КОРРЕКЦИЯ ДИСЛИПИДЕМИИ ДАПАГЛИФЛОЗИНОМ У ПАЦИЕНТОВ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА

Гоголева С.П., Аметов А.С., Черникова Н.А. и др.
Коррекция дислипидемии дапаглифлозином
у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.
Фармакология & Фармакотерапия. 2023; 4: 30–34.
DOI 10.46393/27132129_2023_4_30

Цель исследования: оценка эффективности дапаглифлозина в коррекции нарушений углеводного и липидного обмена
при сахарном диабете 2-го типа (СД2).
Материал и методы. В исследовании приняли участие 60 пациентов (24 мужчины, 36 женщин) в возрасте от 39 до 77 лет
(средний возраст – 40,2 ± 8,3 года) с подтвержденным диагнозом СД2 в сочетании с ожирением (средний индекс массы
тела – 31,1 ± 1,3 кг/м2), ранее не получавших ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа. К терапии мет-
формином был добавлен дапаглифлозин. 22 пациента из исследуемой группы ранее не получали гиполипидемическую
терапию (группа 1), 38 человек получали статины до момента включения в исследование без достижения целевых значе-
ний липидограммы, после включения доза статинов не менялась (группа 2). В течение последующих 24 недель пациентам
исследовали параметры углеводного обмена (глюкоза плазмы натощак, гликированный гемоглобин (HbA1c)) и липидо-
граммы (общий холестерин, липопротеины низкой плотности (ЛПНП), липопротеины высокой плотности (ЛПВП), триглицериды,
липопротеин (а), малая атерогенная субъединица ЛПНП (sЛПНП)) в динамике исходно и в ответ на терапию.
Результаты. Дапаглифлозин привел к статистически значимому снижению некоторых показателей липидограммы. Уро-
вень общего холестерина в группе статин-наивных пациентов (группа 1) снизился с 6,1 ± 0,58 до 5,0 ± 0,41 ммоль/л (p < 0,05),
у пациентов, получавших статины (группа 2), – с 5,6 ± 0,72 до 4,58 ± 0,43 ммоль/л (p < 0,05). Уровень триглицеридов у па-
циентов группы 1 снизился с 3,68 ± 0,94 до 2,1 ± 0,57 ммоль/л (p < 0,05), группы 2 – с 2,57 ± 1,87 ммоль/л (p < 0,05). В груп-
пе 1 уровень ЛПНП снизился с 2,81 ± 0,72 до 1,9 ± 0,14 ммоль/л (p = 0,01), в группе 2 – с 2,71 ± 0,84 до 1,84 ± 0,15 ммоль/л
(p < 0,05). Статистически значимой динамики уровней ЛПВП, липопротеина (а), sЛПНП получено не было.
Заключение. Дапаглифлозин положительно влияет на уровни ЛПНП и триглицеридов в плазме как у пациентов, ранее
не получавших гиполипидемическую терапию, так и у пациентов, одновременно получавших статины без достижения
целевых значений липидограммы.

Заболеваемость сахарным диабетом (СД)
и смертность населения, в том числе трудоспособного,
уже много десятилетий являются актуальными пробле-
мами для системы здравоохранения. По данным Меж-
дународной диабетической федерации (International
Diabetes Federation, IDF), в 2021 г. по причине СД умер-
ло 6,7 млн человек [1]. Сохраняющаяся высокая смерт-
ность пациентов при сахарном диабете 2-го типа (СД2)
связана в первую очередь с повышенным риском
сердечно-сосудистых событий (ССС), львиная доля
в структуре которых приходится на острый инфаркт
миокарда и инсульт [2]. При этом известно, что раннее
выявление факторов риска и их своевременная коррек-
ция позволяют снизить риск развития ССС и, следова-
тельно, смертности.
Дислипидемия – одно из наиболее часто сопут-
ствующих нарушениям углеводного обмена и СД со-
стояний, а также один из ведущих факторов разви-
тия сердечно-сосудистых заболеваний. Ее коррекция
позволяет улучшить прогноз у пациентов с высоким
и очень высоким сердечно-сосудистым риском, к ко-
торым относятся пациенты с СД. Для СД2 харак-
терно снижение уровней липопротеинов высокой
плотности (ЛПВП) и аполипопротеина А-I (апоА-I),
а также повышение уровней триглицеридов (ТГ),
липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), аполи-
попротеина В (апоВ, основного белка ЛПНП и ли-
попротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП)).
Известно, что ЛПНП и другие апоВ-содержащие ли-
попротеины (липопротеин (а), липопротеины про-
межуточной плотности (ЛППП), ЛПОНП) участву-
ют в формировании атеросклеротических бляшек
и связаны с повышением частоты ССС, а снижение
их концентрации позволяет уменьшить выражен-
ность атеросклеротических изменений [3]. Липопро-
теин (а) – это подтип ЛПНП, содержащий в своем со-
ставе также молекулу апо-А. Считается, что высокие
концентрации липопротеина (a) являются ранними
предикторами развития атеросклеротических изме-
нений в сосудах, однако обращает на себя внимание
и то, что данные некоторых исследований свидетель-
ствуют об обратной взаимосвязи риска развития
СД2 и уровня липопротеина (а) [4].
При выборе терапии СД важно не только
учитывать эффективное снижение гликемии препа-
ратами, но также не усугубить прогноз пациентов,
имеющих очень высокий риск ССС. Известно, что
прием некоторых сахароснижающих препаратов
связан с увеличением частоты сердечно-сосудистых
заболеваний [5]. Ингибиторы натрий-глюкозного
котранспортера-2 (НГЛТ-2) были приняты специ-
алистами системы здравоохранения с большим
энтузиазмом. Блокируя обратный захват глюкозы
в проксимальных почечных канальцах и индуцируя
вместе с этим глюкозурию, они также ингибируют
реабсорбцию натрия и приводят к снижению объема
циркулирующей крови [6]. В результате наблюдает-
ся снижение артериального давления и массы тела,
что может лежать в основе доказанной эффектив-
ности иНГЛТ-2 в отношении сердечно-сосудистых
исходов и смертности [6–8]. В качестве других воз-
можных объяснений в числе прочих обсуждаются
влияние препаратов на метаболизм жира [9] и пря-
мое ингибирование натрий-водородного обменника
сердца [10].
В обширном метаанализе T.A. Zelniker и соавт.
показано, что прием иНГЛТ-2 приводит к сниже-
нию MACE (основных нежелательных сердечно-со-
судистых явлений) на 11%, сердечно-сосудистой
смертности или госпитализаций по поводу сердеч-
ной недостаточности – на 23% [11]. В настоящее
время в доступных публикациях, исследующих вли-
яние иНГЛТ-2 на липидный обмен, описаны случаи
увеличения уровней атерогенных фракций липо-
протеинов, а также улучшение липидного профиля
на фоне терапии. Так, в нескольких клинических
рандомизированных исследованиях продемонстри-
ровано повышение уровня ЛПНП на 0,2 ммоль/л
одновременно с увеличением уровня ЛПВП и сни-
жением уровня ТГ [12–14]. Данные, полученные
в исследованиях других авторов, наоборот, свиде-
тельствуют о снижении уровней как ЛПНП и ТГ, так
и общего холестерина на фоне терапии дапаглифло-
зином [15–17].
С целью дальнейшего изучения данного вопро-
са мы исследовали влияние иНГЛТ-2 дапаглифлозина
на динамику углеводного обмена и основных пока-
зателей липидограммы, а также некоторые маркеры
атеросклероза в плазме крови у взрослых пациентов
с СД2 и ожирением.
Материал и методы
В исследовании приняли участие 60 пациен-
тов (24 мужчины, 36 женщин) с подтвержденным
диагнозом СД2 в возрасте от 39 до 77 лет (средний
возраст – 40,2 ± 8,3 года) в сочетании с ожирением
(средний индекс массы тела – 31,1 ± 1,3 кг/м2), госпи-
тализированных в отделение эндокринологии Цен-
тральной городской клинической больницы граж-
данской авиации (Москва). Критерии включения:
диагноз СД2, индекс массы тела выше 30 кг/м2, воз-
раст от 18 лет, отсутствие в анамнезе приема пре-
паратов ряда иНГЛТ-2. Пациенты с хронической
болезнью почек 4–5-й стадии (скорость клубочко-
вой фильтрации < 30 мл/мин/1,73 м2 по формуле
CKD-EPI), выраженным нарушением функции пе-
чени (повышением уровня печеночных трансами-
наз более 2,5 раз выше нормы) на фоне терапии,
печеночной недостаточностью из исследования
исключались. 38 человек из 60 получали терапию
статинами до начала исследования без достижения
компенсации липидного обмена (средние исходные
показатели липидограммы представлены в табл. 1).
Доза статинов в течение всего срока наблюдения
не изменялась.
После включения в исследование и скрининго-
вого визита к терапии метформином добавляли дапа-
глифлозин 10 мг один раз в день в течение 24 недель.
Также пациенты обучались принципам рационально-
го питания (тарелка здорового питания Гарвардской
школы общественного здравоохранения [13]) в школе
диабета. 38 человек, получавших терапию статинами
до начала исследования, продолжили прием гиполи-
пидемической терапии без изменения дозировок. При
анализе результатов исследования в качестве кон-
трольных данных использовались исходные значения
показателей углеводного и липидного обмена, зафик-
сированные до добавления к терапии дапаглифлози-
на. Через 24 недели лечения дапаглифлозином наряду
с параметрами углеводного обмена (глюкоза плазмы
натощак (ГПН), гликированный гемоглобин (HbA1c))
оценивались показатели липидограммы (общий холе-
стерин, ЛПНП, ЛПВП, ТГ, липопротеин (а), малая ате-
рогенная субъединица липопротеинов низкой плот-
ности (sЛПНП)). Дизайн исследования представлен
на рисунке.
Статистический анализ данных выполнен
с помощью программного комплекта Statistica 10
(TIBCO Software Inc., Palo Alto, CA, США). Получен-
ные результаты описаны с использованием средне-
го значения и стандартного отклонения (M ± SD),
а также среднего, минимального и максимального
значений. Для оценки динамики использовали кри-
терий Вилкоксона. Различия считали значимыми
при р < 0,05.
Результаты
Влияние дапаглифлозина на липидный профиль
Прием дапаглифлозина способствовал статистиче-
ски значимому снижению некоторых показателей липидо-
граммы (табл. 2). Уровень общего холестерина в группе ста-
тин-наивных пациентов (группа 1) снизился с 6,1 ± 0,58 до
5,0 ± 0,41 ммоль/л (p = 0,04), у пациентов, получавших стати-
ны (группа 2), – с 5,6 ± 0,72 до 4,58 ± 0,43 ммоль/л (p = 0,04).
Уровень ТГ у пациентов группы 1 снизился с 3,68 ± 0,94 до
2,1 ± 0,57 ммоль/л (p = 0,02), группы 2 – с 2,57 ± 1,87 до 2,06 ±
0,53 ммоль/л (p = 0,08). В группе 1 уровень ЛПНП снизился
с 2,81 ± 0,72 до 1,9 ± 0,14 ммоль/л (p = 0,02), в то время как
в группе 2 – с 2,71 ± 0,84 до 1,84 ± 0,15 ммоль/л (p = 0,02).
Статистически значимой динамики уровней ЛПВП, липо-
протеина (а), sЛПНП получено не было.
Влияние дапаглифлозина на углеводный обмен
Прием дапаглифлозина способствовал значи-
тельному снижению уровня гликированного гемоглоби-
на в обеих группах наблюдения. Через 24 недели пока-
затель HbA1c в среднем по группе 1 составил 7,3 ± 0,5%,
в группе 2 – 6,5 ± 0,6%.
Уровень ГПН через 24 недели снизился в группе 1
до 7,5 ± 0,8 ммоль/л, в группе 2 – до 6,9 ± 0,5 ммоль/л.
Динамика показателей углеводного обмена
в сравнении с исходными данными была статистически
значимой (табл. 3).
Обсуждение
На основании результатов исследования можно
сделать вывод о том, что дапаглифлозин у пациентов
с СД2, ранее получавших метформин, не только эффек-
тивно снижает глюкозотоксичность, но также улучшает
показатели липидного обмена, даже у тех, кто не полу-
чал фоновую терапию статинами.
По имеющимся литературным данным, на фоне
приема иНГЛТ-2 наблюдается снижение уровня HbA1c
в среднем на 0,5–1,0% [18], что подтверждено и в нашем
исследовании.
Согласно полученным результатам, дапаглифлозин
в качестве дополнения к терапии метформином не вызы-
вает нежелательных изменений уровня липидов в плазме
крови у взрослых пациентов с СД2, независимо от того,
получают ли они фоновую гиполипидемическую терапию.
Несмотря на сравнительно небольшое число участников
и отсутствие контрольной группы, в нашем исследовании
зафиксировано достоверное снижение уровней общего
холестерина, ЛПНП и ТГ. Наиболее примечательно, что
мы не только не наблюдали увеличения уровня ЛПНП
в плазме крови (что являлось частым открытием в иссле-
дованиях иНГЛТ-2 и липидного спектра [13, 14]), но, на-
против, отметили их снижение, которое было статистиче-
ски значимо. Эти изменения сопровождались снижением
уровней общего холестерина и ТГ в обеих группах наблю-
дения, что также подтверждает эффективность иНГЛТ-2
в отношении изменений липидного спектра крови.
Данное исследование было проведено с целью изучения
активности иНГЛТ-2 в отношении нарушенного
липидного обмена у пациентов с СД2. Снижение уровня
ЛПНП, наблюдавшееся как в группе дапаглифлозина, так
и в группе дапаглифлозина в сочетании со статинами,
может играть роль в профилактике сердечно-сосудистых
осложнений СД. В исследованиях сердечно-сосудистой
безопасности иНГЛТ-2 [19], а также влияния иНГЛТ-2
на смертность [20, 21] получены обнадеживающие резуль-
таты. По данным литературы, снижение общей смертности
на фоне лечения иНГЛТ-2 достигает 32%, частота MACE
(нефатальный инфаркт миокарда или инсульт и смерть
от сердечно-сосудистых заболеваний) снижается на 11%
(отношение рисков (ОР) 0,89 (95% доверительный интер-
вал (ДИ) 0,83–0,96), р = 0,001), а риск смерти от сердечно-
сосудистых заболеваний или госпитализации по поводу
сердечной недостаточности – на 23% (ОР 0,77 (95% ДИ
0,71–0,84), р < 0,0001) [11]. Однако обращает на себя вни-
мание, что данные многих исследований свидетельствуют
об увеличении уровня ЛПНП при применении у паци-
ентов некоторых иНГЛТ-2, в частности эмпаглифлозина
и канаглифлозина [13, 14, 22]. Что касается дапаглифло-
зина, результаты наиболее крупного из посвященных ему
исследований DECLARE-TIMI не освещают динамику
ЛПНП на фоне лечения, а многие другие работы свидетель-
ствуют как об увеличении, так и об уменьшении уровня
ЛПНП [15–17, 23]. Для максимальной эффективности на-
значения препаратов данной группы у пациентов не толь-
ко с СД, но и с дислипидемией важно понимать механизмы, лежащие в основе изменений показателей липидного
обмена, развивающихся на фоне терапии иНГЛТ-2. Наи-
более вероятно они связаны с метаболизмом свободных
жирных кислот [24], влиянием препаратов на скорость ли-
полиза [25] и т.д. Требуется дальнейшее углубленное изуче-
ние этих механизмов, так как до сих пор нет однозначного
ответа, что именно приводит к изменениям концентрации
холестерина и других показателей липидного спектра.
Заключение
Прием дапаглифлозина способствует умеренному
снижению уровня HbA1c и глюкозы плазмы натощак,
однако особый интерес представляют зафиксированные
по результатам исследования изменения показателей ли-
пидограммы. Выявленное достоверное снижение показа-
телей общего холестерина, ТГ и ЛПНП может позволить
применять иНГЛТ-2 у пациентов не только с целью гли-
кемического контроля, но и с целью коррекции дисли-
пидемии. Все еще требуется более глубокое изучение
данного вопроса и механизмов, лежащих в основе таких
изменений. В настоящее время эта работа продолжается.
Литература
1. IDF Diabetes Atlas. 10th edn. Brussels, Belgium: International
Diabetes Federation, 2021.
2. Einarson T.R., Acs A., Ludwig C., Panton U.H. Prevalence
of cardiovascular disease in type 2 diabetes: a systematic literature
review of scientific evidence from across the world
in 2007–2017. Cardiovasc. Diabetol. 2018; 17: 83.
3. Потеряева О.Н., Усынин И.Ф. Дисфункциональные ли-
попротеины высокой плотности при сахарном диабете
2 типа. Проблемы эндокринологии. 2022; 68 (4): 69–77.
4. Lamina C., Ward N.C. Lipoprotein (a) and diabetes mellitus.
Atherosclerosis. 2022; 349: 63–71.
5. Bell D.S., Patil H.R., O’Keefe J.H. Divergent effects of various
diabetes drugs on cardiovascular prognosis. Rev. Cardiovasc.
Med. 2013; 14 (2–4): e107–e122.
6. Dekkers C.C.J., Sjöström C.D., Greasley P.J. et al. Effects
of the sodium-glucose cotransporter-2 inhibitor dapagliflozin
on estimated plasma volume in patients with type 2
diabetes. Diabetes Obes. Metab. 2019; 21 (12): 2667–2673.
7. Vasilakou D., Karagiannis T., Athanasiadou E. et al. Sodium-
glucose cotransporter 2 inhibitors for type 2 diabetes:
a systematic review and meta-analysis. Ann. Intern. Med.
2013; 159: 262–274.
8. Inzucchi S.E., Zinman B., Fitchett D. et al. How does empagliflozin
reduce cardiovascular mortality? Insights from
a mediation analysis of the EMPA-REG OUTCOME trial.
Diabetes Care. 2018; 41: 356–363.
9. La Grotta R., Frigé C., Matacchione G. et al. Repurposing
SGLT-2 inhibitors to target aging: available evidence
and molecular mechanisms. Int. J. Mol. Sci. 2022; 23 (20):
12325.
10. Uthman L., Baartscheer A., Bleijlevens B. et al. Class effects
of SGLT2 inhibitors in mouse cardiomyocytes and hearts:
inhibition of Na (+)/H (+) exchanger, lowering of cytosolic
Na (+) and vasodilation. Diabetologia. 2018; 61: 722–726.
11. Zelniker T.A., Wiviott S.D., Raz I. et al. SGLT2 inhibitors for
primary and secondary prevention of cardiovascular and renal
outcomes in type 2 diabetes: a systematic review and meta-
analysis of cardiovascular outcome trials. Lancet. 2019;
393 (10166): 31–39.
12. Garcia-Ropero A., Badimon J.J., Santos-Gallego C.G. The
pharmacokinetics and pharmacodynamics of SGLT2 inhibitors
for type 2 diabetes mellitus: the latest developments.
Expert Opin. Drug Metab. Toxicol. 2018; 14: 1287–1302.
13. Basu D., Huggins L.A., Scerbo D. et al. Mechanism of increased
LDL (low-density lipoprotein) and decreased triglycerides
with SGLT2 (sodium-glucose cotransporter 2) inhibition. Arterioscler.
Thromb. Vasc. Biol. 2018; 38 (9): 2207–2216.
14. Dar S., Siddiqi A.K., Alabduladhem T.O. et al. Effects of novel glucose-
lowering drugs on the lipid parameters: a systematic review
and meta-analysis. Ann. Med. Surg. (Lond.). 2022; 77: 103633.
15. Hayashi T., Fukui T., Nakanishi N. et al. Dapagliflozin decreases
small dense low-density lipoprotein-cholesterol
and increases high-density lipoprotein 2-cholesterol in patients
with type 2 diabetes: comparison with sitagliptin.
Cardiovasc. Diabetol. 2017; 16 (1): 8.
16. Calapkulu M., Cander S., Gul O.O., Ersoy C. Lipid profile in type
2 diabetic patients with new dapagliflozin treatment; actual clinical
experience data of six months retrospective lipid profile from
single center. Diabetes Metab. Syndr. 2019; 13 (2): 1031–1034.
17. Gürkan E. Effects of dapagliflozin on serum low-density
lipoprotein cholesterol and triglyceride levels. Eur. J. Ther.
2020; 26 (1): 76–80.
18. Zaccardi F., Webb D.R., Htike Z.Z. et al. Efficacy and safety
of sodium-glucose cоtransporter-2 inhibitors in type 2 diabetes
mellitus: systematic review and network meta-analysis.
Diabetes Obes. Metab. 2016; 18 (8): 783–794.
19. Wiviott S.D., Raz I., Bonaca M.P. et al. Dapagliflozin
and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N. Engl.
J. Med. 2019; 380: 347–357.
20. Zinman B., Wanner C., Lachin J.M. et al. Empagliflozin,
cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes.
N. Engl. J. Med. 2015; 373: 2117–2128.
21. Neal B., Perkovic V., Mahaffey K.W. et al. Canagliflozin
and cardiovascular and renal events in type 2 diabetes.
N. Engl. J. Med. 2017; 377: 644–657.
22. Sánchez-García A., Simental-Mendía M., Millán-Alanís
J.M., Simental-Mendía L.E. Effect of sodium-glucose
co-transporter 2 inhibitors on lipid profile: a systematic review
and meta-analysis of 48 randomized controlled trials.
Pharmacol. Res. 2020; 160: 105068.
23. Osataphan S., Macchi C., Singhal G. et al. SGLT2 inhibition reprograms
systemic metabolism via FGF21-dependent and -independent
mechanisms. JCI Insight. 2019; 4 (5): e123130.
24. Wallenius K., Kroon T., Hagstedt T. et al. The SGLT2 inhibitor
dapagliflozin promotes systemic FFA mobilization,
enhances hepatic β-oxidation, and induces ketosis. J. Lipid.
Res. 2022; 63 (3): 100176.
25. Bouter K.E.C., van Bommel E.J.M., Jansen H. et al. The effect
of dapagliflozin on apolipoprotein B and glucose fluxes
in patients with type 2 diabetes and well-controlled plasma
LDL cholesterol. Diabetes Obes. Metab. 2020; 22: 988–996.