Тюзиков И.А., Греков Е.А., Смирнов А.В. Мужская
гормональная контрацепция: прошлое, настоящее
и будущее (обзор литературы). Фармакология &
Фармакотерапия. 2024; 2: 98–108.
DOI 10.46393/27132129_2024_2_98
гормональная контрацепция: прошлое, настоящее
и будущее (обзор литературы). Фармакология &
Фармакотерапия. 2024; 2: 98–108.
DOI 10.46393/27132129_2024_2_98
Обзор литературы посвящен одной из наиболее актуальных, но вместе с тем наименее разработанных проблем муж‑
ского здоровья – мужской гормональной контрацепции. Экономическое бремя непреднамеренной беременности и ее
тяжелые последствия для женщины и ребенка очевидны во всем мире, поэтому за последние 70 лет было разработано
и внедрено в клиническую практику множество вариантов женской контрацепции. В то же время мужская контра‑
цепция до сих пор ограничена механическим барьерным (использование презерватива) и хирургическим (вазэктомия)
методами, предложенными еще в XVIII и XIX веках соответственно. С момента их появления и вплоть до конца XX века
предположения о неготовности мужчин участвовать в семейной контрацепции, а также опасения по поводу высо‑
кой частоты неудач и побочных эффектов тестируемых препаратов привели к определенной стагнации в разработке
новых эффективных обратимых мужских контрацептивов. Однако бурное развитие эндокринологии, фармакологии
и технологий в последние два десятилетия привело к существенному ускорению исследований в данном направлении
в большинстве стран мира, что особенно заметно в области разработки средств обратимой гормональной мужской контрацепции.
В литературном обзоре представлена современная информация о механизме действия, скорости блокиров‑
ки и разблокировки сперматогенеза и побочных эффектах, характерных для мужских гормональных контрацептивов.
При этом подробно описаны как «классические» и давно тестируемые гормональные препараты (андрогены, прогести‑
ны), так и новые модифицированные андрогены, которые изучаются в последние годы и рассматриваются как перспек‑
тивные кандидаты для создания эффективной и безопасной противозачаточной «мужской таблетки» уже в недалеком
будущем.
Введение
Во всем мире ежегодно протекает более 200 млн
беременностей, из которых около 40% являются непред‑
намеренными, то есть или нежелательными, или несвоевременными,
или незапланированными, и примерно
в 50% случаев заканчиваются абортом [1]. Поэтому каждая
пара сегодня должна иметь возможность планиро‑
вать беременность заранее и выбирать, когда она будет
к ней готова. Это связано прежде всего с тем, что любая
несвоевременная, а тем более нежелательная беремен‑
ность представляет высокий риск для матери и ребенка
и приводит к значительному экономическому бремени
для системы здравоохранения [2].
Эффективное и безопасное решение проблемы
непреднамеренной беременности стало возможным
только с появлением различных методов контрацепции.
Так, за последние 70 лет было разработано множество
вариантов и схем женской контрацепции [2], и если их
разнообразие уже давно является современной клини‑
ческой реальностью, то мужская контрацепция до сих
пор ограничена механическим барьерным (использова‑
ние презерватива) и хирургическим (вазэктомия) мето‑
дами предотвращения непреднамеренной беременности
в паре [3].
Несмотря на то что презервативы являются ста‑
рейшей формой мужской контрацепции, созданной
еще в XVIII веке, эффективность презервативов из со‑
временных материалов при правильном использовании
в течение одного полового акта достигает 99% [3]. Кро‑
ме того, они высокоэффективны в профилактике ин‑
фекций, передаваемых половым путем [3]. Однако, если
рассматривать вероятность успеха с точки зрения куму‑
лятивного риска (вероятность того, что беременность
или передача заболеваний произойдут хотя бы один раз,
учитывая вероятное количество случаев воздействия
риска), контрацептивный эффект презервативов может
снизиться до 18–25%, что может быть обусловлено не‑
правильным и неосторожным использованием или не‑
исправностью презерватива (соскальзывание, дефекты,
неправильно подобранный размер и т.д.). Кроме того,
неправильно подобранные презервативы могут вызвать
задержку эякуляции, а до 30% мужчин вообще предпо‑
читают избегать использования презервативов по при‑
чине снижения чувствительности головки полового чле‑
на и, как следствие, оргастических ощущений [3].
Вазэктомия – это амбулаторная операция, вы‑
полняемая под местной анестезией, которая блокирует
движение сперматозоидов из яичка путем хирургиче‑
ского пересечения или перевязки семявыносящего про‑
тока. Первая вазэктомия с целью стерилизации была
проведена в 1899 г. заключенному в качестве лечения
чрезмерной мастурбации. Последующий анализ спермы
показал успешную стерилизацию, но хирургу Уильяму
Белфилду потребовалось еще 10 лет, чтобы предложить
вазэктомию в качестве альтернативы криминально‑
му аборту в целях планирования семьи. После вазэк‑
томии азооспермия у мужчин развивается примерно
через 3–4 месяца после операции, а для оценки фак‑
та ее достижения рекомендуется выполнение анализа
эякулята через 3–4 месяца после вазэктомии или после
20 или более эякуляций. Ключевой недостаток вазэкто‑
мии состоит в том, что она является практически не‑
обратимой процедурой, так как повторное восстанов‑
ление проходимости (реканализация) семявыносящих
путей – крайне сложная, а порой и вовсе неразрешимая
задача в том случае, если вазэктомированный мужчина
в будущем все-таки выразит желание иметь детей. Оче‑
видно, по этой причине на сегодняшний день во всем
мире вазэктомию с целью контрацепции перенесли бо‑
лее 40 млн мужчин, что составляет не более 5% активных
пользователей всех средств мужской контрацепции [4].
При этом продолжительность временного интервала
после вазэктомии существенно влияет на возможность
восстановления проходимости семявыносящих путей
и наступления беременности. Если интервал от вазэк‑
томии до реканализации семявыносящих путей не пре‑
вышает 3 лет, вероятность успешного восстановления
проходимости и наступления беременности у партнерши
составляет 97 и 76% соответственно. Однако через 3–8 лет
эти показатели снижаются до 88 и 53%, через 9–14 лет –
до 79 и 44%, а через 15 и более лет после вазэктомии –
до 71 и 30% соответственно [3, 4]. Даже несмотря
на технически правильное и раннее
выполнение река‑
нализации семявыносящего протока, низкая частота
наступления
беременности сохраняется, что обусловле‑
но образованием антиспермальных антител у 50% муж‑
чин, перенесших вазэктомию [4]. Кроме того, во время
процедуры или вскоре после нее могут возникнуть та‑
кие осложнения, как кровотечение, гематома, инфекция
и острый эпидидимит. Таким образом, вазэктомия яв‑
ляется подходящим и при этом надежным методом контрацепции
исключительно для мужчин, абсолютно уве‑
ренных, что они вообще никогда не захотят иметь детей
в течение всей своей жизни, но совершенно очевидно,
что сохранение данной точки зрения конкретного муж‑
чины в перспективе жизни практически невозможно
прогнозировать. Если же вазэктомированный мужчина
на определенном этапе своей жизни все-таки выразит
желание иметь детей, то единственным методом репро‑
дуктивной реабилитации могут рассматриваться только
экстракция/аспирация сперматозоидов из яичка/при‑
датка яичка с последующим использованием методов
вспомогательных репродуктивных технологий.
А если бы было доступно больше мужских ме‑
тодов контрацепции, стали бы мужчины ими пользо‑
ваться и доверяли бы им в этом их партнерши? По дан‑
ным литературы, несмотря на ограниченный выбор,
методы контрацепции, ориентированные на мужчин,
составляют сегодня примерно 16% всех средств кон‑
трацепции во всем мире [4], а результаты многона‑
циональных опросов показывают, что большинство
мужчин приветствуют развитие мужских методов
контрацепции, при этом 44–83% мужчин заявили,
что использовали бы их уже сейчас, если бы они были
доступны [5].
По мнению экспертов, длительное время суще‑
ствует глобальная потребность в разработке и внедрении
новых эффективных методов мужской контра‑
цепции [6].
В настоящее время проводятся доклинические
исследования различных гормональных и негормональ‑
ных агентов общего и локального действия, но дальше
всего в клинической разработке в этом направлении
продвинулись гормональные методы мужской кон‑
трацепции, которые обещают стать востребованными
на рынке обратимыми мужскими контрацептивами уже
в течение следующего десятилетия.
Мужская гормональная контрацепция: механизм
действия
Основной механизм действия мужской гормо‑
нальной контрацепции заключается в ее влиянии на ось
«гипоталамус – гипофиз – яички», которая функцио‑
нирует как классическая гормональная петля с отрица‑
тельной обратной связью [7]. В норме гонадотропин-ри‑
лизинг-гормон (Гн-РГ) из гипоталамуса стимулирует
высвобождение гонадотропинов – фолликулостимули‑
рующего гормона (ФСГ) и лютеинизирующего гормо‑
на (ЛГ) – из передней доли гипофиза. Они, в свою оче‑
редь, стимулируют клетки Сертоли и Лейдига в яичках
и способствуют как выработке тестостерона, так и со‑
зреванию сперматозоидов соответственно. Тестостерон
связывается со своими андрогеновыми рецепторами
в периферических клетках-мишенях по всему организ‑
му и оказывает физиологические андрогенные эффекты,
при этом за счет связывания с андрогеновыми рецепто‑
рами в гипоталамусе и гипофизе он ингибирует высво‑
бождение Гн-РГ и гонадотропинов, таким образом за‑
мыкая петлю обратной связи.
Первыми и до сих пор главными кандидатами
для разработки средств мужской гормональной контра‑
цепции остаются экзогенные андрогены (прежде всего
тестостерон), которые прерывают этот физиологиче‑
ский цикл. Подобно эндогенному тестостерону, экзо‑
генные андрогены связываются с периферическими ан‑
дрогеновыми рецепторами, поддерживая андрогенное
действие в различных тканях (мышцы, кожа, предста‑
тельная железа, яички), но при связывании экзогенно‑
го тестостерона со своими рецепторами в гипоталамусе
и гипофизе он подавляет выработку Гн-РГ, ФСГ и ЛГ,
тем самым подавляются внутритестикулярный синтез
тестостерона (стероидогенез) и, соответственно, спер‑
матогенез, так как без высоких внутритестикулярных
концентраций тестостерона сперматогенез не проходит
свои заключительные стадии, на которых происходят
морфологическое дозревание сперматозоидов, приобре‑
тение ими подвижности и активация функционального
аппарата для дальнейшего проникновения в яйцеклетку
(акросомного механизма), что и обеспечивает контра‑
цептивный эффект экзогенных андрогенов [7].
При первоначальной разработке мужских гор‑
мональных контрацептивов использовались супрафи‑
зиологические дозы экзогенного тестостерона, и эти
знаковые исследования эффективности подтвердили
целесообразность гормонального подхода к мужской
контрацепции и дополнительно продемонстрировали,
что достижение снижения концентрации сперматозои‑
дов до уровня < 1 млн/мл в эякуляте (нормальная кон‑
центрация сперматозоидов составляет 15–200 млн/мл)
обеспечивает приемлемую эффективность контрацеп‑
ции [8]. Другими словами, мужчинам не обязательно
достигать состояния полной лабораторной азооспермии
(полного отсутствия сперматозоидов в эякуляте) для эф‑
фективной контрацепции, что является принципиально
важным для проведения будущих исследований [9]. Од‑
нако одновременно с этим были отмечены значительные
побочные эффекты, связанные с супрафизиологически‑
ми дозами тестостерона, такие как угревая сыпь, отеки,
эритроцитоз, изменения настроения, что наряду с опа‑
сениями относительно риска заболеваний, которые мо‑
гут быть потенциально связаны с длительным воздей‑
ствием супрафизиологических доз андрогенов (прежде
всего рака предстательной железы и сердечно-сосудистых
катастроф), привело к идее добавления прогестинов
в схемы мужской контрацепции на основе тестостерона,
что позволило снизить его дозу, необходимую для мак‑
многосимального
подавления гонадотропинов [10]. Ретро‑
спективный анализ исследований по разработке муж‑
ских контрацептивов с комбинированными схемами
приема тестостерона и прогестина продемонстрировал,
что длительное одновременное подавление уровня ФСГ
и ЛГ в сыворотке крови до < 1 МЕ/л, вероятно, соответ‑
ствует > 95% эффективности контрацепции [11]. Таким
образом, добавление прогестина к экзогенным андроге‑
нам усиливает ингибирование центральной обратной
связи, более глубоко и быстро ингибируя высвобожде‑
ние ФСГ и ЛГ, а также может оказывать прямое ингиби‑
рующее действие на яички [12].
Кроме того, прогестины оказывают самостоя‑
тельные антиандрогенные эффекты в органах-мише‑
нях, конкурируя в них с андрогенами за андрогеновые
рецепторы, а также способны блокировать фермент
5α-редуктазу, которая конвертирует трансформацию
тестостерона в наиболее активный метаболит с андро‑
генными эффектами – 5α-дигидротестостерон (5α-ДГТ)
в яичках, предстательной железе и головном мозге,
что обусловливает наличие у прогестинов дополни‑
тельных антиандрогенных эффектов, нарушающих
нормальное течение тестикулярного стероидогенеза
и сперматогенеза [13] (рисунок).
К настоящему времени во многих исследованиях
подтвержден механизм подавления выработки спермато‑
зоидов андрогенами и прогестинами у мужчин, причем
первые исследования гормональной мужской контрацеп‑
ции были проведены еще в 1970-х годах [14, 15]. В начале
2000-х годов было продемонстрировано, что комбини‑
рованная андроген-прогестиновая контрацепция обе‑
спечивает более физиологичные андрогеновые дозиров‑
ки, устойчивое и стабильное подавление
сперматогенеза
и предотвращение беременности. В 2006 г. International
Hormonal Male Contraception Summit Group составила
обзор имеющихся данных с целью продемонстрировать,
что этот вариант мужской гормональной контрацепции
может быть широко применен среди мужчин разного
возраста, этнической принадлежности и других осново‑
полагающих характеристик; превосходит сингулярную
андроген-терапию и опережает вазэктомию по срокам
начала достижения контрацептивного эффекта; обеспе‑
чивает полное восстановление сперматогенеза у всех
мужчин до прежних уровней в рамках нормы фертиль‑
ности в случае прекращения терапии [16].
В настоящее время некоторые мужские гормо‑
нальные контрацептивы на основе андрогенов (тесто‑
стерона и модифицированных андрогенов) и различ‑
ных прогестинов по отдельности или в комбинации уже
находятся на стадии клинических испытаний [17, 18]
(табл. 1).
В течение последних двух десятилетий в много‑
численных исследованиях протестированы различные
подходы комбинации «андроген + прогестин» с исполь‑
зованием пероральных, трансдермальных, подкожных
и инъекционных лекарственных форм и продемонстри‑
рованы краткосрочная безопасность и обратимость
гормональной мужской контрацепции. Испытания
эффективности гормональных мужских контрацепти‑
вов показали, что их контрацептивная эффективность
выше, чем у презервативов [19–23]. Согласно Кокра‑
новскому систематическому обзору 2012 г., посвящен‑
ному эффективности мужской гормональной контра‑
цепции и включившему 33 исследования, доля мужчин,
у которых, по их сообщениям, развилась азооспермия
или у которых не было обнаруживаемых сперматозои‑
дов, сильно варьировалась в зависимости от типа гор‑
мональных препаратов [24]. Установлено несколько
важных различий:
1) имплантаты левоноргестрела (160 мкг в день)
в сочетании с инъекционным тестостерона энан‑
татом (TЭ) были более эффективны, чем 125 мкг
левоноргестрела в день в сочетании с тестостеро‑
новыми пластырями;
2) левоноргестрел в дозе 500 мкг в день улучшал эф‑
фективность ТЭ 100 мг, вводимых еженедельно;
3) левоноргестрел в дозе 250 мкг ежедневно улучшал
эффективность инъекции тестостерона ундека‑
ноата (TУ) в дозе 1000 мг плюс TУ в дозе 500 мг,
вводимой через 6 и 12 недель;
4) дезогестрел в дозе 150 мкг был менее эффективен,
чем дезогестрел в дозе 300 мкг (с таблетками те‑
стостерона);
5) TУ в дозе 500 мг с меньшей вероятностью вызы‑
вал азооспермию, чем TУ в дозе 1000 мг (с им‑
плантатами левоноргестрела);
6) норэтистерона энантат в дозе 200 мг с TУ 1000 мг
приводил к большей азооспермии при приеме
каждые 8 недель по сравнению с 12 неделями;
7) четыре имплантата 7α-метил-19-нортестостеро‑
на (MENT) были более эффективны, чем два им‑
плантата MENT [24].
Авторы обзора не проводили метаанализа из-за
существенных различий в результатах, однако отме‑
тили, что несколько исследований показали много
обещающую эффективность в достижении состояния
азооспермии: в трех работах исследовались препараты
дезогестрела и тестостерона или этоногестрел и тесто‑
стерон, а в еще двух исследованиях – левоноргестрел
и тестостерон. Тем не менее исследователи пришли
к заключению, что ни один мужской гормональный
контрацептив не готов к широкому клиническому при‑
менению. Большинство испытаний были небольшими
исследовательскими по характеру, их способность выяв‑
лять важные различия была ограниченной, а результа‑
ты – неточными. Кроме того, оценка азооспермии мо‑
жет варьироваться в зависимости от чувствительности
используемого метода [24].
Однако по состоянию на июнь 2023 г. два гормо‑
нальных метода мужской контрацепции уже проходят
II фазу клинических испытаний на безопасность и эф‑
фективность. В крупномасштабном международном
исследовании IIb фазы, изучающем эффективность
трансдермального применения сегестерона ацетата
(Несторона) в сочетании с гелем тестостерона, при‑
нимают участие более 460 супружеских пар; заверше‑
ние исследования запланировано на конец 2024 г. [25].
Второй гормональный препарат – диметандролона
ундеканоат (ДМАУ) проходит два клинических испы‑
тания, посвященных безопасности, фармакодинамике,
степени подавления сперматогенеза и гормонов; пер‑
вое из них, по оценкам, завершится в декабре 2024 г.
При этом, безусловно, существует много препятствий
на пути к новой мужской контрацепции. Ее разработка
требует десятилетий кропотливой работы и финансо‑
вых вложений, но при таком количестве потенциальных
кандидатов на ее применение есть надежда, что вскоре
мужчинам будет доступно несколько безопасных, эф‑
фективных и обратимых методов гормональной кон‑
трацепции [25].
Это подтверждается
фактическими показателями подавления, наблюдаемы‑
ми у 1756 мужчин, получавших различные схемы муж‑
ской гормональной контрацепции:
1) только у 80% европейских мужчин подавляется
выработка сперматозоидов до < 106 мл-1 при при‑
еме препаратов, содержащих только андрогены;
2) до 90% восточноазиатских мужчин будут адекват‑
но подавлять выработку сперматозоидов при ис‑
пользовании только андрогенов;
3) добавление прогестина увеличивает до 90% долю
европейских мужчин, у которых в конечном
итоге подавляется выработка сперматозоидов
до < 106 мл-1. Эта доля превышает наблюдаемую
у восточноазиатских мужчин, получавших только
андрогены;
4) почти у всех восточноазиатских мужчин, полу‑
чавших андроген-прогестиновые мужские гормо‑
нальные контрацептивы, в итоге выработка спер‑
матозоидов снижается до < 106 мл-1 [13].
В ходе комплексного анализа 1549 здоровых
эугонадных мужчин (965 европеоидов, 535 выход‑
цев из Восточной Азии и 49 представителей других
национальностей), получавших андрогенные или ан‑
дроген-прогестиновые мужские гормональные кон‑
трацептивы, показано, что полное восстановление
сперматогенеза до концентраций, соответствующих
нормальной мужской фертильности (> 20 × 106 мл−1),
является реалистичным ожиданием для всех мужчин
после прекращения лечения [16]. Множество сопутству‑
ющих переменных, включая этническую принадлеж‑
ность, независимо предсказывают более быстрые темпы,
но не степень выздоровления. Другими словами, у всех
мужчин в конечном итоге восстанавливается выработка
сперматозоидов независимо от этнической принадлеж‑
ности, хотя у восточноазиатских мужчин восстановле‑
ние происходит быстрее. Действительно, вероятности,
основанные на модели, показывают, что более чем у 90%
мужчин выработка эякулята должна восстановиться
до пороговых значений, совместимых с нормальной
мужской фертильностью, к 12 месяцам, у 96% (92–98) –
к 16 месяцам и у 100% – к 24 месяцам, независимо от эт‑
нической принадлежности. Однако на обратимость бло‑
кады сперматогенеза не влияет наличие или отсутствие
прогестина в схеме приема [34] (табл. 2).
Несмотря на отдельные сообщения о полном
невозобновлении выработки сперматозоидов у неко‑
торых мужчин после отмены гормональной контра‑
цепции [11], современные данные являются надежной
гарантией весьма предсказуемого восстановления вы‑
работки сперматозоидов и качества эякулята после при‑
менения мужских гормональных контрацептивов. Хотя
это и обнадеживает, остаются практически неизученны‑
ми важные аспекты мужской гормональной контрацеп‑
ции, а именно ее эффективность и безопасность в те‑
чение длительного времени (более чем 18–24 месяца),
а также очень ограниченное число мужчин африканско‑
го или испаноязычного (латиноамериканского) проис‑
хождения, которые практически не были представлены
в проведенных до настоящего времени исследованиях.
Мужская гормональная контрацепция: побочные
эффекты
Наиболее часто отмечаемые побочные эффекты
у мужчин впервые были обобщены в обзоре C. Wang и со‑
авт. (2016) и включают боль в месте инъекции (4–23%),
угревую сыпь (7–46%), увеличение веса на 4–24%, изме‑
нение настроения (1–24%), изменение либидо (4–42%),
изменение поведения (1–6%) и усталость (2–8%) [14]. До‑
полнительная область неопределенности при разработ‑
ке мужских гормональных контрацептивов обусловлена
потенциальными долгосрочными последствиями в виде
незначительных метаболических изменений, которые
могут быть связаны с гормональными изменениями
на фоне использования гормонального контрацептива,
такими как небольшие изменения уровня холестерина
в сыворотке крови, кровяного давления, жировой, мы‑
шечной или костной массы [35]. Тем не менее имеющи‑
еся данные свидетельствуют о том, что гормональную
мужскую контрацепцию можно обоснованно считать
безопасной с точки зрения сердечно-сосудистого риска,
хотя все исследования были относительно короткими
(менее 3 лет) и нельзя сделать окончательного заявления
относительно сердечно-сосудистой безопасности гормо‑
нальной мужской контрацепции, особенно при длитель‑
ном применении. Пожилые мужчины с высоким риском
сердечно-сосудистых событий могут быть неподходя‑
щими кандидатами для гормональной мужской контра‑
цепции. Потенциальное неблагоприятное воздействие
гормональных контрацептивов на сердечно-сосудистый
риск, по-видимому, в значительной степени зависит
от выбора прогестина в схемах гормональных мужских
контрацептивов [36]. Учитывая, что нежелательная бе‑
ременность не представляет прямого риска для физиче‑
ского здоровья мужчин, приемлемое соотношение риска
и пользы новых потенциальных мужских контрацепти‑
вов пока неясно, и консенсус по этому вопросу будет ва‑
жен для прогресса в этой области. Кроме того, остаются
неясными психологические и экономические издержки
предотвращения нежелательной беременности для муж‑
чин, получающих гормональные контрацептивы [37].
Мужская гормональная контрацепция:
перспективные гормональные агенты
Антагонисты Гн-РГ
Гн-РГ – гипоталамический декапептид, опосре‑
дующий синтез и высвобождение гипофизарного ЛГ.
Подобные полипептиды действуют главным образом
на переднюю часть гипофиза, вызывая кратковре‑
менное быстрое увеличение выброса гонадотропина.
При воздействии антагонистов Гн-РГ происходит до‑
статочно быстрая обратимая блокада синтеза и секре‑
ции гипофизарного ЛГ без какого-либо начального
стимулирующего эффекта и, как следствие, блокада те‑
стикулярного стероидогенеза и сперматогенеза. Дан‑
ный механизм действия позволил исследовать эту
группу препаратов в качестве потенциальных средств
мужской гормональной контрацепции [38]. Главной
же причиной обращения к антагонистам Гн-РГ ста‑
ла попытка улучшить результаты классической ан‑
дроген-прогестиновой гормональной контрацепции
у мужчин, которые в проведенных исследованиях па‑
радоксальным образом вовсе не отвечали на ее воз‑
действие (так называемые нон-респондеры) или у ко‑
торых развивался описанный ранее феномен «отскока
сперматозоидов». Оба явления можно объяснить су‑
ществованием значительных видовых различий ответа
различных животных и человека на антигонадальное
и противогипофизарное влияние как агонистов, так
и антагонистов Гн-РГ, а интенсивность ответа на них,
по-видимому, зависит от чувствительности гипофиза
и присутствия, а также плотности рецепторов Гн-РГ
в органах-мишенях [38]. В этой связи были целенаправ‑
ленно оценены различные антагонисты Гн-РГ в качестве
дополнения к мужским гормональным контрацепти‑
вам на основе андрогенов (тестостерона) и показано,
что все антагонисты Гн-РГ заметно подавляют уровень
гонадотропинов уже в течение нескольких часов после
введения, а вот влияние на тестикулярный стероидоге‑
нез и сперматогенез оказалось неодинаковым у разных
препаратов.
Таким образом, антагонисты Гн-РГ в настоя‑
щее время не зарекомендовали себя как безопасные
и эффективные мужские контрацептивы в моноте‑
рапии или в комбинации c прогестином. Существует
предположение, что антагонист Гн-РГ все-таки может
быть использован в качестве начального индукцион‑
ного средства для подавления сперматозоидов [42],
при этом долгосрочное поддержание олигозооспер‑
мии зависит только от тестостерона, однако эта точка
зрения до настоящего времени в исследованиях все‑
сторонне не оценивалась.
Заключение
Мужская гормональная контрацепция разраба‑
тывается уже почти 50 лет, однако, несмотря на огром‑
ные усилия, потребность в расширении возможностей
современной обратимой мужской гормональной кон‑
трацепции еще только предстоит удовлетворить. Про‑
веденные к настоящему времени исследования пре‑
доставили важные сведения о допустимых пороговых
значениях концентрации сперматозоидов, превышаю‑
щих уровень азооспермии, который не ставит под угро‑
зу эффективность тестируемых в настоящее время
мужских гормональных контрацептивов, а результаты
предварительных доклинических исследований под‑
тверждают, что мужская гормональная контрацепция
эффективна, хорошо переносится большинством муж‑
чин и при этом обратима. Многонациональные опросы
показывают, что мужчины и женщины приветствуют
развитие методов мужской контрацепции. Учитывая
глобальное бремя любой непреднамеренной беремен‑
ности для здоровья женщины и национальных систем
здравоохранения во всех странах мира, а также до сих
пор продолжающиеся мировые дебаты о допустимости
абортов в этих случаях, крайне важно продолжать раз‑
работку и особенно внедрение в клиническую практи‑
ку новых мужских гормональных противозачаточных
средств.
За последнее десятилетие был достигнут значи‑
тельный прогресс в разработке мужских гормональных
контрацептивов на основе андрогенов и прогестинов
как в монотерапии, так и в комбинации. Основные уси‑
лия ученых сегодня направлены на активное изучение
новых модифицированных андрогенов для перорально‑
го приема, чтобы ускорить прогресс в данном направле‑
нии и, возможно, сделать заветную однокомпонентную
«мужскую противозачаточную таблетку» реальностью
уже в следующем десятилетии, а в конечном итоге –
предоставить современным мужчинам более широкий
арсенал обратимых средств мужской гормональной
контрацепции, которой можно было бы по-разному
пользоваться на протяжении всей жизни. Такие средства
позволят мужчинам еще больше разделить ответствен‑
ность за контрацепцию со своими партнершами-жен‑
щинами, что может оказать существенное влияние
на обеспечение более продуманного планирования бе‑
ременности.
Литература
1. Chakole S., Akre S., Sharma K. et al. Unwanted teenage
pregnancy and its complications: a narrative review. Cureus.
2022; 14 (12): e32662.
2. Fowler J.R., Mahdy H., Jack B.W. Pregnancy. In:
StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls
Publishing; 2024 Jan. 2023 Apr 22.
3. Abbe C.R., Page S.T., Thirumalai A. Male contraception.
Yale J. Biol. Med. 2020; 93 (4): 603–613.
4. Mishell D.R. Jr. Contraception. In: Goldman’s Cecil
Medicine. Ed. by L. Goldman, A.I. Schafer. Amsterdam:
Elsevier, 2012: 1552–1555.
5. Heinemann K., Saad F., Wiesemes M. et al. Attitudes toward
male fertility control: results of a multinational survey on
four continents. Hum. Reprod. 2005; 20: 549–556.
6. Thirumalai A., Amory J.K. Emerging approaches to male
contraception. Fertil. Steril. 2021; 115 (6): 1369–1376.
7. Thirumalai A., Page S.T. Male hormonal contraception.
Annu. Rev. Med. 2020; 71: 17–31.
8. Thirumalai A., Page S.T. Androgens in male contraception.
Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. 2022; 36 (5):
101627.
9. World Health Organisation. Task Force on Methods for
the Regulation of Male Fertility. Contraceptive efficacy of
testosterone-induced azoospermia and oligozoospermia in
normal men. Fertil. Steril. 1996; 65: 821–829.
10. Liu S., Kciuk O., Frank M., Tyson N. Progestins of today
and tomorrow. Curr. Opin. Obstet. Gynecol. 2022; 34 (6):
344–350.
11. Turner L., Conway A.J., Jimenez M. et al. Contraceptive
efficacy of a depot progestin and androgen combination
in men. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003; 88 (10): 4659–
4667.
12. Lue Y., Wang C., Lydon J.P. et al. Functional role of progestin
and the progesterone receptor in the suppression of
spermatogenesis in rodents. Andrology. 2013; 1: 308–317.
13. Liu P.Y., Swerdloff R.S., Anawalt B.D. et al. Determinants
of the rate and extent of spermatogenic suppression during
hormonal male contraception: an integrated analysis.
J. Clin. Endocrinol. Metab. 2008; 93: 1774–1783.
14. Wang C., Festin M.P., Swerdloff R.S. Male hormonal
contraception: where are we now? Curr. Obstet. Gynecol.
Rep. 2016; 5: 38–47.
15. Wang C., Swerdloff R.S. Hormonal approaches to male
contraception. Curr. Opin. Urol. 2010; 20 (6): 520–524.
ского здоровья – мужской гормональной контрацепции. Экономическое бремя непреднамеренной беременности и ее
тяжелые последствия для женщины и ребенка очевидны во всем мире, поэтому за последние 70 лет было разработано
и внедрено в клиническую практику множество вариантов женской контрацепции. В то же время мужская контра‑
цепция до сих пор ограничена механическим барьерным (использование презерватива) и хирургическим (вазэктомия)
методами, предложенными еще в XVIII и XIX веках соответственно. С момента их появления и вплоть до конца XX века
предположения о неготовности мужчин участвовать в семейной контрацепции, а также опасения по поводу высо‑
кой частоты неудач и побочных эффектов тестируемых препаратов привели к определенной стагнации в разработке
новых эффективных обратимых мужских контрацептивов. Однако бурное развитие эндокринологии, фармакологии
и технологий в последние два десятилетия привело к существенному ускорению исследований в данном направлении
в большинстве стран мира, что особенно заметно в области разработки средств обратимой гормональной мужской контрацепции.
В литературном обзоре представлена современная информация о механизме действия, скорости блокиров‑
ки и разблокировки сперматогенеза и побочных эффектах, характерных для мужских гормональных контрацептивов.
При этом подробно описаны как «классические» и давно тестируемые гормональные препараты (андрогены, прогести‑
ны), так и новые модифицированные андрогены, которые изучаются в последние годы и рассматриваются как перспек‑
тивные кандидаты для создания эффективной и безопасной противозачаточной «мужской таблетки» уже в недалеком
будущем.
Введение
Во всем мире ежегодно протекает более 200 млн
беременностей, из которых около 40% являются непред‑
намеренными, то есть или нежелательными, или несвоевременными,
или незапланированными, и примерно
в 50% случаев заканчиваются абортом [1]. Поэтому каждая
пара сегодня должна иметь возможность планиро‑
вать беременность заранее и выбирать, когда она будет
к ней готова. Это связано прежде всего с тем, что любая
несвоевременная, а тем более нежелательная беремен‑
ность представляет высокий риск для матери и ребенка
и приводит к значительному экономическому бремени
для системы здравоохранения [2].
Эффективное и безопасное решение проблемы
непреднамеренной беременности стало возможным
только с появлением различных методов контрацепции.
Так, за последние 70 лет было разработано множество
вариантов и схем женской контрацепции [2], и если их
разнообразие уже давно является современной клини‑
ческой реальностью, то мужская контрацепция до сих
пор ограничена механическим барьерным (использова‑
ние презерватива) и хирургическим (вазэктомия) мето‑
дами предотвращения непреднамеренной беременности
в паре [3].
Несмотря на то что презервативы являются ста‑
рейшей формой мужской контрацепции, созданной
еще в XVIII веке, эффективность презервативов из со‑
временных материалов при правильном использовании
в течение одного полового акта достигает 99% [3]. Кро‑
ме того, они высокоэффективны в профилактике ин‑
фекций, передаваемых половым путем [3]. Однако, если
рассматривать вероятность успеха с точки зрения куму‑
лятивного риска (вероятность того, что беременность
или передача заболеваний произойдут хотя бы один раз,
учитывая вероятное количество случаев воздействия
риска), контрацептивный эффект презервативов может
снизиться до 18–25%, что может быть обусловлено не‑
правильным и неосторожным использованием или не‑
исправностью презерватива (соскальзывание, дефекты,
неправильно подобранный размер и т.д.). Кроме того,
неправильно подобранные презервативы могут вызвать
задержку эякуляции, а до 30% мужчин вообще предпо‑
читают избегать использования презервативов по при‑
чине снижения чувствительности головки полового чле‑
на и, как следствие, оргастических ощущений [3].
Вазэктомия – это амбулаторная операция, вы‑
полняемая под местной анестезией, которая блокирует
движение сперматозоидов из яичка путем хирургиче‑
ского пересечения или перевязки семявыносящего про‑
тока. Первая вазэктомия с целью стерилизации была
проведена в 1899 г. заключенному в качестве лечения
чрезмерной мастурбации. Последующий анализ спермы
показал успешную стерилизацию, но хирургу Уильяму
Белфилду потребовалось еще 10 лет, чтобы предложить
вазэктомию в качестве альтернативы криминально‑
му аборту в целях планирования семьи. После вазэк‑
томии азооспермия у мужчин развивается примерно
через 3–4 месяца после операции, а для оценки фак‑
та ее достижения рекомендуется выполнение анализа
эякулята через 3–4 месяца после вазэктомии или после
20 или более эякуляций. Ключевой недостаток вазэкто‑
мии состоит в том, что она является практически не‑
обратимой процедурой, так как повторное восстанов‑
ление проходимости (реканализация) семявыносящих
путей – крайне сложная, а порой и вовсе неразрешимая
задача в том случае, если вазэктомированный мужчина
в будущем все-таки выразит желание иметь детей. Оче‑
видно, по этой причине на сегодняшний день во всем
мире вазэктомию с целью контрацепции перенесли бо‑
лее 40 млн мужчин, что составляет не более 5% активных
пользователей всех средств мужской контрацепции [4].
При этом продолжительность временного интервала
после вазэктомии существенно влияет на возможность
восстановления проходимости семявыносящих путей
и наступления беременности. Если интервал от вазэк‑
томии до реканализации семявыносящих путей не пре‑
вышает 3 лет, вероятность успешного восстановления
проходимости и наступления беременности у партнерши
составляет 97 и 76% соответственно. Однако через 3–8 лет
эти показатели снижаются до 88 и 53%, через 9–14 лет –
до 79 и 44%, а через 15 и более лет после вазэктомии –
до 71 и 30% соответственно [3, 4]. Даже несмотря
на технически правильное и раннее
выполнение река‑
нализации семявыносящего протока, низкая частота
наступления
беременности сохраняется, что обусловле‑
но образованием антиспермальных антител у 50% муж‑
чин, перенесших вазэктомию [4]. Кроме того, во время
процедуры или вскоре после нее могут возникнуть та‑
кие осложнения, как кровотечение, гематома, инфекция
и острый эпидидимит. Таким образом, вазэктомия яв‑
ляется подходящим и при этом надежным методом контрацепции
исключительно для мужчин, абсолютно уве‑
ренных, что они вообще никогда не захотят иметь детей
в течение всей своей жизни, но совершенно очевидно,
что сохранение данной точки зрения конкретного муж‑
чины в перспективе жизни практически невозможно
прогнозировать. Если же вазэктомированный мужчина
на определенном этапе своей жизни все-таки выразит
желание иметь детей, то единственным методом репро‑
дуктивной реабилитации могут рассматриваться только
экстракция/аспирация сперматозоидов из яичка/при‑
датка яичка с последующим использованием методов
вспомогательных репродуктивных технологий.
А если бы было доступно больше мужских ме‑
тодов контрацепции, стали бы мужчины ими пользо‑
ваться и доверяли бы им в этом их партнерши? По дан‑
ным литературы, несмотря на ограниченный выбор,
методы контрацепции, ориентированные на мужчин,
составляют сегодня примерно 16% всех средств кон‑
трацепции во всем мире [4], а результаты многона‑
циональных опросов показывают, что большинство
мужчин приветствуют развитие мужских методов
контрацепции, при этом 44–83% мужчин заявили,
что использовали бы их уже сейчас, если бы они были
доступны [5].
По мнению экспертов, длительное время суще‑
ствует глобальная потребность в разработке и внедрении
новых эффективных методов мужской контра‑
цепции [6].
В настоящее время проводятся доклинические
исследования различных гормональных и негормональ‑
ных агентов общего и локального действия, но дальше
всего в клинической разработке в этом направлении
продвинулись гормональные методы мужской кон‑
трацепции, которые обещают стать востребованными
на рынке обратимыми мужскими контрацептивами уже
в течение следующего десятилетия.
Мужская гормональная контрацепция: механизм
действия
Основной механизм действия мужской гормо‑
нальной контрацепции заключается в ее влиянии на ось
«гипоталамус – гипофиз – яички», которая функцио‑
нирует как классическая гормональная петля с отрица‑
тельной обратной связью [7]. В норме гонадотропин-ри‑
лизинг-гормон (Гн-РГ) из гипоталамуса стимулирует
высвобождение гонадотропинов – фолликулостимули‑
рующего гормона (ФСГ) и лютеинизирующего гормо‑
на (ЛГ) – из передней доли гипофиза. Они, в свою оче‑
редь, стимулируют клетки Сертоли и Лейдига в яичках
и способствуют как выработке тестостерона, так и со‑
зреванию сперматозоидов соответственно. Тестостерон
связывается со своими андрогеновыми рецепторами
в периферических клетках-мишенях по всему организ‑
му и оказывает физиологические андрогенные эффекты,
при этом за счет связывания с андрогеновыми рецепто‑
рами в гипоталамусе и гипофизе он ингибирует высво‑
бождение Гн-РГ и гонадотропинов, таким образом за‑
мыкая петлю обратной связи.
Первыми и до сих пор главными кандидатами
для разработки средств мужской гормональной контра‑
цепции остаются экзогенные андрогены (прежде всего
тестостерон), которые прерывают этот физиологиче‑
ский цикл. Подобно эндогенному тестостерону, экзо‑
генные андрогены связываются с периферическими ан‑
дрогеновыми рецепторами, поддерживая андрогенное
действие в различных тканях (мышцы, кожа, предста‑
тельная железа, яички), но при связывании экзогенно‑
го тестостерона со своими рецепторами в гипоталамусе
и гипофизе он подавляет выработку Гн-РГ, ФСГ и ЛГ,
тем самым подавляются внутритестикулярный синтез
тестостерона (стероидогенез) и, соответственно, спер‑
матогенез, так как без высоких внутритестикулярных
концентраций тестостерона сперматогенез не проходит
свои заключительные стадии, на которых происходят
морфологическое дозревание сперматозоидов, приобре‑
тение ими подвижности и активация функционального
аппарата для дальнейшего проникновения в яйцеклетку
(акросомного механизма), что и обеспечивает контра‑
цептивный эффект экзогенных андрогенов [7].
При первоначальной разработке мужских гор‑
мональных контрацептивов использовались супрафи‑
зиологические дозы экзогенного тестостерона, и эти
знаковые исследования эффективности подтвердили
целесообразность гормонального подхода к мужской
контрацепции и дополнительно продемонстрировали,
что достижение снижения концентрации сперматозои‑
дов до уровня < 1 млн/мл в эякуляте (нормальная кон‑
центрация сперматозоидов составляет 15–200 млн/мл)
обеспечивает приемлемую эффективность контрацеп‑
ции [8]. Другими словами, мужчинам не обязательно
достигать состояния полной лабораторной азооспермии
(полного отсутствия сперматозоидов в эякуляте) для эф‑
фективной контрацепции, что является принципиально
важным для проведения будущих исследований [9]. Од‑
нако одновременно с этим были отмечены значительные
побочные эффекты, связанные с супрафизиологически‑
ми дозами тестостерона, такие как угревая сыпь, отеки,
эритроцитоз, изменения настроения, что наряду с опа‑
сениями относительно риска заболеваний, которые мо‑
гут быть потенциально связаны с длительным воздей‑
ствием супрафизиологических доз андрогенов (прежде
всего рака предстательной железы и сердечно-сосудистых
катастроф), привело к идее добавления прогестинов
в схемы мужской контрацепции на основе тестостерона,
что позволило снизить его дозу, необходимую для мак‑
многосимального
подавления гонадотропинов [10]. Ретро‑
спективный анализ исследований по разработке муж‑
ских контрацептивов с комбинированными схемами
приема тестостерона и прогестина продемонстрировал,
что длительное одновременное подавление уровня ФСГ
и ЛГ в сыворотке крови до < 1 МЕ/л, вероятно, соответ‑
ствует > 95% эффективности контрацепции [11]. Таким
образом, добавление прогестина к экзогенным андроге‑
нам усиливает ингибирование центральной обратной
связи, более глубоко и быстро ингибируя высвобожде‑
ние ФСГ и ЛГ, а также может оказывать прямое ингиби‑
рующее действие на яички [12].
Кроме того, прогестины оказывают самостоя‑
тельные антиандрогенные эффекты в органах-мише‑
нях, конкурируя в них с андрогенами за андрогеновые
рецепторы, а также способны блокировать фермент
5α-редуктазу, которая конвертирует трансформацию
тестостерона в наиболее активный метаболит с андро‑
генными эффектами – 5α-дигидротестостерон (5α-ДГТ)
в яичках, предстательной железе и головном мозге,
что обусловливает наличие у прогестинов дополни‑
тельных антиандрогенных эффектов, нарушающих
нормальное течение тестикулярного стероидогенеза
и сперматогенеза [13] (рисунок).
К настоящему времени во многих исследованиях
подтвержден механизм подавления выработки спермато‑
зоидов андрогенами и прогестинами у мужчин, причем
первые исследования гормональной мужской контрацеп‑
ции были проведены еще в 1970-х годах [14, 15]. В начале
2000-х годов было продемонстрировано, что комбини‑
рованная андроген-прогестиновая контрацепция обе‑
спечивает более физиологичные андрогеновые дозиров‑
ки, устойчивое и стабильное подавление
сперматогенеза
и предотвращение беременности. В 2006 г. International
Hormonal Male Contraception Summit Group составила
обзор имеющихся данных с целью продемонстрировать,
что этот вариант мужской гормональной контрацепции
может быть широко применен среди мужчин разного
возраста, этнической принадлежности и других осново‑
полагающих характеристик; превосходит сингулярную
андроген-терапию и опережает вазэктомию по срокам
начала достижения контрацептивного эффекта; обеспе‑
чивает полное восстановление сперматогенеза у всех
мужчин до прежних уровней в рамках нормы фертиль‑
ности в случае прекращения терапии [16].
В настоящее время некоторые мужские гормо‑
нальные контрацептивы на основе андрогенов (тесто‑
стерона и модифицированных андрогенов) и различ‑
ных прогестинов по отдельности или в комбинации уже
находятся на стадии клинических испытаний [17, 18]
(табл. 1).
В течение последних двух десятилетий в много‑
численных исследованиях протестированы различные
подходы комбинации «андроген + прогестин» с исполь‑
зованием пероральных, трансдермальных, подкожных
и инъекционных лекарственных форм и продемонстри‑
рованы краткосрочная безопасность и обратимость
гормональной мужской контрацепции. Испытания
эффективности гормональных мужских контрацепти‑
вов показали, что их контрацептивная эффективность
выше, чем у презервативов [19–23]. Согласно Кокра‑
новскому систематическому обзору 2012 г., посвящен‑
ному эффективности мужской гормональной контра‑
цепции и включившему 33 исследования, доля мужчин,
у которых, по их сообщениям, развилась азооспермия
или у которых не было обнаруживаемых сперматозои‑
дов, сильно варьировалась в зависимости от типа гор‑
мональных препаратов [24]. Установлено несколько
важных различий:
1) имплантаты левоноргестрела (160 мкг в день)
в сочетании с инъекционным тестостерона энан‑
татом (TЭ) были более эффективны, чем 125 мкг
левоноргестрела в день в сочетании с тестостеро‑
новыми пластырями;
2) левоноргестрел в дозе 500 мкг в день улучшал эф‑
фективность ТЭ 100 мг, вводимых еженедельно;
3) левоноргестрел в дозе 250 мкг ежедневно улучшал
эффективность инъекции тестостерона ундека‑
ноата (TУ) в дозе 1000 мг плюс TУ в дозе 500 мг,
вводимой через 6 и 12 недель;
4) дезогестрел в дозе 150 мкг был менее эффективен,
чем дезогестрел в дозе 300 мкг (с таблетками те‑
стостерона);
5) TУ в дозе 500 мг с меньшей вероятностью вызы‑
вал азооспермию, чем TУ в дозе 1000 мг (с им‑
плантатами левоноргестрела);
6) норэтистерона энантат в дозе 200 мг с TУ 1000 мг
приводил к большей азооспермии при приеме
каждые 8 недель по сравнению с 12 неделями;
7) четыре имплантата 7α-метил-19-нортестостеро‑
на (MENT) были более эффективны, чем два им‑
плантата MENT [24].
Авторы обзора не проводили метаанализа из-за
существенных различий в результатах, однако отме‑
тили, что несколько исследований показали много
обещающую эффективность в достижении состояния
азооспермии: в трех работах исследовались препараты
дезогестрела и тестостерона или этоногестрел и тесто‑
стерон, а в еще двух исследованиях – левоноргестрел
и тестостерон. Тем не менее исследователи пришли
к заключению, что ни один мужской гормональный
контрацептив не готов к широкому клиническому при‑
менению. Большинство испытаний были небольшими
исследовательскими по характеру, их способность выяв‑
лять важные различия была ограниченной, а результа‑
ты – неточными. Кроме того, оценка азооспермии мо‑
жет варьироваться в зависимости от чувствительности
используемого метода [24].
Однако по состоянию на июнь 2023 г. два гормо‑
нальных метода мужской контрацепции уже проходят
II фазу клинических испытаний на безопасность и эф‑
фективность. В крупномасштабном международном
исследовании IIb фазы, изучающем эффективность
трансдермального применения сегестерона ацетата
(Несторона) в сочетании с гелем тестостерона, при‑
нимают участие более 460 супружеских пар; заверше‑
ние исследования запланировано на конец 2024 г. [25].
Второй гормональный препарат – диметандролона
ундеканоат (ДМАУ) проходит два клинических испы‑
тания, посвященных безопасности, фармакодинамике,
степени подавления сперматогенеза и гормонов; пер‑
вое из них, по оценкам, завершится в декабре 2024 г.
При этом, безусловно, существует много препятствий
на пути к новой мужской контрацепции. Ее разработка
требует десятилетий кропотливой работы и финансо‑
вых вложений, но при таком количестве потенциальных
кандидатов на ее применение есть надежда, что вскоре
мужчинам будет доступно несколько безопасных, эф‑
фективных и обратимых методов гормональной кон‑
трацепции [25].
Это подтверждается
фактическими показателями подавления, наблюдаемы‑
ми у 1756 мужчин, получавших различные схемы муж‑
ской гормональной контрацепции:
1) только у 80% европейских мужчин подавляется
выработка сперматозоидов до < 106 мл-1 при при‑
еме препаратов, содержащих только андрогены;
2) до 90% восточноазиатских мужчин будут адекват‑
но подавлять выработку сперматозоидов при ис‑
пользовании только андрогенов;
3) добавление прогестина увеличивает до 90% долю
европейских мужчин, у которых в конечном
итоге подавляется выработка сперматозоидов
до < 106 мл-1. Эта доля превышает наблюдаемую
у восточноазиатских мужчин, получавших только
андрогены;
4) почти у всех восточноазиатских мужчин, полу‑
чавших андроген-прогестиновые мужские гормо‑
нальные контрацептивы, в итоге выработка спер‑
матозоидов снижается до < 106 мл-1 [13].
В ходе комплексного анализа 1549 здоровых
эугонадных мужчин (965 европеоидов, 535 выход‑
цев из Восточной Азии и 49 представителей других
национальностей), получавших андрогенные или ан‑
дроген-прогестиновые мужские гормональные кон‑
трацептивы, показано, что полное восстановление
сперматогенеза до концентраций, соответствующих
нормальной мужской фертильности (> 20 × 106 мл−1),
является реалистичным ожиданием для всех мужчин
после прекращения лечения [16]. Множество сопутству‑
ющих переменных, включая этническую принадлеж‑
ность, независимо предсказывают более быстрые темпы,
но не степень выздоровления. Другими словами, у всех
мужчин в конечном итоге восстанавливается выработка
сперматозоидов независимо от этнической принадлеж‑
ности, хотя у восточноазиатских мужчин восстановле‑
ние происходит быстрее. Действительно, вероятности,
основанные на модели, показывают, что более чем у 90%
мужчин выработка эякулята должна восстановиться
до пороговых значений, совместимых с нормальной
мужской фертильностью, к 12 месяцам, у 96% (92–98) –
к 16 месяцам и у 100% – к 24 месяцам, независимо от эт‑
нической принадлежности. Однако на обратимость бло‑
кады сперматогенеза не влияет наличие или отсутствие
прогестина в схеме приема [34] (табл. 2).
Несмотря на отдельные сообщения о полном
невозобновлении выработки сперматозоидов у неко‑
торых мужчин после отмены гормональной контра‑
цепции [11], современные данные являются надежной
гарантией весьма предсказуемого восстановления вы‑
работки сперматозоидов и качества эякулята после при‑
менения мужских гормональных контрацептивов. Хотя
это и обнадеживает, остаются практически неизученны‑
ми важные аспекты мужской гормональной контрацеп‑
ции, а именно ее эффективность и безопасность в те‑
чение длительного времени (более чем 18–24 месяца),
а также очень ограниченное число мужчин африканско‑
го или испаноязычного (латиноамериканского) проис‑
хождения, которые практически не были представлены
в проведенных до настоящего времени исследованиях.
Мужская гормональная контрацепция: побочные
эффекты
Наиболее часто отмечаемые побочные эффекты
у мужчин впервые были обобщены в обзоре C. Wang и со‑
авт. (2016) и включают боль в месте инъекции (4–23%),
угревую сыпь (7–46%), увеличение веса на 4–24%, изме‑
нение настроения (1–24%), изменение либидо (4–42%),
изменение поведения (1–6%) и усталость (2–8%) [14]. До‑
полнительная область неопределенности при разработ‑
ке мужских гормональных контрацептивов обусловлена
потенциальными долгосрочными последствиями в виде
незначительных метаболических изменений, которые
могут быть связаны с гормональными изменениями
на фоне использования гормонального контрацептива,
такими как небольшие изменения уровня холестерина
в сыворотке крови, кровяного давления, жировой, мы‑
шечной или костной массы [35]. Тем не менее имеющи‑
еся данные свидетельствуют о том, что гормональную
мужскую контрацепцию можно обоснованно считать
безопасной с точки зрения сердечно-сосудистого риска,
хотя все исследования были относительно короткими
(менее 3 лет) и нельзя сделать окончательного заявления
относительно сердечно-сосудистой безопасности гормо‑
нальной мужской контрацепции, особенно при длитель‑
ном применении. Пожилые мужчины с высоким риском
сердечно-сосудистых событий могут быть неподходя‑
щими кандидатами для гормональной мужской контра‑
цепции. Потенциальное неблагоприятное воздействие
гормональных контрацептивов на сердечно-сосудистый
риск, по-видимому, в значительной степени зависит
от выбора прогестина в схемах гормональных мужских
контрацептивов [36]. Учитывая, что нежелательная бе‑
ременность не представляет прямого риска для физиче‑
ского здоровья мужчин, приемлемое соотношение риска
и пользы новых потенциальных мужских контрацепти‑
вов пока неясно, и консенсус по этому вопросу будет ва‑
жен для прогресса в этой области. Кроме того, остаются
неясными психологические и экономические издержки
предотвращения нежелательной беременности для муж‑
чин, получающих гормональные контрацептивы [37].
Мужская гормональная контрацепция:
перспективные гормональные агенты
Антагонисты Гн-РГ
Гн-РГ – гипоталамический декапептид, опосре‑
дующий синтез и высвобождение гипофизарного ЛГ.
Подобные полипептиды действуют главным образом
на переднюю часть гипофиза, вызывая кратковре‑
менное быстрое увеличение выброса гонадотропина.
При воздействии антагонистов Гн-РГ происходит до‑
статочно быстрая обратимая блокада синтеза и секре‑
ции гипофизарного ЛГ без какого-либо начального
стимулирующего эффекта и, как следствие, блокада те‑
стикулярного стероидогенеза и сперматогенеза. Дан‑
ный механизм действия позволил исследовать эту
группу препаратов в качестве потенциальных средств
мужской гормональной контрацепции [38]. Главной
же причиной обращения к антагонистам Гн-РГ ста‑
ла попытка улучшить результаты классической ан‑
дроген-прогестиновой гормональной контрацепции
у мужчин, которые в проведенных исследованиях па‑
радоксальным образом вовсе не отвечали на ее воз‑
действие (так называемые нон-респондеры) или у ко‑
торых развивался описанный ранее феномен «отскока
сперматозоидов». Оба явления можно объяснить су‑
ществованием значительных видовых различий ответа
различных животных и человека на антигонадальное
и противогипофизарное влияние как агонистов, так
и антагонистов Гн-РГ, а интенсивность ответа на них,
по-видимому, зависит от чувствительности гипофиза
и присутствия, а также плотности рецепторов Гн-РГ
в органах-мишенях [38]. В этой связи были целенаправ‑
ленно оценены различные антагонисты Гн-РГ в качестве
дополнения к мужским гормональным контрацепти‑
вам на основе андрогенов (тестостерона) и показано,
что все антагонисты Гн-РГ заметно подавляют уровень
гонадотропинов уже в течение нескольких часов после
введения, а вот влияние на тестикулярный стероидоге‑
нез и сперматогенез оказалось неодинаковым у разных
препаратов.
Таким образом, антагонисты Гн-РГ в настоя‑
щее время не зарекомендовали себя как безопасные
и эффективные мужские контрацептивы в моноте‑
рапии или в комбинации c прогестином. Существует
предположение, что антагонист Гн-РГ все-таки может
быть использован в качестве начального индукцион‑
ного средства для подавления сперматозоидов [42],
при этом долгосрочное поддержание олигозооспер‑
мии зависит только от тестостерона, однако эта точка
зрения до настоящего времени в исследованиях все‑
сторонне не оценивалась.
Заключение
Мужская гормональная контрацепция разраба‑
тывается уже почти 50 лет, однако, несмотря на огром‑
ные усилия, потребность в расширении возможностей
современной обратимой мужской гормональной кон‑
трацепции еще только предстоит удовлетворить. Про‑
веденные к настоящему времени исследования пре‑
доставили важные сведения о допустимых пороговых
значениях концентрации сперматозоидов, превышаю‑
щих уровень азооспермии, который не ставит под угро‑
зу эффективность тестируемых в настоящее время
мужских гормональных контрацептивов, а результаты
предварительных доклинических исследований под‑
тверждают, что мужская гормональная контрацепция
эффективна, хорошо переносится большинством муж‑
чин и при этом обратима. Многонациональные опросы
показывают, что мужчины и женщины приветствуют
развитие методов мужской контрацепции. Учитывая
глобальное бремя любой непреднамеренной беремен‑
ности для здоровья женщины и национальных систем
здравоохранения во всех странах мира, а также до сих
пор продолжающиеся мировые дебаты о допустимости
абортов в этих случаях, крайне важно продолжать раз‑
работку и особенно внедрение в клиническую практи‑
ку новых мужских гормональных противозачаточных
средств.
За последнее десятилетие был достигнут значи‑
тельный прогресс в разработке мужских гормональных
контрацептивов на основе андрогенов и прогестинов
как в монотерапии, так и в комбинации. Основные уси‑
лия ученых сегодня направлены на активное изучение
новых модифицированных андрогенов для перорально‑
го приема, чтобы ускорить прогресс в данном направле‑
нии и, возможно, сделать заветную однокомпонентную
«мужскую противозачаточную таблетку» реальностью
уже в следующем десятилетии, а в конечном итоге –
предоставить современным мужчинам более широкий
арсенал обратимых средств мужской гормональной
контрацепции, которой можно было бы по-разному
пользоваться на протяжении всей жизни. Такие средства
позволят мужчинам еще больше разделить ответствен‑
ность за контрацепцию со своими партнершами-жен‑
щинами, что может оказать существенное влияние
на обеспечение более продуманного планирования бе‑
ременности.
Литература
1. Chakole S., Akre S., Sharma K. et al. Unwanted teenage
pregnancy and its complications: a narrative review. Cureus.
2022; 14 (12): e32662.
2. Fowler J.R., Mahdy H., Jack B.W. Pregnancy. In:
StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls
Publishing; 2024 Jan. 2023 Apr 22.
3. Abbe C.R., Page S.T., Thirumalai A. Male contraception.
Yale J. Biol. Med. 2020; 93 (4): 603–613.
4. Mishell D.R. Jr. Contraception. In: Goldman’s Cecil
Medicine. Ed. by L. Goldman, A.I. Schafer. Amsterdam:
Elsevier, 2012: 1552–1555.
5. Heinemann K., Saad F., Wiesemes M. et al. Attitudes toward
male fertility control: results of a multinational survey on
four continents. Hum. Reprod. 2005; 20: 549–556.
6. Thirumalai A., Amory J.K. Emerging approaches to male
contraception. Fertil. Steril. 2021; 115 (6): 1369–1376.
7. Thirumalai A., Page S.T. Male hormonal contraception.
Annu. Rev. Med. 2020; 71: 17–31.
8. Thirumalai A., Page S.T. Androgens in male contraception.
Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. 2022; 36 (5):
101627.
9. World Health Organisation. Task Force on Methods for
the Regulation of Male Fertility. Contraceptive efficacy of
testosterone-induced azoospermia and oligozoospermia in
normal men. Fertil. Steril. 1996; 65: 821–829.
10. Liu S., Kciuk O., Frank M., Tyson N. Progestins of today
and tomorrow. Curr. Opin. Obstet. Gynecol. 2022; 34 (6):
344–350.
11. Turner L., Conway A.J., Jimenez M. et al. Contraceptive
efficacy of a depot progestin and androgen combination
in men. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003; 88 (10): 4659–
4667.
12. Lue Y., Wang C., Lydon J.P. et al. Functional role of progestin
and the progesterone receptor in the suppression of
spermatogenesis in rodents. Andrology. 2013; 1: 308–317.
13. Liu P.Y., Swerdloff R.S., Anawalt B.D. et al. Determinants
of the rate and extent of spermatogenic suppression during
hormonal male contraception: an integrated analysis.
J. Clin. Endocrinol. Metab. 2008; 93: 1774–1783.
14. Wang C., Festin M.P., Swerdloff R.S. Male hormonal
contraception: where are we now? Curr. Obstet. Gynecol.
Rep. 2016; 5: 38–47.
15. Wang C., Swerdloff R.S. Hormonal approaches to male
contraception. Curr. Opin. Urol. 2010; 20 (6): 520–524.
