АНАЛИЗ АССОЦИАЦИЙ ПОЛИМОРФНЫХ МАРКЕРОВ ГЕНОВ CYP2C9 (ARG144CYS), CYP2C9 (ILE359LEU) С РИСКОМ РАЗВИТИЯ ГИПОТЕНЗИИ У ПАЦИЕНТОВ С ВПЕРВЫЕ ВЫЯВЛЕННОЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ ПЕРВОЙ-ВТОРОЙ СТЕПЕНИ НА ФОН
Реброва Е.В., Ших Е.В. Анализ ассоциаций полиморфных маркеров генов CYP2C9 (Arg144Cys), CYP2C9 (Ile359Leu) с риском развития гипотензии у пациентов с впервые выявленной артериальной гипертензией первой-второй степени на фоне курсовой терапии блокаторами рецепторов ангиотензина II. Фармакология & Фармакотерапия. 2025; 1: 31–34. DOI 10.46393/27132129_2025_1_31–34
Сочетание фармакогеномного подхода с современными клиническими стандартами может стать эффективной стратегией повышения безопасности и эффективности лекарственной терапии в практическом здравоохранении. Цель исследования: определить частоту ассоциаций полиморфных маркеров генов CYP2C9 (Arg144Cys), CYP2C9 (Ile359Leu) с риском развития артериальной гипотензии у пациентов с впервые выявленной артериальной гипертензией 1–2-й степени через 3 недели фармакотерапии блокаторами рецепторов ангиотензина II. Материал и методы. В исследование включено 179 пациентов, проживающих в Московском регионе, с впервые выявлен- ной артериальной гипертензией 1–2-й степени низкого/умеренного риска сердечно-сосудистых осложнений, среди которых 141 (78,8%) женщина и 38 (21,2 %) мужчин в возрасте от 32 до 69 лет (средний возраст – 58,2 ± 6,4 года, медианный возраст – 60 (57−63) лет), которые были распределены методом простой рандомизации в группы лечения валсартаном и ирбесартаном. Результаты. Частота развития артериальной гипотензии статистически значимо ассоциирована с носительством аллеля *3 среди пациентов, получавших ирбесартан (p = 0,003). Заключение. Данный факт подчеркивает необходимость учета фармакогенетических особенностей при персонализиро- ванном подходе к выбору антигипертензивной терапии.
Неблагоприятные лекарственные реакции (НЛР) представляют собой серьезную проблему здра- воохранения на глобальном уровне. Причины возник- новения НЛР являются многофакторными, при этом значительная их часть может быть предотвращена. Важную роль в индивидуальной чувствительности к лекарственным препаратам играет фармакогеноми- ка, которая, по оценкам, объясняет до 80% вариабель- ности эффективности и безопасности лекарственной терапии. В настоящее время более 400 генов имеют клиническое значение в процессах метаболизма ле- карственных средств, около 200 фармагентов ассоци- ированы с риском развития НЛР. Особого внимания заслуживает распространенность различных типов метаболизаторов в популяции: в европеоидной попу- ляции доля пациентов с экстенсивным метаболизмом составляет менее 20%, в то время как около 60% паци- ентов относятся к группе повышенного риска разви- тия НЛР. В фокусе современных исследований нахо- дятся следующие аспекты: • ключевые механизмы фармакогеномного регу- лирования, влияющие на эффективность и без- опасность лекарственных средств; • эпигенетическая регуляция экспрессии фармагентов, которая может модифицировать ле- карственный ответ; • связь фармакогенетических факторов с разви- тием НЛР при приеме различных классов ле- карственных препаратов. Поэтапное внедрение фармакогенетического тестирования в клиническую практику может спо- собствовать снижению частоты и выраженности НЛР, особенно при комплексном подходе, включающем со- блюдение рекомендаций по назначению, регулярный мониторинг безопасности и пересмотр схем фарма- котерапии с учетом генетических особенностей па- циента. Таким образом, сочетание фармакогеномного подхода с современными клиническими стандартами может стать эффективной стратегией повышения без- опасности и эффективности лекарственной терапии в практическом здравоохранении [1]. Цель исследования – определить частоту ас- социаций полиморфных маркеров генов CYP2C9 (Arg144Cys), CYP2C9 (Ile359Leu) с риском развития артериальной гипотензии у пациентов с впервые вы- явленной артериальной гипертензией (АГ) 1–2-й сте- пени через 3 недели фармакотерапии блокаторами ре- цепторов ангиотензина II. Материал и методы В исследование включено 179 пациентов, пожи- вающих в Московском регионе, с впервые выявленной АГ 1–2-й степени низкого/умеренного риска сердеч- но-сосудистых осложнений (ССО), среди которых 141 (78,8%) женщина и 38 (21,2%) мужчин в возрасте от 32 до 69 лет (средний возраст – 58,2 ± 6,4 года, медианный возраст – 60 (57−63) лет), которые были распределе- ны методом простой рандомизации в группы лечения валсартаном и ирбесартаном. Пациентам с низким риском ССО назначали монотерапию ирбесартаном 150 мг в сутки (n = 32) или валсартаном 80 мг в сутки (n = 8), пациентам с умеренным риском ССО – комби- нированную терапию ирбесартан 150 мг + гидрохлоро- тиазид 12,5 мг в сутки (n = 51) или валсартан 80 мг + ги- дрохлоротиазид 12,5 мг в сутки (n = 88). Через 3 недели после включения в исследование, согласно критериям включения, производили забор крови вакуумной си- стемой Vacuette путем венепункции средней локтевой или подкожной вены для определения полиморфных маркеров CYP2C9*2 (Arg144Cys) и CYP2C9*3 (Ile359Leu) у пациентов группы ирбесартана. Для определения генетических полиморфизмов использовали метод полимеразной цепной реакции в реальном времени на ДНК-амплификаторе CFX96 Touch Real Time System с программным обеспечением CFX Manager (BioRad, США) и коммерческие наборы. Офисное измерение артериального давления (АД) выполняли на каждом визите: при включении в исследование и через 3 не- дели терапии. Измерение АД проводили на обеих ру- ках по методу Короткова после 10-минутного отдыха пациента в положении сидя и определяли как среднее значение трех измерений, сделанных с интервалом в 1 минуту. Через 3 недели терапии оценивали частоту развития артериальной гипотензии по уровню офисного АД (< 120/70 мм рт. ст.) [2, 3]. Статистический анализ и визуализацию полученных данных осущест- вляли с использованием среды для статистических вы- числений R 4.2.3 (R Foundation for Statistical Computing, Австрия). Результаты Не установлено статистически значимых откло- нений наблюдаемой частоты генотипов от теоретиче- ской, определяемой равновесием Харди–Вайнберга: полиморфный локус c.430 (Arg144Cys) гена CYP2C9 (χ² = 0,62, p = 0,43), полиморфный локус c.1075 (Ile359Leu) гена CYP2C9 (χ² = 0,91, p = 0,341). В таблице представлены результаты анализа частоты генотипов в исследуемой когорте пациентов, статистически значимых отличий в отношении часто- ты генотипов между группами не выявлено. Артериальная гипотензия определена у 3 (3,6%) пациентов группы терапии ирбесартаном и 4 (4,2%) пациентов группы терапии валсартаном. Не обнаружено статистически значимой ассо- циации частоты развития артериальной гипотензии с генотипом по полиморфному маркеру гена CYP2C9 (Arg144Cys) среди пациентов, получавших ирбесар- тан (p = 0,117). Частота развития артериальной гипотензии статистически значимо ассоциирована с носительством аллеля *3 среди пациентов, получавших ирбе- сартан (p = 0,003). Обсуждение Фермент CYP2C9 является одним из ключевых представителей суперсемейства цитохромов P450 (CYP450), принимает участие в метаболизме широ- кого спектра клинически значимых лекарственных средств, включая варфарин, фенитоин, ряд нестеро- идных противовоспалительных препаратов (в част- ности, целекоксиб, флурбипрофен, лорноксикам, ибупрофен, пироксикам, теноксикам и мелоксикам), а также лозартан, ирбесартан, препараты сульфо- нилмочевины (например, толбутамид и гликлазид) и сипонимод. Дополнительные сведения о лекар- ственных препаратах, метаболизируемых CYP2C9, представлены в аннотациях к лекарственным сред- ствам PharmGKB [4], таблице фармакогеномных био- маркеров FDA (Food and Drug Administration – Управ- ление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов) [5], таблице фармакоге- нетических ассоциаций FDA [6], а также в рекоменда- циях CPIC (Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium – Консорциум по внедрению клинической фармакогенетики) по клиническому применению фар- макогенетики [7]. Полиморфизмы гена CYP2C9 могут оказывать значительное влияние на фармакокине- тику и фармакодинамику лекарственных препаратов с узким терапевтическим индексом, таких как варфа- рин и фенитоин, что требует особого подхода к на- значению и титрации доз данных препаратов [8, 9]. В то же время, хотя генетические варианты CYP2C9 достоверно влияют на пероральный клиренс лозар- тана [10], в настоящее время отсутствует достаточ- ная доказательная база, подтверждающая клинически значимые последствия этого эффекта для коррекции режима дозирования лозартана в рутинной практике. Согласно клиническим рекомендациям Россий- ского кардиологического общества по АГ у взрослых 2024 г., всем пациентам с АГ (кроме пациентов низко- го риска с АД менее 150/90 мм рт. ст., пациентов 80 лет и старше, пациентов с синдромом старческой асте- нии) в качестве стартовой терапии рекомендована комбинация антигипертензивных препаратов, пред- почтительно фиксированная, для улучшения привер- женности к терапии. Предпочтительные комбинации должны включать блокатор ренин-ангиотензин-аль- достероновой системы (ингибитор ангиотензинпре- вращающего фермента или блокатор рецепторов ангиотензина) и дигидропиридиновые блокаторы медленных кальциевых каналов или диуретик [11]. Индивидуум имеет два гаплотипа CYP2C9, по одно- му на каждой хромосоме, что составляет диплотип. Например, присвоение диплотипа CYP2C9*2/*3 ука- зывает на то, что одна хромосома (или аллель) имеет однонуклеотидную вариацию (SNV), определяющую гаплотип CYP2C9*2, а вторая хромосома (или ал- лель) имеет SNV, определяющую гаплотип CYP2C9*3. Для фенотипической классификации CYP2C9 инди- видуумы классифицируются по следующим катего- риям фенотипов, рекомендованным CPIC: слабые, промежуточные и нормальные (ранее экстенсивные) метаболизаторы [12]. Ирбесартан подвергается окислительно- му метаболизму в печени с участием изофермента CYP2C9 [13] с образованием фармакологически не- активного метаболита, что обусловливает повышение концентрации ирбесартана в плазме крови при сни- жении активности данного фермента. Повышенный уровень ирбесартана в плазме может быть связан с повышенным риском развития артериальной ги- потензии, что отражено в официальной инструкции по применению препарата. Ограничениями проведенного исследования яв- ляются относительно небольшая выборка пациентов, географо-этническая ограниченность когорты, а так- же анализ ограниченного числа полиморфных мар- керов, что не позволяет в полной мере оценить весь спектр факторов, потенциально влияющих на риск развития НЛР при применении ирбесартана. Заключение В ходе проведенного исследования установлена статистически значимая ассоциация между наличием аллеля CYP2C9*3 и повышенным риском развития артериальной гипотензии у пациентов, получающих терапию ирбесартаном. Данный факт подчеркивает необходимость учета фармакогенетических особен- ностей при персонализированном подходе к выбору антигипертензивной терапии. Литература 1. Cacabelos R., Cacabelos N., Carril J.C. The role of pharmacogenomics in adverse drug reactions. Expert Rev. Clin. Pharmacol. 2019; 12 (5): 407–442. 2. Реброва Е.В., Ших Е.В. Влияние инсерционно-делеци- онного полиморфизма гена ангиотензинпревращаю- щего фермента на эффективность антигипертензив- ной терапии блокаторов рецептора ангиотензина II. Фармация и фармакология. 2023; 11 (6): 494–508. 3. Реброва Е.В., Ших Е.В. Влияние полиморфизма M235T гена ангиотензиногена на офисное артериаль- ное давление на фоне терапии блокаторами рецепто- ров ангиотензина II. Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2024; 20 (5): 506–513. 4. PharmGKB. CYP2C9 drug label annotations. Available at: https://www.pharmgkb.org/gene/PA126/ labelAnnotation 5. US Food and Drug Administration. Table of pharmacogenomic biomarkers in drug labeling. Available at: https://www.fda.gov/drugs/science-research-drugs/ table-pharmacogenomic-biomarkers-drug-labeling 6. US Food and Drug Administration. Table of pharmacogenetics associations. Available at: https:// www.fda.gov/medical-devices/precision-medicine/tablepharmacogenetic- associations 7. CPIC. Genes-drug pairs. Available at: https://cpicpgx. org/genes-drugs/ 8. Johnson J.A., Caudle K.E., Gong L. et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) guideline for pharmacogenetics-guided warfarin dosing: 2017 update. Clin. Pharmacol. Ther. 2017; 102 (3): 397– 404. 9. Karnes J.H., Rettie A.E., Somogyi A.A. et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) guideline for CYP2C9 and HLA-B genotypes and phenytoin dosing: 2020 update. Clin. Pharmacol. Ther. 2021; 109 (2): 302–309. 10. Yasar U., Forslund-Bergengren C., Tybring G. et al. Pharmacokinetics of losartan and its metabolite E-3174 in relation to the CYP2C9 genotype. Clin. Pharmacol. Ther. 2002; 71 (1): 89–98. 11. Кобалава Ж.Д., Конради А.О., Недогода С.В. и др. Артериальная гипертензия у взрослых. Клинические рекомендации 2024. Российский кардиологический журнал. 2024; 29 (9): 6117. 12. Yasar U., Forslund-Bergengren C., Tybring G. et al. Pharmacokinetics of losartan and its metabolite E-3174 in relation to the CYP2C9 genotype. Clin. Pharmacol. Ther. 2002; 71 (1): 89–98. 13. Ирбесартан. Инструкция по применению. Доступно по: https://www.vidal.ru/drugs/irbesartan__34299