кининовую систему, систему ком‑
племента и др.), что также приводит к либерации гистамина
и клиническим проявлениям аллергической
реакции. Причиной псевдоаллергических реакций
может стать нарушение всасывания и дезактивации
гистамина при снижении активности ферментов пе‑
чени или повышенный синтез гистамина в кишечни‑
ке, чему способствует патология желудочно-кишеч‑
ного тракта [12].
Среди различных клинических проявлений ал‑
лергических и псевдоаллергических реакций особого
внимания заслуживают жалобы пациентов на реакции
со стороны кожи, которые включают зуд, отек, гипе‑
ремию, различные кожные сыпи. Зуд является одной
из самых частых жалоб. Несмотря на то что он не угро‑
жает жизни пациента, его значение для практической
медицины очень велико, так как даже небольшой,
но хронический зуд может существенно осложнять
жизнь пациента, приводить к нарушению сна, психиче‑
ским расстройствам. Зуд является одним из самых мучительных
ощущений, которое можно сравнить только
с болью. Зуд может возникать только в коже, слизистых
оболочках и роговой оболочке, так как только там нахо‑
дятся многофункциональные рецепторы, реагирующие
на механическое, термическое и химическое раздраже‑
ние [13]. Ни в одной другой ткани организма человека
зуд не возникает. При аллергических реакциях причи‑
ной зуда, как правило, служит стимуляция специфиче‑
ских немиелинизированных С-волокон [14].
Нервные окончания, ответственные за зуд, име‑
ют множество конечных ветвей на границе дермы
и эпидермиса и располагаются над болевыми нерв‑
ными окончаниями. Дистальные ветви этих немиели‑
низированных волокон оканчиваются в нижнем слое
эпидермиса, возможно, в области дермо-эпидермаль‑
ного соединения, где предположительно находятся
«рецепторы зуда», однако их строение пока не уста‑
новлено. Импульсы зуда передаются через С-конце‑
вые окончания в спинальные ганглии, где они посред‑
ством синапсов соединяются с зудоспецифическими
вторичными нервными волокнами. После перекреста
эти волокна продолжаются в переднебоковом спино‑
таламическом тракте и, проходя через таламус, закан‑
чиваются в соматосенсорном участке коры головного
мозга, в области постцентральной извилины [15].
Гистамин высвобождается тучными клетками
и, воздействуя на С-концевые окончания нервных во‑
локон, стимулирует высвобождение нейропептидов –
«виновников» зуда. К последним относят серотонин,
допамин, адреналин, норадреналин, мелатонин, суб‑
станцию P, брадикинин, простагландины E1, E2, H2,
лейкотриен B4, интерлейкин-2, факторы некроза опу‑
холи альфа и бета и другие биологически активные
вещества. Но именно гистамин является главной при‑
чиной зуда при аллергических и псевдоаллергических
реакциях. Зуд, провоцируемый гистамином, активиру‑
ет не только участки коры головного мозга, отвечаю‑
щие за эмоциональные аспекты, но и дополнительную
двигательную область, которая участвует в формиро‑
вании спинномозгового рефлекса, приводящего к рас‑
чесыванию. Этот рефлекс очень стоек, так как анало‑
гичен врожденному сухожильному рефлексу. Именно
формированием этого рефлекса объясняется длитель‑
ное сохранение ощущения зуда даже после устранения
его причины [16]. Кроме того, гистамин активирует
нуклеарный фактор kB, который является фактором
транскрипции и медиатором иммунных и воспали‑
тельных реакций. В норме нуклеарный фактор нахо‑
дится в состоянии покоя на поверхности клеточной
мембраны, но при активации гистамином или факто‑
ром некроза опухоли альфа он перемещается в ядро
клетки, где стимулирует транскрипцию информаци‑
онной РНК для дальнейшего синтеза провоспалитель‑
ных цитокинов и адгезивных белков [17].
Поскольку гистамин служит причиной зуда
и воспаления при аллергических и псевдоаллергиче‑
ских реакциях, антигистаминные препараты (АГП),
которые препятствуют связыванию гистамина с гистаминовыми
рецепторами (H-рецепторами), а также
проявляют противовоспалительную активность вслед‑
ствие способности угнетения нуклеарного фактора,
являются неотъемлемой частью их терапии и вхо‑
дят в стандарт лечения и аллергических заболеваний,
и кожного зуда неаллергического генеза. В некоторых
случаях АГП применяются для профилактики побоч‑
ных эффектов вакцинации.
АГП были открыты и синтезированы Даниэлем
Бове и его коллегами из института Пастера (Франция)
в 1937 г. Они создали первые синтетические соединения
с антигистаминным эффектом в отношении H1-рецеп‑
торов, продемонстрировали их действие на практике,
описали структурные закономерности и особенности
механизма действия препаратов. В 1957 г. за свои ис‑
следования Бове был удостоен Нобелевской премии.
С этого времени список данных средств постоянно по‑
полняется, синтезируются новые соединения блокато‑
ров Н1-гистаминовых рецепторов.
АГП блокируют действие гистамина на Н1-ре‑
цепторы по механизму конкурентного ингибиро‑
вания, причем их сродство к этим рецепторам зна‑
чительно ниже, чем у гистамина. Поэтому данные
лекарственные средства не способны вытеснить гиста‑
мин, связанный с рецептором, они только блокируют
незанятые или высвобождаемые рецепторы. Посколь‑
ку H1-рецептор обладает базальной (постоянной, вне
зависимости от наличия или отсутствия гистамина)
активностью, большинство Н1-блокаторов действуют
как обратные агонисты. Это означает, что молекула
препарата связывается с Н1-рецептором, смещая его
конформационную форму в «неактивное положение».
Соответственно, Н1-блокаторы наиболее эффективны
для предупреждения аллергических реакций немед‑
ленного типа, а в случае развившейся реакции преду‑
преждают выброс новых порций гистамина [18].
Существует несколько классификаций АГП,
но ни одна из них не является общепринятой. Наиболее
популярна классификация Европейской академии ал‑
лергологии и клинической иммунологии (EAACI, 2003),
согласно которой все АГП делятся на препараты перво‑
го («старого») и второго («нового») поколения (табл.
1 и 2). Следует заметить, что такое деление не вполне
корректно, а мнение, что «старое» хуже «нового», оши‑
бочно. На самом деле не существует «плохих» или «хо‑
роших» АГП. Они отличаются механизмом действия,
каждый из них имеет свои преимущества и недостатки,
а выбор врачом наиболее подходящего для пациента
средства определяется конкретной клинической ситуа‑
цией, его знаниями характеристик препарата и опытом.
Препараты первого поколения принято также назы‑
вать седативными (по доминирующему побочному эф‑
фекту), в отличие от неседативных препаратов второй
генерации [6, 9]. В настоящее время иногда выделяют
и третье поколение. К нему относятся принципиально
новые средства – активные метаболиты (дезлората‑
дин, левоцетиризин и др.), обнаруживающие, помимо
наивысшей антигистаминной активности, отсутствие
седативного эффекта и характерного для препаратов
второго поколения кардиотоксического действия [19].
Эти средства являются самыми новыми лекарственны‑
ми соединениями с антигистаминной активностью, ко‑
торыми располагает современная медицина.
Антигистаминные препараты первого поколения
(седативные)
Препараты первого поколения хорошо прони‑
кают через гематоэнцефалический барьер и взаимо‑
действуют с Н1-гистаминовыми рецепторами в коре
головного мозга, обусловливая развитие седативно‑
го эффекта и блокируя физиологический эффект эн‑
догенного гистамина. Все они хорошо растворяются
в жирах и помимо Н1-гистаминовых блокируют так‑
же холинергические, мускариновые и серотониновые
рецепторы. Являясь конкурентными блокаторами,
они обратимо связываются с Н1-рецепторами, что об‑
условливает использование довольно высоких доз.
Рассмотрим подробнее отличительные фармакологи‑
ческие свойства АГП первого поколения.
Седативный эффект связан с тем, что боль‑
шинство АГП первого поколения легко растворяются
в липидах, хорошо проникают через гематоэнцефа‑
лический барьер и связываются с Н1-рецепторами
головного мозга. Седативный эффект складывается
из блокирования центральных серотониновых и аце‑
тилхолиновых рецепторов. Степень проявления се‑
дативного эффекта варьирует у разных препаратов
и у разных пациентов от умеренной до выраженной
и усиливается при сочетании с алкоголем и психотроп‑
ными средствами. Из-за седативного эффекта боль‑
шинство лекарств нельзя использовать в период вы‑
полнения работ, требующих внимания. Все препараты
первого поколения потенцируют действие седативных
и снотворных лекарств, наркотических и ненаркоти‑
ческих анальгетиков, ингибиторов моноаминоксидазы
(МАО) и алкоголя.
Атропиноподобные реакции, связанные с ан‑
тихолинергическими свойствами препаратов, наибо‑
лее характерны для этаноламинов и этилендиаминов.
Проявляются сухостью во рту и носоглотке, задерж‑
кой мочи, запорами, тахикардией и нарушениями
зрения. Эти свойства обеспечивают эффективность
и при неаллергическом рините. Однако именно анти‑
холинергический эффект значительно уменьшает зуд
и кожные высыпания при атопическом дерматите у де‑
тей, уменьшает объем назальной секреции и купирует
чихание при острых респираторных вирусных инфек‑
циях. В то же время они могут усилить обструкцию
при бронхиальной астме (в связи с увеличением вяз‑
кости мокроты), вызвать обострение глаукомы и при‑
вести к инфравезикальной обструкции при аденоме
предстательной железы и др.
Противорвотный и противоукачивающий эф-
фект также, вероятно, связан с центральным холино‑
литическим действием препаратов. Некоторые анти‑
гистаминные средства (дифенгидрамин, прометазин,
циклизин, меклизин) уменьшают стимуляцию вести‑
булярных рецепторов и угнетают функцию лабирин‑
та, в связи с чем могут использоваться при болезнях
движения.
Уменьшение симптомов паркинсонизма обуслов‑
лено центральным ингибированием эффектов ацетил‑
холина. Эти эффекты также присущи ряду Н1-гиста‑
миноблокаторов.
Противокашлевое действие наиболее характер‑
но для дифенгидрамина, оно реализуется за счет непо‑
средственного действия на кашлевой центр в продол‑
говатом мозге.
Антисеротониновый эффект, свойственный
прежде всего ципрогептадину, обусловливает его при‑
менение при мигрени.
Альфа-1-блокирующий эффект с перифери‑
ческой вазодилатацией, особенно присущий АГП
фенотиазинового ряда, может приводить к транзи‑
торному снижению артериального давления у чув‑
ствительных лиц.
Местноанестезирующее (кокаиноподобное) действие
характерно для большинства антигистаминных
средств (возникает вследствие проницаемости мем‑
бран для ионов натрия). Дифенгидрамин и прометазин
являются более сильными местными анестетиками,
чем новокаин. Вместе с тем они обладают системными
хинидиноподобными эффектами, проявляющимися
удлинением рефрактерной фазы и развитием желудоч‑
ковой тахикардии.
Тахифилаксия – снижение антигистаминной ак‑
тивности при длительном приеме, обусловливающая
необходимость чередования лекарственных средств
каждые 7–10 дней. Однако для диметиндена и кле‑
мастина показана эффективность в течение 20 дней
без развития тахифилаксии [20]. Также нужно иметь
в виду, что постулат о снижении эффективности АГП
первого поколения при их длительном применении
сформулирован много лет назад на основании резуль‑
татов недостаточно контролируемых клинических ис‑
следований [14].
АГП первого поколения отличаются от средств
второго поколения кратковременностью воздействия
при относительно быстром наступлении клиническо-
го эффекта.
Многие АГП первого поколения выпускаются
в парентеральных формах. Наличие инъекционных
форм данных лекарственных средств делает их неза‑
менимыми в острых и неотложных ситуациях.
Длительный (в течение 70 лет) опыт приме‑
нения, различные фармакологические эффекты, хо‑
рошая изученность, возможность использования
у детей грудного возраста в соответствующих дозах,
при острых аллергических реакциях на пищевые про‑
дукты, лекарственные средства, укусы насекомых,
при проведении премедикации в хирургической прак‑
тике определяют широкое использование антигиста‑
минных средств первого поколения и в наши дни,
особенно в педиатрии и гериатрии, где они занимают
прочные позиции [6].
Антигистаминные препараты второго поколения
(неседативные)
В отличие от предыдущего поколения АГП
второго поколения почти не обладают седативным
и холинолитическим эффектами, а отличаются из‑
бирательностью действия на Н1-рецепторы. Однако
для них в разной степени отмечен кардиотоксический
эффект. Можно выделить следующие свойства АГП
второго поколения:
• отсутствие влияния на холинергические и серо‑
тониновые рецепторы при высокой специфично‑
сти и высоком сродстве к Н1-рецепторам;
• быстрое наступление клинического эффекта (эф‑
фект развивается в течение 20–90 минут после
приема) и длительность действия (до 24 часов).
Пролонгация может достигаться за счет высоко‑
го связывания с белком, кумуляции препарата
выведения;
• минимальный седативный эффект при исполь‑
зовании препаратов в терапевтических дозах.
Он объясняется слабым прохождением гематоэн‑
цефалического барьера вследствие особенностей
структуры этих средств. У некоторых особо чув‑
ствительных лиц может наблюдаться умеренная
сонливость;
• отсутствие тахифилаксии при длительном приме‑
нении. Возможность приема от 3 до 12 месяцев;
• способность блокировать калиевые каналы сер‑
дечной мышцы, что ассоциируется с удлинением
интервала QT и нарушением ритма сердца. Риск
возникновения данного побочного эффекта уве‑
личивается при сочетании антигистаминных
средств с противогрибковыми (кетоконазолом
и интраконазолом), макролидами (эритромици‑
ном и кларитромицином), антидепрессантами
(флуоксетином, сертралином и пароксетином),
при употреблении грейпфрутового сока, а также
у пациентов с выраженными нарушениями функ‑
ции печени;
• отсутствие парентеральных форм, однако не‑
которые из них (азеластин, левокабастин, ба‑
мипин) выпускаются в виде форм для местного
применения.
Таким образом, в арсенале врача имеется до‑
статочное количество АГП с различными свойствами.
В зависимости от конкретной ситуации можно ис‑
пользовать различные препараты и их многообразные
формы. АГП первого и второго поколений остаются
неотъемлемой частью комплексного лечения аллер‑
гических заболеваний у взрослых и детей. Эволюция
АГП представлена на рисунке, что позволяет четко
дифференцировать главные фармакологические эф‑
фекты АГП первого и второго поколений.
Следует подчеркнуть, что АГП первого поколе‑
ния не утратили своей актуальности и характеризуются
рядом преимуществ. Среди них накопленный 70-летний
опыт применения, хорошая изученность, возможность
дозированного применения у детей грудного возраста
(для диметиндена), незаменимость при острых аллерги‑
ческих реакциях на пищевые продукты, лекарственные
препараты, укусы насекомых, при проведении премеди‑
кации, в хирургической практике.
Фармакологические характеристики диметиндена
Среди АГП первого поколения особого вни‑
мания заслуживает диметинден. Он наиболее близок
к АГП второго поколения, от препаратов первого по‑
коления отличается значительно меньшей выраженностью
седативного [21] и мускаринового эффек‑
тов [22], высокой противоаллергической активностью
и длительностью действия. Диметинден используется
в клинической практике более 40 лет [23].
Диметинден представляет собой рацемическую
смесь, в которой один из энантиомеров, R(-)-диметин‑
ден, обладает мощным антигистаминным действием.
Алкиламины, к которым по химической структуре
относится диметинден, отличаются от АГП первого
поколения более высокой противоаллергической ак‑
тивностью. Согласно результатам исследования, вклю‑
чавшего 65 пациентов с разными формами кожной
и респираторной аллергии, эффективность лечения
диметинденом составила 83% [24].
Диметинден является мощным стабилизатором
мембран тучных клеток, благодаря чему проявляет
противовоспалительный эффект [23, 25, 26].
Диментиден дополнительно угнетает действие дру‑
гих медиаторов аллергии, в частности кининов, серотони‑
на, поэтому снижает проницаемость капилляров, отек, зуд
и другие проявления аллергического воспаления [27].
В отличие от АГП первого поколения, седатив‑
ный эффект которых субъективно отмечают 40–80%
пациентов [28], диметинден обладает слабым седатив‑
ным эффектом [21], что, однако, позволяет диметин‑
дену уменьшать раздражительность, эмоциональную
лабильность, которые часто возникают при кожном
зуде аллергического и неаллергического генеза, и по‑
этому диметинден может способствовать нормализа‑
ции сна [29]. Зависимость фармакологических свойств
АГП от их молекулярной структуры представлена
в табл. 3 [30, 31].
Действие диметиндена развивается через 30–60 ми‑
нут после приема внутрь. Биодоступность при прие‑
ме внутрь – около 70%. Максимальная концентрация
в плазме крови достигается через 2 часа. Продолжи‑
тельность действия составляет 6–8 часов, что требует
применения препарата 2–3 раза в сутки.
В организме диметинден метаболизируется по‑
средством метоксилирования и гидроксилирования,
что объясняет возможность его взаимодействия с ле‑
карственными препаратами. Так, ингибиторы МАО
могут вызывать усиление антихолинергического дей‑
ствия. При одновременном назначении диметиндена
и средств, угнетающих центральную нервную систему
(транквилизаторы, снотворные, седативные средства),
действие последних усиливается. При одновременном
применении со средствами, оказывающими угнетаю‑
щее влияние на миокард, возможно усиление действия
последних. Диметинден и его метаболиты выводятся
с желчью и мочой (5–10% в неизмененном виде).
Большинству АГП первого поколения свойстве‑
нен феномен тахифилаксии (постепенное снижение их
эффективности при длительном применении), требу‑
ющий смены препарата каждые 7–10 дней [32, 33]. Од‑
нако для диметиндена показана эффективность в тече‑
ние 20 дней без развития тахифилаксии [34].
Обзор проведенных клинических исследований
применения диметиндена малеата при аллергическом
рините, кожном зуде, ассоциированном с ветряной
оспой и дерматозами различного генеза, доказывает
высокую эффективность диметиндена при перечис‑
ленных патологических состояниях [23]. Показано,
что диметинден обладает выраженным противозудным
действием при ветряной оспе [26]. Эффективность ди‑
метиндена в лечении кожного зуда неаллергического
генеза составила 87% [26]. В исследовании венгерских
ученых показано, что у 81% пациентов с крапивницей,
дерматитом, укусами насекомых, ветряной оспой, че‑
соткой, лихеноидным экзематозным пигментным дер‑
матитом (строфулюсом), папулезным акродерматитом
были получены «очень хорошие» (полное исчезновение
зуда через 3 дня) и «хорошие» результаты (желаемый
эффект получен в течение 3–6 дней) [35].
Диметинден является единственным АГП, раз‑
решенным к применению у детей до 6-месячного воз‑
раста, кроме детей в возрасте до 1 месяца [36].
Диметинден может применяться и внутрь, и на‑
ружно (при зудящих дерматозах, крапивнице, аллер‑
гических реакциях на укусы насекомых, ожогах легкой
степени, экзантемах при инфекционных заболеваниях –
краснухе, кори, ветряной оспе и т.д.) [37].
Таким образом, особенности фармакодинамики
(антигистаминное, антиаллергическое и противозудное
действие) и фармакокинетики (быстрое начало действия),
хороший профиль безопасности (применение с 1 месяца
жизни, невысокий риск развития тахифилаксии), высо‑
кая клиническая эффективность (дерматозы, дерматит,
ветряная оспа и другие патологические состояния), не‑
значительный седативный эффект (способствующий нор‑
мализации сна), различные лекарственные формы (капли
для приема внутрь, гель), которые позволяют обеспечить
синергетический фармакологический эффект, являют‑
ся основанием для назначения диметиндена (Фенистил,
Фенисмарт и др.) при острых аллергических реакциях
на пищевые продукты, лекарственные препараты, укусы
насекомых, а также для купирования кожного зуда как ал‑
лергического, так и неаллергического происхождения.
Статья подготовлена
при финансовой поддержке компании «Гленмарк».
Литература
1. Надей Е.В., Нечаева Г.И. Антигистаминные препара‑
ты в лечении аллергического ринита: в фокусе вни‑
мания пациенты с коморбидной аллеpгопатологией.
РМЖ. 2019; 3: 57–61.
2. Шабанов Д.В. Терапия антигистаминными препара‑
тами при аллергическом рините и крапивнице у па‑
циентов с атопией. РМЖ. 2018; 8 (1): 59–63.
3. Gray C.L., Levin M.E., Du Toit G. Respiratory comorbidity
in South African children with atopic dermatitis. S. Afr.
Med. J. 2017; 107 (10): 904–909.
4. Liccardi G., Calzetta L., Baldi G. et al. Allergic sensitization
to common pets (cats/dogs) according to different
possible modalities of exposure: an Italian multicenter
study. Clin. Mol. Allergy. 2018; 16: 3.
5. Фомина Д.С., Горячкина Л.А. Выбор антигистамин‑
ного препарата с позиции доказательной медицины.
Эффективная фармакотерапия. 2012; (1): 18–24.
6. Ревякина В.А. Антигистаминные препараты в кли‑
нической практике. РМЖ. Медицинское обозрение.
2014; 11: 854–856.
7. Астафьева Н.Г., Борзова Е.Ю., Вишнева Е.А. и др. Кра‑
пивница: клинические рекомендации. М., 2019. 57 с.
8. Баранов А.А., Намазова-Баранова Л.С., Хаитов Р.М.
и др. Пищевая аллергия: клинические рекомендации.
М., 2018. 50 с.
9. Тузлукова Е.Б., Ильина Н.И., Лусс Л.В. Антигиста‑
минные препараты. РМЖ. 2002; 10 (5): 269.
10. Закирова А.М., Маланичева Т.Г., Мансурова Г.Ш. и др.
Возможности терапии аллергических реакций в пе‑
диатрической практике. Медицинский совет. 2022; 16
(1): 166–176.
11. Гущин И.С. Спонтанная («конститутивная») актив‑
ность и обратный агонизм на Н1-рецепторах. Россий‑
ский аллергологический журнал. 2006; 2: 3–14.
12. Казмирчук В.Е., Ковальчук Н.B., Мальцев Д.В. Клини‑
ческая иммунология и аллергология. Ростов-на-Дону:
Феникс, 2009: 349–350.
13. Denman S.T. A review of pruritus. J. Am. Acad. Dermatol.
1986; 14: 375–392.
14. Чебуркин А.А. Зуд: дифференциальная диагностика
и терапия. Терапевтический архив. 2014; 4: 85–86.
15. Andrew D., Craig A. Spinothalamic lamina I neurons
selectively sensitive to histamine: a central neural pathway
for itch. Nat. Neurosci. 2001; 4: 72–77.
16. Krajnik M., Zylicz Z. Understanding pruritus in systemic
disease. J. Pain Symptom Manage. 2001; 21: 151–268.
17. Дворянкова Е.В., Корсунская И.М., Сакания Л.Р. и др.
Антигистаминные препараты в решении проблемы
кожного зуда. Клиническая дерматология и венеро‑
логия. 2013; 3: 90–91.
18. Полосьянц О.Б. Обзор антигистаминных средств
первого и второго поколений, рациональный под‑
ход к использованию в клинической практике. Ле‑
чащий врач. 2011. Доступно по: https://www.lvrach.
ru/2011/07/15435242
19. Holgate S.T., Canonica G.W., Simons F.E.R. et al.
Consensus Group on New-Generation Antihistamines
(CONGA): present status and recommendations. Clin.
Exp. Allergy. 2003; 33: 1305–1324.
20. Ревякина В.А. Антигистаминные препараты. Дискус‑
сионные вопросы. Взгляд врача на привычные препа‑
раты. Лечащий врач. 2010; 7: 71.
21. Schaffler K., Wauschkuhn C.H., Martinelli M. et al.
Influences of dimethindene maleate in a new formulation
on oculo and psychomotor performance using the
oculodynamic test (ODT) in volunteers. Agents Actions.
1994; 41: 136–137.
22. Matsumoto Y., Miyazato M., Furuta A. et al. Differential
roles of M2 and M3 muscarinic receptor subtypes in
modulation of bladder afferent activity in rats. Urology.
2010; 75 (4): 862–867.
23. Добмейер Т. Актуальность и опыт более чем 40-летнего
применения диметиндена малеата. Врач. 2012; 4: 51–54.
24. Thomas J.W., Kelly F.R. Клиническое исследование ан‑
тигистаминного препарата диметиндена (фенистил)
при лечении различных аллергических реакций.
Consilium Medicum. Педиатрия. 2012; 3: 44–46.
25. Михайлов И.Б. Клиническая фармакология – основа
рациональной фармакотерапии: руководство для вра‑
чей. СПб.: Фолиант, 2013. 959 c.
26. Englisch W., Bauer C.P. Dimethindene maleate in the
treatment of pruritus caused by varizella zoster virus
infection in children. Arzneimittelforschung. 1997; 47
(11): 1233–1235.
27. Pawlak D., Malinowska B., Wollny T. et al. Lack of the
specific influence of histamine and histamine H1, H2 and
H3 receptor ligands on the serotonin uptake and release in
rat blood platelets. Pol. J. Pharmacol. 1996; 48 (6): 615–620.
28. Карева Е.Н. Выбор антигистаминного препарата:
взгляд фармаколога. РМЖ. 2016; 12: 811–816.
29. Дроздов В.Н., Арефьев К.И., Сереброва С.Ю. и др.
Эффективность и безопасность антигистаминных
препаратов при атопическом дерматите у детей. Ме‑
дицинский совет. 2021; 1: 193–201.
30. De Ruiter J. Histamine H1-receptor antagonists:
antihistaminic agents. Principles of Drug Action 2.
London: Fall, 2001.
31. Кириллова О.В., Беляева А.С., Колчина Г.Ю. и др.
Анализ корреляции строения и свойств антигиста‑
минных препаратов. Башкирский химический жур‑
нал. 2017; 24 (1).
32. Абатуров А.Е., Высочина И.Л. Значение антигиста‑
минных препаратов при лечении аллергических забо‑
леваний у детей. Здоровье ребенка. 2011; 6: 100–102.
33. Кондюрина Е.Г., Елкина Т.Н., Грибанова О.А., Тата‑
ренко Ю.А. Антигистаминные препараты первого по‑
коления в педиатрической практике. РМЖ. 2011; 22
(19): 1357–1360.
34. Kirchhoff C.H., Kremer B., Haaf-von Below S. et al. Effects
of dimethindene maleate nasal spray on the quality of
life in seasonal allergic rhinitis. Rhinology. 2003; 41 (3):
159–166.
35. Терек Е., Катона М. Применение диметиндена малеа‑
та при различных зудящих заболеваниях кожи в дет‑
ском возрасте. Лечащий врач. 2011; 4: 86–87.
36. Реестр лекарственных средств России. Диметинден
(описание). Доступно по: https: //www.rlsnet.ru/activesubstance/
dimetinden-136
37. Косенко И.М. Антигистаминные препараты: рацио‑
нальное применение в педиатрической практике. Пе‑
диатрия. 2013; 2: 67–71.
