ТЕГЛЮТИК – ПЕРВЫЙ ПРЕПАРАТ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ БОКОВОГО АМИОТРОФИЧЕСКОГО СКЛЕРОЗА В РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
Алексеева Т.М., Демешонок В.С., Толочко К.А. Теглютик – первый препарат для лечения бокового амиотрофического склероза в Российской Федерации. Фармакология & Фармакотерапия. 2024; 4: 47–52. DOI 10.46393/27132129_2024_4_47–52
Боковой амиотрофический склероз (БАС) – неуклонно прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, приводя- щее к летальному исходу. В настоящее время не разработано эффективной терапии, позволяющей радикально остано- вить прогрессирование болезни. Рилузол был зарегистрирован для лечения БАС и применяется за рубежом с 1995 г. Препарат оказывает нейропро- тективное, антиоксидантное и антиапоптотическое действие. В 2024 г. впервые в России был зарегистрирован препа- рат с международным непатентованным наименованием рилузол (торговое наименование Теглютик) в лекарственной форме суспензия для приема внутрь. Учитывая появление первого в России препарата для данной категории пациентов, представлен литературный обзор, в котором обобщены сведения о клинических исследованиях безопасности и эффективности рилузола, главным обра- зом о его влиянии на прогноз течения БАС. В ранних исследованиях, проведенных в 90-х и начале 2000-х годов, сообща- лось об увеличении выживаемости пациентов на 3–5 месяцев. Исследования, опубликованные в течение последних 15 лет, показали лучшие результаты, а именно увеличение выжи- ваемости пациентов с БАС на 6–19 месяцев на фоне приема рилузола. Боковой амиотрофический склероз (БАС) – фатальное прогрессирующее нейродегене- ративное заболевание, характеризующееся избирательной гибелью моторных нейро- нов головного и спинного мозга. Проявля- ется нарастающей слабостью скелетной мускулатуры конечностей, туловища, дыхательной и бульбарной мускулатуры, тяжелой двигательной дисфункцией и дыхательной недостаточностью, приводящей к смер- ти через 2–5 лет с момента появления первых симпто- мов [1]. По распространенности БАС занимает 3-е место среди нейродегенеративных заболеваний, уступая болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона. Ежегодно в мире регистрируется около 2–5 новых случаев БАС на 100 тыс. населения. Рас- пространенность БАС в разных странах варьирует в широких пределах, наиболее высокие показатели за- регистрированы в Японии – 23,46 на 100 тыс. населе- ния, в Европе – 10–12 случаев на 100 тыс. населения, в США – 11,80 на 100 тыс. населения [2]. Такие разли- чия эпидемиологических данных, предположительно, могут быть связаны с особенностями генетических и эпигенетических факторов, различными демографи- ческими показателями и доступностью медицинской помощи для пациентов с БАС. В России эпидемиология БАС остается малоизученной, имеются только данные по отдельным городам и регионам. Так, по результа- там эпидемиологического исследования, проведенно- го в 2015–2016 гг. в одном из округов Москвы, заболе- ваемость составила 1,25 случая на 100 тыс. населения в год [3]. Считается, что глутамат-опосредованная эксайтотоксичность играет ключевую роль в патогенезе БАС [4, 5]. Данная гипотеза основана на обнаружении у мышей с мутацией SOD1G93A и пациентов с БАС по- вышенной концентрации внеклеточного глутамата в крови и спинномозговой жидкости [6, 7]. Глутамат является основным возбуждающим нейротрансмит- тером центральной нервной системы (ЦНС). Высво- бождаемый из пресинаптического нейрона глутамат активирует рецепторы N-метил-D-аспартата (NMDA), α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропио- новой кислоты (AMPA) и каинатные рецепторы по- стсинаптической мембраны аксона двигательного нейрона, приводя к притоку в него ионов Na+ и Ca2+, деполяризации постсинаптической мембраны и ге- нерации потенциала действия. Повышение внекле- точной концентрации глутамата и нарушение его клиренса в ЦНС, вероятно, могут быть обусловлены как избыточным высвобождением его из пресинапти- ческого нейрона, так и недостаточным обратным за- хватом из синаптической щели астроцитами с помощью переносчиков возбуждающих аминокислот 2-го типа и транспортера глутамата 1 (EAAT2, GLT-1), что, в свою очередь, приводит к чрезмерной стиму- ляции глутаматных рецепторов, резкому увеличению трансмембранного кальциевого тока внутрь клетки с последующим высвобождением ионов Ca2+ из вну- триклеточных депо, деполяризацией митохондриаль- ной мембраны и, как следствие, длительному увеличе- нию уровня ионизированного кальция в цитоплазме (кальциевой дизрегуляции). Эти процессы активи- руют внутриклеточные ферментные системы, приво- дят к увеличению свободнорадикальных соединений, развитию окислительного стресса и в конечном счете к гибели нейронов [4, 8]. Гибель нейрональных клеток вызывает дальнейшее увеличение внеклеточного глу- тамата и усиление эксайтотоксического повреждения, что замыкает круг порочных реакций. Прогнозируемый рост числа пациентов с БАС во всем мире подчеркивает необходимость разработ- ки новых лекарственных препаратов, которые могли бы воздействовать на основные механизмы патоге- неза БАС и останавливать процесс гибели мотонейро- нов [9]. Первым препаратом для лечения БАС, зареги- стрированным на территории Российской Федерации в 2024 г., стал препарат с торговым наименованием Теглютик в лекарственной форме суспензия для при- ема внутрь (международное непатентованное наи- менование (МНН) рилузол). Препарат был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пи- щевых продуктов и медикаментов США (Food and Drug Administration, FDA) в 1995 г. За рубежом рилузол при- меняется для лечения БАС в течение 30 лет в таблети- рованной форме и в течение 10 лет – в виде суспензии. Теглютик впервые был зарегистрирован во Франции в 2013 г. и применяется в 30 странах мира (странах Европы, США, Канаде, Великобритании). Рилузол – производное бензотиазола, блокиру- ющее глутаматергическую нейротрансмиссию в ЦНС преимущественно на пресинаптическом уровне и, пред- положительно, оказывающее нейропротективное, ан- тиоксидантное и антиапоптотическое действие [10–12]. Молекулярные механизмы действия рилузола многооб- разны, весьма сложны и до конца не изучены. Известно, что рилузол дозазависимо участвует в ингибировании потенциалзависимых натриевых и кальциевых каналов, тем самым уменьшая ток Na+ и Ca2+ через постсинапти- ческую мембрану [13, 14], а также неконкурентно инги- бирует рецепторы NMDA [15], уменьшает высвобожде- ние глутамата из пресинаптических терминалей [16, 17], усиливает астроцитарный захват внеклеточного глу- тамата [18] и ингибирует казеинкиназу 1δ [19], являющуюся основным ферментом, участвующим в гипер- фосфорилировании и агрегации ДНК-связывающего белка трансактивного ответа массой 43 кДа (transactive response DNA binding protein 43 kDa, TDP‑43) в клеточ- ных моделях in vivo и in vitro, предотвращая тем самым каскад компартментализаций TDP-43 на цитоплазма- тическом уровне [20], поддерживая гомеостаз TDP-43 и нормальную экспрессию транспортера EAAT2 астро- цитами [21]. Это позволяет предположить опосредо- ванное воздействие рилузола на два ключевых звена патогенеза БАС – глутаматную эксайтотоксичность и протеинопатию. Данные о прямом влиянии на агрега- цию белка TDP-43 рилузола на данный момент не полу- чены [22]. Исследования эффективности рилузола прово- дились в рамках крупномасштабных рандомизирован- ных контролируемых испытаний (РКИ), где конечными точками были летальный исход или момент установки трахеостомы. В наиболее раннем РКИ приняли участие 155 па- циентов с БАС в возрасте до 75 лет с длительностью заболевания не более 5 лет и исходной жизненной емкостью легких более 60% [23]. В ходе исследования одна группа пациентов получала рилузол в дозе 100 мг в сутки (50 мг 2 раза в день), вторая – плацебо. Медиана выживаемости через 12 месяцев статистически значи- мо отличалась и составила 532 дня в группе рилузола и 449 дней в группе плацебо (р = 0,014). Выживаемость пациентов с бульбарной формой за этот период соста- вила 73% в группе рилузола и 35% в группе плацебо (р = 0,014). Однако для пациентов со спинальным де- бютом данный показатель не был статистически значи- мым (р = 0,17). По результатам исследования, терапия рилузолом снизила смертность на 38,6% за 12 месяцев и на 19,4% за 21 месяц. Скорость нарастания мышеч- ной слабости была ниже в группе рилузола по сравне- нию с плацебо (p = 0,028). Для оценки дозозависимого эффекта рилу- зола в 1996 г. проведено РКИ, включившее 959 па- циентов с диагнозом «достоверный или вероятный БАС» по критериям El-Escorial [24]. Пациенты были разделены на группы, получавшие рилузол в дозах 50, 100, 200 мг в сутки, и группу плацебо. Оценивали выживаемость до трахеостомии и скорость измене- ния функционального дефицита. Анализ результатов через 18 месяцев показал дозозависимое увеличение выживаемости пациентов по сравнению с плацебо на 24, 35 и 39% соответственно. Побочные эффекты в виде повышения активности печеночных ферментов встречались чаще при приеме 200 мг рилузола в сутки. Учитывая отношение эффективности и безопасности, оптимальной признана доза рилузола 100 мг в сутки. Данное исследование не показало статистической зна- чимости выживаемости между разными формами де- бюта БАС, а также влияния рилузола на функциональ- ный дефицит. Параллельно с этим исследованием проводилось изучение действия рилузола у пациентов с поздним дебютом (старше 75 лет) или находящихся на поздних стадиях БАС. Не обнаружено статистически значимой разницы в выживаемости между группами рилузола и плацебо. Однако нужно учесть, что выборка в иссле- довании была малочисленной [25]. Большинство исследований, проведенных после 2000 г., показали увеличение медианы выживаемо- сти пациентов на 6–19 месяцев при длительном (более 18 месяцев) приеме рилузола, что существенно больше по сравнению с предыдущими результатами, согласно которым продолжительность жизни увеличивалась в среднем на 3–5 месяцев [26–30]. В 2013 г. были опубликованы результаты популя- ционного итальянского исследования, которое прово- дилось в течение 10 лет [28]. На когорте численностью 193 человека изучались прогностические факторы течения БАС, а именно возраст начала заболевания, фенотип, использование неинвазивной вентиляции легких (НИВЛ), проведение чрескожной эндоскопиче- ской гастростомии (ЧЭГ), наблюдение мультидисциплинарной командой специалистов и прием рилузола. Выживаемость (период до трахеостомии или смерти) более 3 лет составила 53,36%, более 5 лет – 28,81% и бо- лее 10 лет – 6,22%. Продолжительность жизни паци- ентов, принимавших рилузол, увеличилась на 12 ме- сяцев независимо от использования НИВЛ и наличия гастростомы. Таким образом, была подтверждена роль рилузола как независимого прогностического фактора выживаемости при БАС. Период от установления ди- агноза до начала НИВЛ и ЧЭГ был более продолжи- тельным на фоне приема рилузола, чем у пациентов, не принимавших препарат. В проспективном исследовании на большой ко- горте пациентов (n = 681) изучалась взаимосвязь дли- тельности терапии рилузолом и продолжительности за- болевания [31]. У пациентов, получавших рилузол более 75% продолжительности заболевания, медиана выжи- ваемости составила 29 месяцев, в то время как в группе с меньшей длительностью терапии –18 месяцев. В небольшой части исследований сообщалось о клинически значимом эффекте лечения (увеличение медианной выживаемости до 3 месяцев), но отсут- ствии статистически значимой разницы при сравне- нии с группой плацебо [30, 32, 33]. Вместе с тем L. Chen и соавт., показавшие в своем исследовании отсутствие статистически значимой разницы между группами, наблюдали более благоприятный прогноз для паци- ентов, которые получали рилузол в дозе 100 мг в день в течение длительного периода времени, по сравнению с пациентами, не принимавшими рилузол, что свиде- тельствует об эффективности и целесообразности дол- госрочного применения рилузола с целью увеличения выживаемости. Ретроспективный анализ исследований, прове- денных в Бельгии, Франции, Германии, Испании, Ка- наде, США и Великобритании в 1992–1994 гг., показал преимущественное увеличение продолжительности жизни на 4-й стадии БАС, когда пациенты уже нужда- лись в гастростомии и использовании НИВЛ [34]. В ис- следовании J.C. Roche и соавт. пациентов ретроспек- тивно распределяли по стадиям БАС в соответствии с системой стадирования Королевского колледжа Лон- дона (King's College London) [35]. Продолжительность жизни на 4-й стадии была дольше в группе, получающей рилузол в дозе 100 мг в сутки, чем в группе плаце- бо (p = 0,037). Интервал между 2-й и 3-й, а также между 3-й и 4-й стадиями до смертельного исхода значимо не различался между группами (p = 0,83 и р = 0,88). На большой когорте пациентов (n = 4571) показа- но снижение риска смерти на 20% в течение 18 месяцев наблюдения (p < 0,001) при приеме рилузола. Выявле- но увеличение продолжительности жизни на 4-й ста- дии и в меньшей степени – на 1–2-й стадии. Авторы предположили наличие у рилузола двух механизмов действия: раннего, обусловленного нейропротекцией, и позднего, влияющего преимущественно на дыхатель- ную функцию [36]. Другое ретроспективное исследование, вклю- чившее 1905 пациентов, продемонстрировало преиму- щественную эффективность рилузола на ранней ста- дии именно у пациентов с бульбарной формой [37]. В немногочисленных исследованиях сообща- ется также о влиянии рилузола на функциональное состояние больных БАС. B.R. Brooks и соавт. изучали мышечную силу у 128 пациентов с БАС до начала те- рапии рилузолом и через 4 недели с использованием шкалы Medical Research Council (MRC). По окончании 4 недель у 62,5% пациентов наблюдалось улучшение в одной или нескольких мышцах, наиболее часто вовлекаемых при БАС [38]. Однако данных по этой теме все еще недостаточно, требуются более масштабные исследования. В исследованиях отмечены высокая привержен- ность пациентов к лечению и удовлетворительная пере- носимость препарата, о чем свидетельствует отсутствие статистически значимой разницы в частоте побочных эффектов между исследуемой группой и плацебо. Боль- шинство побочных эффектов были незначительными и обратимыми. В качестве наиболее частых выступали повышенная утомляемость, головная боль, гастроин- тестинальный синдром (тошнота, снижение аппетита, дискомфорт в животе, диарея) [23, 24, 39, 40]. При ре- комендованной дозе рилузола 100 мг в сутки частота выраженного повышения уровня аланинаминотранс- феразы (АЛТ) более чем в 5 раз от референсных значе- ний составляла 3,8%, в то время как частота умеренного повышения АЛТ (от 3 до 5 раз по сравнению с рефе- ренсными значениями) – 10,6%, что подчеркивает важ- ность мониторирования уровня печеночных ферментов при терапии рилузолом. Увеличение активности ами- нотрансфераз обычно транзиторное, и через 2–6 меся- цев применения препарата уровень АЛТ возвращается к значениям в 2 раза ниже верхней границы нормы. В редких случаях у пациентов развивались нейтропе- ния [41, 42], интерстициальная пневмония [43] и панк- реатит [44, 45]. Таким образом, более чем 25-летний период кли- нических исследований рилузола подтверждает его эф- фективность и безопасность в лечении БАС. В международных клинических рекомендаци- ях рилузол указан как препарат, изменяющий течение БАС. Терапию рилузолом следует начинать как можно раньше с момента постановки диагноза БАС (уровень убедительности рекомендаций А) [46, 47]. Рилузол выпускается в таблетках, покрытых пленочной обо- лочкой, по 50 мг. Рекомендуемая доза составляет 50 мг 2 раза в день. Все препараты, которые в дальнейшем разрабатывались для лечения БАС, показали эффек- тивность на фоне базовой терапии рилузолом. По мере прогрессирования заболевания более чем у 80% пациентов развивается дисфагия, что за- трудняет прием таблетированных форм препарата, приводит к снижению приверженности пациентов к лечению и прекращению терапии [48]. Для преодоле- ния связанных с дисфагией трудностей в 2018–2019 гг. были предложены альтернативные формы рилузола, представленные суспензией (торговое название Те- глютик) для приема внутрь и сублингвальной дезин- тегрирующей пленкой (торговое название Экссерван), которая растворяется на языке, не требуя совершения глотательных движений. Обе формы продемонстриро- вали безопасность и биоэквивалентность таблетиро- ванной форме рилузола [49]. Изучена приверженность к приему рилузо- ла в таблетках и суспензии [50]. Среди 145 пациентов дисфагия наблюдалась у 94,7% с бульбарной формой и у 35,2% пациентов с другими формами БАС. Паци- енты с дисфагией были разделены на группы, в кото- рых рилузол применялся в разных модификациях: целые или измельченные таблетки, а также суспензия. К окончанию исследования доля умерших, которые не принимали рилузол, была статистически значимо меньше, чем доля пациентов, принимавших суспензию (р < 0,05). Среди других групп не выявлено достовер- ных отличий по этому показателю. Выводы Эффективность рилузола подтверждена резуль- татами многочисленных исследованияй, проводимых на протяжении более чем 25 лет. Сроки увеличения продолжительности жизни различаются в зависимости от дизайна исследований. Следует отметить, что кли- нические исследования новых препаратов для лечения БАС (например, эдаравона) в последующие годы про- водились у пациентов, получающих базовую терапию рилузолом. На данный момент Теглютик – единственный препарат с МНН рилузол, зарегистрированный в Рос- сийской Федерации. К важным преимуществам пре- парата Теглютик относятся оптимально подобранная вязкость суспензии, облегчающая проглатывание у па- циентов с дисфагией и благодаря этому снижающая риск аспирации, небольшой объем на однократный прием, отсутствие необходимости запивания, как у та- блеток. В состав суспензии входит симетикон, умень- шающий газообразование и дискомфорт со стороны желудочно-кишечного тракта. Суспензия подходит для введения в гастростому, что имеет большое значе- ние для продолжения терапии в процессе прогресси- рования заболевания, а также при лечении пациентов с бульбарной формой и при появлении дисфагии уже на ранних этапах заболевания. Литература 1. Van Es M.A., Hardiman O., Chio A. et al. Amyotrophic lateral sclerosis. Lancet. 2017; 390: 2084–2098. 2. Wolfson C., Gauvin D.E., Ishola F., Oskoui M. Global prevalence and incidence of amyotrophic lateral sclerosis: a systematic review. Neurology. 2023; 101 (6): 613–623. 3. Brylev L., Ataulina A., Fominykh V. et al. The epidemiology of amyotrophic lateral sclerosis in Moscow (Russia). Amyotroph. Lateral Scler. Frontotemporal. Degener. 2020; 21 (5–6): 410–415. 4. Rothstein J.D., Van Kammen M., Levey A.I. et al. Selective loss of glial glutamate transporter GLT-1 in amyotrophic lateral sclerosis. Ann. Neurol. 1995; 38 (1): 73–84. 5. King A.E., Woodhouse A., Kirkcaldie M.T., Vickers J.C. Excitotoxicity in ALS: overstimulation, or overreaction? Exp. Neurol. 2016; 275 (Pt. 1): 162–171. 6. Shaw J.S., Bjork R.A., Handal A. Retrieval-induced forgetting in an eyewitness-memory paradigm. Psychon. Bull. Rev. 1995; 2 (2): 249–253. 7. Wuolikainen A., Moritz T., Marklund S.L. et al. Diseaserelated changes in the cerebrospinal fluid metabolome in amyotrophic lateral sclerosis detected by GC/TOFMS. PLoS One. 2011; 6 (4): e17947. 8. Khodorov B. Glutamate-induced deregulation of calcium homeostasis and mitochondrial dysfunction in mammalian central neurones. Prog. Biophys. Mol. Biol. 2004; 86 (2): 279–351. 9. Arthur K.C., Calvo A., Price T.R. et al. Projected increase in amyotrophic lateral sclerosis from 2015 to 2040. Nat. Commun. 2016; 7: 12408. 10. Sala G., Arosio A., Conti E. et al. Riluzole selective antioxidant effects in cell models expressing amyotrophic lateral sclerosis endophenotypes. Clin. Psychopharmacol. Neurosci. 2019; 17 (3): 438–442. 11. Chio A., Mazzini L., Mora G. Disease-modifying therapies in amyotrophic lateral sclerosis. Neuropharmacology. 2020; 167: 107986. 12. Corcia P., Beltran S., Bakkouche S.E., Couratier P. Therapeutic news in ALS. Rev. Neurol. (Paris). 2021; 177 (5): 544–549. 13. Zona C., Siniscalchi A., Mercuri N.B., Bernardi G. Riluzole interacts with voltage-activated sodium and potassium currents in cultured rat cortical neurons. Neuroscience. 1998; 85 (3): 931–938. 14. Deflorio C., Onesti E., Lauro C. et al. Partial block by riluzole of muscle sodium channels in myotubes from amyotrophic lateral sclerosis patients. Neurol. Res. Int. 2014; 2014: 946073. 15. Doble A. The pharmacology and mechanism of action of riluzole. Neurology. 1996; 47 (6 Suppl. 4): 2333–2341. 16. Martin D., Thompson M.A., Nadler J.V. The neuroprotective agent riluzole inhibits release of glutamate and aspartate from slices of hippocampal area CA1. Eur. J. Pharmacol. 1993; 250 (3): 473–476. 17. Lazarevic V., Yang Y., Ivanova D. et al. Riluzole attenuates the efficacy of glutamatergic transmission by interfering with the size of the readily releasable neurotransmitter pool. Neuropharmacology. 2018; 143: 38–48. 18. Mignani S., Majoral J.P., Desaphy J.F., Lentini G. From riluzole to dexpramipexole via substituted-benzothiazole derivatives for amyotrophic lateral sclerosis disease treatment: case studies. Molecules. 2020; 25 (15): 3320. 19. Bissaro B., Várnai A., Røhr Å.K., Eijsink V.G.H. Oxidoreductases and reactive oxygen species in conversion of lignocellulosic biomass. Microbiol. Mol. Biol. Rev. 2018; 82 (4): e00029–18. 20. Ko V.I., Ong K., Cleveland D.W. et al. CK1δ/ε kinases regulate TDP-43 phosphorylation and are therapeutic targets for ALS-related TDP-43 hyperphosphorylation. Neurobiol. Dis. 2024; 196: 106516. 21. Tollervey J.R., Curk T., Rogelj B. et al. Characterizing the RNA targets and position-dependent splicing regulation by TDP-43. Nat. Neurosci. 2011; 14 (4): 452–458. 22. Wright A.L., Della Gatta P.A., Le S. et al. Riluzole does not ameliorate disease caused by cytoplasmic TDP-43 in a mouse model of amyotrophic lateral sclerosis. Eur. J. Neurosci. 2021; 54 (6): 6237–6255. 23. Bensimon G., Lacomblez L., Meininger V. A controlled trial of riluzole in amyotrophic lateral sclerosis. ALS/Riluzole Study Group. N. Engl. J. Med. 1994; 330 (9): 585–591. 24. Lacomblez L., Bensimon G., Leigh P.N. et al. Doseranging study of riluzole in amyotrophic lateral sclerosis. Amyotrophic Lateral Sclerosis/Riluzole Study Group II. Lancet. 1996; 347 (9013): 1425–1431. 25. Bensimon G., Lacomblez L., Delumeau J.C. et al. Riluzole/ALS Study Group II. A study of riluzole in the treatment of advanced stage or elderly patients with amyotrophic lateral sclerosis. J. Neurol. 2002; 249 (5): 609–615. 26. Meininger V., Lacomblez L., Salachas F. What has changed with riluzole? J. Neurol. 2000; 247 (Suppl. 6): VI/19–22. 27. Brooks B.R., Sanjak M. Disease-modifying drug therapies. Amyotroph. Lateral Scler. Other Motor Neuron Disord. 2004; (5 Suppl. 1): 68–75. 28. Georgoulopoulou E., Fini N., Vinceti M. et al. The impact of clinical factors, riluzole and therapeutic interventions on ALS survival: a population based study in Modena, Italy. Amyotroph. Lateral Scler. Frontotemporal. Degener. 2013; 14 (5–6): 338–345. 29. Favero F.M., Voos M.C., Castro I. et al. Epidemiological and clinical factors impact on the benefit of riluzole in the survival rates of patients with ALS. Arq. Neuropsiquiatr. 2017; 75 (8): 515–522. 30. Zoccolella S., Beghi E., Palagano G. et al. Riluzole and amyotrophic lateral sclerosis survival: a populationbased study in southern Italy. Eur. J. Neurol. 2007; 14 (3): 262–268. 31. Mandrioli J., Malerba S.A., Beghi E. et al. Riluzole and other prognostic factors in ALS: a population-based registry study in Italy. J. Neurol. 2018; 265 (4): 817–827. 32. Cetin H., Rath J., Füzi J. et al. Epidemiology of amyotrophic lateral sclerosis and effect of riluzole on disease course. Neuroepidemiology. 2015; 44 (1): 6–15. 33. Chen L., Liu X., Tang L. et al. Long-term use of riluzole could improve the prognosis of sporadic amyotrophic lateral sclerosis patients: a real-world cohort study in China. Front. Aging Neurosci. 2016; 8: 246. 34. Fang T., Al Khleifat A., Meurgey J.H. et al. Stage at which riluzole treatment prolongs survival in patients with amyotrophic lateral sclerosis: a retrospective analysis of data from a dose-ranging study. Lancet Neurol. 2018; 17 (5): 416–422 35. Roche J.C., Rojas-Garcia R., Scott K.M. et al. A proposed staging system for amyotrophic lateral sclerosis. Brain. 2012; 135 (Pt. 3): 847–852. 36. De Jongh A.D., van Eijk R.P.A., van den Berg L.H. Evidence for a multimodal effect of riluzole in patients with ALS? J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. 2019; 90 (10): 1183–1184. 37. Thakore N.J., Lapin B.R., Pioro E.P.; Pooled Resource Open- Access ALS Clinical Trials Consortium. Stage-specific riluzole effect in amyotrophic lateral sclerosis: a retrospective study. Amyotroph. Lateral Scler. Frontotemporal. Degener. 2020; 21 (1–2): 140–143. 38. Brooks B.R., Bravver E., Desai U. et al. Early treatment effects of riluzole in ALS: isometric strength improvement in sentinel muscles correlates with improved survival. Neurology. 2020; 94 (Suppl. 15): 4121. 39. Debove C., Zeisser P., Salzman P.M. et al. The Rilutek (riluzole) Global Early Access Programme: an open-label safety evaluation in the treatment of amyotrophic lateral sclerosis. Amyotroph. Lateral Scler. Other Motor Neuron Disord. 2001; 2 (3): 153–158. 40. Geronimo A., Albertson R.M., Noto J., Simmons Z. Ten years of riluzole use in a tertiary ALS clinic. Muscle Nerve. 2022; 65 (6): 659–666. 41. Wagner M.L., Landis B.E. Riluzole: a new agent for amyotrophic lateral sclerosis. Ann. Pharmacother. 1997; 31 (6): 738–744. 42. Weber G., Bitterman H. Riluzole-induced neutropenia. Neurology. 2004; 62 (9): 1648. 43. Yanagisawa N., Tashiro K., Tohgi H. et al. Efficacy and safety of riluzole in patients with amyotrophic lateral sclerosis: double-blind placebo-controlled study in Japan. Igakuno Ayumi. 1997; 182 (11): 851–866. 44. Ianiro G., Cammarota G., Milani A. et al. Moderately severe acute pancreatitis associated with riluzole. J. Clin. Gastroenterol. 2014; 48 (6): 563. 45. Falcão de Campos C., de Carvalho M. Riluzole-induced recurrent pancreatitis. J. Clin. Neurosci. 2017; 45: 153–154. 46. Andersen P.M., Abrahams S., Borasio G.D. et al. EFNS guidelines on the clinical management of amyotrophic lateral sclerosis (MALS) – revised report of an EFNS task force. Eur. J. Neurol. 2012; 19 (3): 360–375. 47. Miller R.G., Anderson F., Brooks B.R. et al. Outcomes research in amyotrophic lateral sclerosis: lessons learned from the amyotrophic lateral sclerosis clinical assessment, research, and education database. Ann. Neurol. 2009; 65 (Suppl. 1): S24–S28. 48. Hinchcliffe M., Smith A. Riluzole: real-world evidence supports significant extension of median survival times in patients with amyotrophic lateral sclerosis. Degener. Neurol. Neuromuscul. Dis. 2017; 7: 61–70. 49. Brooks B.R., Bettica P., Cazzaniga S. Riluzole oral suspension: bioavailability following percutaneous gastrostomy tubemodeled administration versus direct oral administration. Clin. Ther. 2019; 41 (12): 2490–2499. 50. Onesti E., Schettino I., Gori M.C. et al. Dysphagia in amyotrophic lateral sclerosis: impact on patient behavior, diet adaptation, and riluzole management. Front. Neurol. 2017; 8: 94.