ВЛИЯНИЕ ИНОЗИТОЛОВ НА СОСТОЯНИЕ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ ПАЦИЕНТОВ С БЕСПЛОДИЕМ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ПОВЫШЕНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ ПРОТОКОЛОВ ЭКСТРАКОРПОРАЛЬНОГО ОПЛОДОТВОРЕНИЯ
Ганцгорн Е.В., Максимов М.Л., Кечкина В.Д. и др. Влияние инозитолов на состояние репродуктивной системы пациентов с бесплодием и их применение для повышения эффективности протоколов экстракорпорального оплодотворения. Фармакология & Фармакотерапия. 2025; 4: 32–38. DOI 10.46393/27132129_2025_4_32–38
Инозитол – это циклический шестиатомный спирт циклогексана (циклогексан-1,2,3,4,5,6-гексол), состоящий из 9 стереоизомеров, из которых наиболее важными в организме человека являются мио-инозитол (МИ) и D-хиро-инозитол (ДХИ). Данные стереоизомеры представляют собой ингерентные компоненты метаболома человека. В исследованиях описано влияние этих веществ на функционирование репродуктивной системы, созревание ооцитов и сперматозоидов, развитие эмбриона, сигнальные пути инсулина. Например, МИ является вторичным мессенджером для фолликулостимулирующего гормона, а также регулирует фолликуло-, стероидо- и оогенез. Нарушение соотношения МИ/ДХИ наблюдается при различных патологических состояниях репродуктивной системы, включая синдром поликистозных яичников (СПКЯ). В соответствии с этим инозитолы потенциально могут быть эффективными для восстановления овуляции и перспективными для протоколов экстракорпорального оплодотворения (ЭКО). В данном обзоре рассматриваются современные протоколы ЭКО, стереоизомеры инозитола, их применение при проведении ЭКО, а также различные комбинации с ними. В ходе работы проанализированы отечественные и зарубежные источники литературы, опубликованные за период с 1992 по 2025 г., из научных баз: Кокрейновская библиотека, Web of Science, Scopus, eLIBRARY, PubMed. Поиск проводился на русском и английских языках по поисковым запросам «инозитол», «ЭКО и инозитол», «инозитол и СПКЯ», «ЭКО», «inositol», «inositol and IVF», «inositol and PCOS».
Восстановление фертильности населения на сегодняшний день занимает особое место в мировой репродуктивной медицине. Бесплодие – одна из наиболее важных и весьма сложных клинико-диагностических, медико-социальных, социально-психологических проблем, негативно влияющих на демографическую ситуацию всех регионов и стран. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), в мире около 17,5% населения репродуктивного возраста сталкивается с проблемой бесплодия, то есть примерно каждый шестой человек фертильного периода. По определению ВОЗ, «бесплодие – это невозможность наступления клинической беременности после одного года для женщин до 35 лет и после 6 месяцев для женщин старше 35 лет активной половой жизни без использования контрацептивных средств, вследствие нарушения способности субъекта к репродукции» [1]. Одна из важных задач современной репродуктивной медицины – разработка и использование вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) для восстановления фертильности у бесплодных пар и обеспечения возможности рождения детей. Экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО) является одним из самых эффективных и широко используемых методов лечения различных форм бесплодия – женского, мужского или смешанного. Согласно отчету Российской ассоциации репродукции человека (РАРЧ) за 2022 г., в Российской Федерации проведено 172 602 цикла ВРТ, что на 10 897 больше, чем в 2021 г. [2]. Россия занимает первое место среди европейских стран по количеству проведенных лечебных циклов ВРТ [3]. Однако, несмотря на значительные достижения и внедрение современных технологий в клиническую практику, частота наступления клинической беременности на один перенос эмбриона, по данным РАРЧ, по состоянию на 2020 г. составляла всего 34,8% [4]. Репродуктологами выделены семь ключевых признаков для прогностической модели успешности ВРТ, в числе которых возраст женщины, причины ненаступления беременности, гинекологический анамнез (а именно анамнез предыдущих
беременностей и циклов ЭКО, включая количество полученных незрелых ооцитов и подсаженных эмбрионов) [5, 6]. РАРЧ сообщает, что на 2023 г. среди всех женщин, прибегнувших к ВРТ, 35% составили пациентки в возрасте 35–39 лет, 15% – женщины старше 40 лет [2]. Показания и подходы к проведению процедуры экстракорпорального оплодотворения В соответствии с приказом Минздрава России от 31.07.2020 № 803н «О порядке использования вспомогательных репродуктивных технологий, противопоказаниях и ограничениях к их применению», необходимость в проведении ЭКО появляется в следующих случаях [7]: 1) отсутствие эффекта 12-месячного курса лечения бесплодия женщины младше 35 лет или шестимесячного курса лечения женщины в возрасте 35 лет и старше; 2) бесплодие, связанное с отсутствием маточных труб или их непроходимостью, подтвержденной с помощью инструментальных методов диагностики и не поддающейся устранению хирургическими методами; 3) бесплодие, связанное с эндометриозом (в случае неэффективности ранее проведенных хирургических и/или медикаментозных методов консервативного лечения); 4) бесплодие эндокринного происхождения (вызванное гормональными нарушениями, если коррекция эндокринного статуса не привела к наступлению беременности); 5) бесплодие неясного генеза. В этом случае причина бесплодия не установлена, но другие методы лечения не дали результатов; 6) бесплодие, обусловленное нарушением функции яичников (при синдроме поликистозных яичников (СПКЯ), преждевременной недостаточности яичников); 7) бесплодие, обусловленное мужским фактором и низким качеством спермы (олигозооспермия, астенозооспермия, тератозооспермия, азооспермия);
обу8) иммунологическое бесплодие (наличие у одного или обоих партнеров антиспермальных антител, препятствующих зачатию); 9) неудачные попытки применения ВРТ, например, при инсеминации или предыдущих программах ЭКО; 10) бесплодие при наличии наследственных заболеваний. В этом случае ЭКО может использоваться для преимплантационной диагностики эмбриона, чтобы исключить риск передачи генетических заболеваний будущему ребенку; 11) снижение овариального резерва (низкий уровень антимюллерова гормона (АМГ), увеличение уровня фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), снижение количества антральных фолликулов (АФ) в яичниках); 12) комбинированное бесплодие (сочетание мужского и женского факторов, при которых естественное зачатие невозможно или крайне затруднительно); 13) ВИЧ-инфекция у дискордантных партнеров, независимо от статуса фертильности. В свою очередь, противопоказаниями к проведению базовой программы ВРТ (процедура ЭКО) являются [7]: 1) воспалительные и инфекционные заболевания (остро возникшие, а также в стадии обострения); 2) соматические заболевания тяжелой степени тяжести, потенциально влекущие значительное ухудшение состояния здоровья при наступлении беременности; 3) психические заболевания тяжелой степени тяжести; 4) декомпенсированные хронические неинфекционные заболевания (хроническая сердечная недостаточность, заболевания почек, легких, печени); 5) заболевания эндокринной системы, сопровождающиеся тяжелым течением (неконтролируемый сахарный диабет, декомпенсированные заболевания щитовидной железы и др.); 6) злокачественные опухоли различной локализации; 7) мужское бесплодие, обусловленное генетическими причинами; 8) аллергическая реакция на лекарственные средства, используемые при ЭКО, в том числе на гормональные средства, применяемые для стимуляции овуляции; 9) врожденные аномалии матки или патологии, которые невозможно устранить хирургическим путем, например внутриматочные синехии; 10) наличие неустраненных опухолей тела или шейки матки, яичников либо других органов репродуктивной системы; 11) острые и хронические воспаления органов малого таза, которые не поддаются лечению на момент начала ЭКО;
12) нарушения проходимости цервикального канала, не поддающиеся лечению; 13) врожденные пороки развития в гинекологическом и семейном анамнезе; 14) наследственные заболевания: гетерозиготное носительство у супругов по многогенным заболеваниям (нарушения обмена аминокислот, углеводов, гликолипидов, гликопротеинов); рождение ранее детей с заболеваниями, наследуемыми сцепленно с полом (гемофилия, миопатия типа Дюшенна и др.). Процедура ЭКО проводится в четыре этапа: овариальная стимуляция; пункция фолликулов; подготовка сперматозоидов и оплодотворение; подсадка эмбрионов [8]. Для реализации овариальной стимуляции врачи-репродуктологи используют различные протоколы, включающие в себя определенную схему введения лекарственных веществ для стимуляции созревания большого числа фолликулов. Традиционно выделяют две схемы ЭКО – длинную и короткую. Короткий протокол ЭКО захватывает один менструальный цикл и длится около двух недель. При такой схеме медикаментозная нагрузка на организм женщины умеренная, но выше риск спонтанной овуляции. Длинный протокол ЭКО захватывает несколько менструальных циклов и может продолжаться до 50 дней. При подобной схеме медикаментозная нагрузка на организм женщины выше, но риск спонтанной овуляции отсутствует и терапия в полной мере контролируется специалистом. Длинный протокол ЭКО реализуется посредством полной остановки выработки собственных гормонов, далее вводятся синтетические аналоги гонадотропин-рилизинг-гормонов (ГнРГ) по индивидуальной схеме [9]. При этом обе схемы обладают рядом недостатков: при коротком протоколе ЭКО количество созревших яйцеклеток невелико, а при длинном протоколе ЭКО высок риск развития синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ). В связи с этим выбор схемы ЭКО вызывает определенные затруднения и основывается на балансе критериев эффективности и безопасности в отношении развития СГЯ [10]. Протокол ЭКО с антагонистами ГнРГ или агонистами ГнРГ подбирается индивидуально по ряду критериев. Согласно данным метаанализа, включающего 10 рандомизированных клинических исследований (РКИ), при использовании протокола с антагонистами ГнРГ снижается риск СГЯ у пациенток с СПКЯ [11]. Для окончательного созревания фолликула используется хорионический гонадотропин человека (ХГЧ). Текущие данные подтверждают значительно более высокие показатели беременности при использовании ХГЧ совместно с агонистом ГнРГ, однако требуются дальнейшие исследования в этом направлении. Терапия вагинальным прогестероном представляет собой «золотой стандарт» поддержки лютеиновой фазы. Тем не менее качество ооцита обусловлено состоянием метаболизма человека и зависит от физиологической среды, в которой он развивается. Следовательно, у женщин с СПКЯ приоритетным вариантом являются протоколы ЭКО с минимальным риском СГЯ. Инозитол в организме человека Интерес ученых к применению инозитола в области репродуктивной медицины возник лишь в конце XX века, когда было обнаружено его важное значение в структуре клеточных мембран и метаболических процессах, включая передачу сигналов, регулирующих гормоны, такие как инсулин. В этот период начались исследования роли инозитола в регулировании гормональных процессов, связанных с овуляцией. Молекула инозитола была открыта более полутора веков назад, но его широкое использование в медицинской практике началось лишь в XXI веке. С точки зрения биохимии инозитол представляет собой циклический шестиатомный спирт циклогексана, состоящий из 9 стереоизомеров (циклогексан-1,2,3,4,5,6-гексол) [12]. Из всех его стереоизомеров чаще встречаются мио-инозитол (МИ) и D-хиро- инозитол (ДХИ). Отметим, что изомеры инозитола могут самостоятельно синтезироваться в организме человека из глюкозы в различных органах и тканях, при этом основным производящим органом являются почки. Соотношение МИ/ДХИ в плазме и в фолликулярной жидкости различно и составляет 40:1 и 100:1 соответственно. Мио-инозитол: биологическая роль, применение Среди 9 стереоизомерных форм инозитола выделяется МИ, который существенно влияет на женскую и мужскую репродуктивные системы. МИ действует подобно инсулину, в частности, обладает антилиполитическим эффектом, блокируя аденилатциклазу и высвобождение жирных кислот. Кроме того, МИ функционирует как регулятор обмена глюкозы и может препятствовать ее всасыванию в кишечнике, когда ее концентрация в крови достигает высоких значений. МИ может выполнять роль вторичного посредника для ФСГ, обеспечивая таким образом фолликуло- и овогенез: МИ отвечает за пролиферацию и созревание гранулезных клеток и в качестве вторичного мессенджера индуцирует ФСГ и способствует выработке АМГ. Кроме этого, немаловажными эффектами МИ являются модулирование восприимчивости фолликулов к ФСГ, обеспечение постоянства их структуры и объема, повышение скорости доставки ооцитов в маточную трубу. Повышение потребности органов женской репродуктивной системы в МИ приводит к снижению его количества в сыворотке крови по сравнению с фолликулярной жидкостью, где концентрация МИ значительно преобладает. Это обстоятельство делает МИ потенциальным маркером для оценки качества ооцитов. Таким образом, применение МИ in vivo приводит к повышению оплодотворяемости на эмбриологическом этапе, количества (суперовуляция) и качества ооцитов, нормализует объем, улучшает экспрессию нужных для эмбриогенетического развития белков [13]. В исследованиях in vitro МИ вызывает рост количества подвижных сперматозоидов как у здоровых, так и у мужчин с олигоастенотератозооспермией, тем самым увеличивая фертильность и в дальнейшем наступление беременности, включая программы ЭКО [14, 15]. В мужской репродуктивной системе, так же как и в женской, МИ играет роль вторичного мессенджера, корригирующего уровень Ca2+ внутри клетки, и, таким образом, занимает важное место в процессах синтеза аденозинтрифосфата. Фармакокинетические исследования показали, что для улучшения усвоения МИ в желудочно-кишечном тракте его следует принимать дважды в день, на голодный желудок, в дозировке 2 г. Тем не менее, согласно данным исследований, от 25 до 75% женщин не проявили положительного ответа на лечение МИ и были отмечены как «инозитол-резистентные» [16]. При этом причины инозитол-резистентности до конца не изучены. В исследовании Z. Kamenov и соавт. часть пациенток с ожирением были не чувствительны к проводимой терапии [17]. В связи с этим можно сделать вывод, что ожирение, резистентность к инсулину, гиперандрогения, дисбактериоз и различная биодоступность могут отрицательно влиять на системное всасывание МИ и выступать в качестве факторов риска развития устойчивости к терапии инозитолом [18]. Для улучшения процесса всасывания в желудочно-кишечном тракте часто используется фармацевтический подход инкапсулирования действующего вещества, что позволяет повысить биодоступность препарата по сравнению с порошковой формой. Таким образом, поиск путей улучшения всасывания и усвоения МИ – актуальная задача современной практической деятельности врачей акушеров-гинекологов, репродуктологов, эндокринологов. D-хиро-инозитол: биологическая роль, применение Другой стереоизомер инозитола – ДХИ – выявляют в клетках как в свободном состоянии, так и в форме фосфогликанов (ДХИ-ИФГ). Эффект ДХИ- ИФГ, наоборот, подобен контринсулярным гормонам, а именно – способствует повышению скорости гликогенеза в печени. В зависимости от концентрации ДХИ-ИФГ уменьшает экспрессию гена ароматазы, как следствие, снижается трансформация тестостерона в эстроген как в яичниках, так и в жировой ткани, плаценте, головном мозге, костях. В итоге системно увеличивается концентрация тестостерона и вместе с этим снижается количество эстрогенов. Важно отметить, что физиологический уровень ДХИ – менее 1% от общего числа инозитолов [19]. Если соотношение МИ и ДХИ изменится в сторону увеличения ДХИ, то репродуктивная функция нарушится, так
как большая концентрация ДХИ способна негативно влиять на качество ооцитов и бластоцист, способствуя выработке андрогенов в тека-клетках [20, 21]. При этом в бластоцистах и ооцитах хорошего качества МИ преобладает над ДХИ. Поэтому в циклах ВРТ используется именно МИ. В то же время ДХИ может быть использован в лечении репродуктивных нарушений у мужчин и женщин для увеличения андрогенов и/или снижения эстрогенов (ожирение у мужчин, лечение миомы матки и пр.) [22, 23]. Также ДХИ является важным звеном в реализации терапевтического эффекта метформина, который используется в лечении СПКЯ. ДХИ эффективнее МИ снижает риск фолат-резистентных дефектов нервной трубки плода [24]. Комбинации с инозитолом Важно отметить, что МИ и ДХИ не зарегистрированы как лекарственные препараты, что составляет отдельную проблему при исследовании их эффективности и безопасности, назначении врачами и регулировании оборота. В отечественных клинических рекомендациях «Синдром поликистозных яичников» 2025 г. указано, что женщинам с СПКЯ следует назначать инозитол в качестве альтернативы метформину при таких состояниях, как нерегулярный менструальный цикл, метаболический синдром, ожирение, однако доза, конкретный состав биодобавки и длительность приема не определены [25]. В недавних исследованиях изучалась эффективность комбинаций МИ с различными веществами, в частности МИ в дозировке от 500 до 4000 мг с фолиевой кислотой от 200 до 500 мг в сутки. Так, комбинация «МИ 2000 мг + фолиевая кислота 200 мкг», принимаемая 2 раза в сутки, является эффективным средством восстановления репродуктивной функции у женщин с СПКЯ: у 15,1% пациенток наступила беременность после 2–3 месяцев приема МИ с фолиевой кислотой перед началом проведения протокола ЭКО [26]. Помимо наступления беременности, следует упомянуть лучшее качество эмбрионов, меньшее количество извлеченных ооцитов, снижение риска СГЯ [26]. Стоит отметить отсутствие в доступных источниках литературы сведений о значимых (умеренных или тяжелых) нежелательных реакциях при приеме МИ в суточной дозировке 4000 мг. В России зарегистрирована биологически активная добавка (БАД) Иноферт, которая является фармацевтической композицией, включающей очищенный от фитатов МИ (1000 мг) и фолиевую кислоту (100 мкг). Иноферт может применяться в качестве дополнительного экзогенного источника фолиевой кислоты и инозитолов, как вспомогательная структура в протоколах контролируемой гиперстимуляции яичников [27]. Также врачи могут рекомендовать дополнительное применение данной БАД при лечении СПКЯ в случае сочетания с инсулинорезистентностью. Со
вместное применение МИ и альфа-липоевой кислоты – мощного антиоксиданта и кофактора ферментов дыхательной цепи митохондрий, способствующего повышению чувствительности к инсулину, – показало увеличение биодоступности МИ по сравнению с монотерапией [27]. Женщинам, которые мало или совсем невосприимчивы к МИ, рекомендуется сочетать прием МИ с альфа-лактальбумином, учитывая его противовоспалительный эффект [28], а также способность улучшать всасывание МИ в кишечнике и значительно увеличивать терапевтическую эффективность этой биологической добавки [29, 30]. Добавление альфа-лактальбумина оказывает благоприятное воздействие на повышение биодоступности МИ путем изменения проницаемости плотных соединений, таким образом увеличивая концентрацию в плазме при одновременном введении. Альфа-лактальбумин – это белок, который стимулирует всасывание других питательных веществ, таких как витамины и микроэлементы [28]. Для лечения репродуктивных нарушений, в том числе у пациенток с СПКЯ, также используется комбинация МИ с мелатонином, которая улучшает качество ооцитов и эмбрионов, повышает частоту наступления клинической беременности даже после предыдущих неудачных попыток ЭКО и приводит к повышению частоты имплантации [31]. В настоящее время мелатонин доступен в виде безрецептурной БАД. Мелатонин поддерживает развитие плода, благодаря чему появляются новые возможности преодоления ряда репродуктивных и гестационных патологий, что подтверждено клиническими исследованиями [32]. Мио-инозитол в экстракорпоральном оплодотворении В конце XX века было установлено, что МИ играет важную роль в успехе ЭКО. По данным M. Montanino Oliva и соавт., высокие уровни МИ в крови у 23 пациенток, забеременевших после процедуры ЭКО, указывают на его потенциальное влияние как на наступление беременности, так и на развитие эмбриона [28]. Для пациенток с СПКЯ характерны высокий уровень АМГ и большое количество АФ в обоих яичниках, что может обусловливать гиперреакцию яичников во время контролируемой стимуляции в рамках ЭКО или интрацитоплазматической инъекции сперматозоида (ИКСИ). Благодаря своему механизму воздействия на пул АФ экзогенный инозитол снижает риск СГСЯ, делая ЭКО и ИКСИ более безопасными и эффективными методами лечения бесплодия у таких пациенток. Предполагается, что МИ также положительно влияет на колебания уровня внутриклеточного кальция у женщин с низкой реакцией яичников на стимуляцию [33]. При проведении ЭКО у некоторых женщин могут быть получены незрелые ооциты. Применение
БАД на основе МИ решает эту проблему, обеспечивая полноценный мейоз, увеличивая тем самым количество зрелых клеток и улучшая их качество, что повышает частоту наступления беременности. Другой серьезной проблемой при использовании ВРТ является недостаточный ответ яичников на стимуляцию, однако при применении экзогенного МИ существенно повышаются уровень гонадотропина в сыворотке крови и чувствительность яичников, что помогает значительно снизить суммарную дозу рекомбинантного ФСГ. Таким образом, применение МИ, способного повысить чувствительность фолликулов к воздействию гормонов, обеспечивает более щадящий и при этом эффективный подход в коррекции репродуктивных нарушений [34, 35]. Применение МИ в протоколах ЭКО для пациенток с СПКЯ основано на специфическом парадоксе. Данный феномен заключается в том, что для женщин с этим синдромом в сочетании с компенсаторной гиперинсулинемией характерно повышенное преобразование МИ в ДХИ под действием эпимеразы, что приводит к увеличению соотношения МИ/ДХИ в яичнике (в норме соотношение МИ/ДХИ 100:1, но у женщин с СПКЯ оно составляет 0,2:1) [36]. Измененное соотношение этих стереоизомеров отражает дефицит МИ в яичнике, который, возможно, является причиной плохого качества яйцеклеток у пациенток с данным синдромом [37]. В ряде исследований было продемонстрировано благоприятное воздействие МИ на репродуктивную функцию женщин с СПКЯ. При этом двухмесячный прием МИ в дозе 4 г в комбинации с фолиевой кислотой способствовал восстановлению овуляции у 70% пациенток с СПКЯ, улучшению качества ооцитов и повышению показателей оплодотворения [35]. Комбинация МИ с фолиевой кислотой в дозировке 400 мкг значительно увеличивала количество зрелых ооцитов в сравнении с контрольной группой, в которой пациентки принимали лишь фолиевую кислоту [35]. Заключение Бесплодие – одна из важнейших проблем современной цивилизации, в ряде случаев решаемая с помощью ЭКО. Однако ЭКО не всегда приводит к желаемой беременности (вероятность получить незрелые ооциты, недостаточный ответ яичников на гормональные препараты и пр.). Данное «препятствие» способствовало поискам вспомогательных технологий при проведении ЭКО. Одной из таких вспомогательных методик стало применение изомеров инозитола, включая различные комбинации с ними, которое повышает вероятность наступления беременности, что, несомненно, заставляет задуматься о включении этих веществ в протоколы ЭКО. Следует отметить, что на территории Российской Федерации МИ и ДХИ не зарегистрированы как лекарственные препараты, не установлены оптимальное соотношение этих изомеров, дозы и четкие показания вследствие гетерогенности клинических исследований. При этом исследования, проведенные за последние 20 лет, показывают положительный эффект применения МИ и ДХИ в восстановлении репродуктивной функции, управлении метаболическими процессами у пациентов с различными заболеваниями (миомой матки, ожирением, СПКЯ и пр.), нормализуя соотношение МИ/ДХИ в организме и, как следствие, концентрацию эстрогенов и андрогенов. В связи с вышесказанным необходимы дальнейшие обширные рандомизированные контролируемые исследования в данном направлении с целью определения оптимального соотношения МИ и ДХИ, дозировок и эффективных схем лечения. Литература 1. Бесплодие. Всемирная организация здравоохранения, 2024. Доступно по: https://www.who.int/ru/newsroom/ fact-sheets/detail/infertility 2. Отчеты регистра ВРТ. Национальный регистр ВРТ. РАРЧ. Доступно по: https://www.rahr.ru/registr_ otchet.php 3. International Committee for Monitoring Assisted Reproductive Technologies (ICMART). Preliminary World Report 2019. Available at: https://www.icmartivf. org/wp-content/uploads/ICMART-world-report_2019_ preliminary.pdf 4. Маясина Е.Н., Буев Ю.Е., Аскеров Р.А. и др. Сравнительная оценка эффективности препаратов микронизированного прогестерона в программах экстракорпорального оплодотворения. Акушерство и гинекология. 2024; (3): 133–140. 5. McLernon D.J., Raja E.A., Toner J.P. et al. Predicting personalized cumulative live birth following in vitro fertilization. Fertil. Steril. 2022; 117 (2): 326–338. 6. Владимирский Г.М., Журавлева М.А., Дашиева А.Э. и др. Прогнозирование исходов программ экстракорпорального оплодотворения с использованием модели машинного обучения «Случайный лес». Вестник РГМУ. 2023; (6): 69–75. 7. Приказ Министерства здравоохранения РФ от 31.07.2020 № 803н «О порядке использования вспомогательных репродуктивных технологий, противопоказаниях и ограничениях к их применению». Доступно по: https://www.consultant.ru/document/cons_ doc_LAW_365474/ 8. Коган И.Ю., Богданова М.А., Вартанова И.В., Гзгзян А.М. Экстракорпоральное оплодотворение: практическое руководство для врачей. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2021. 368 с. 9. Товмасян А.А., Бурханов Р.Р. Сравнительная характеристика различных протоколов ЭКО. Вестник молодого ученого. 2023; 12 (1): 9–12. 10. Целкович Л.С., Иванова Т.В., Ибрагимова А.Р. и др. Сравнительная оценка протоколов ЭКО у женщин с различными клиническими вариантами течения
синдрома поликистозных яичников. Аспирантский вестник Поволжья. 2017; (5–6): 97–103. 11. Kadoura S., Alhalabi M., Nattouf A.H. Conventional GnRH antagonist protocols versus long GnRH agonist protocol in IVF/ICSI cycles of polycystic ovary syndrome women: a systematic review and meta-analysis. Sci. Rep. 2022; 12 (1): 4456. 12. Титова М.С., Колодина М.И., Ляшенко А.С., Ляшенко Е.Н. Применение мио-инозитола у женщин с синдромом поликистозных яичников при вспомогательных репродуктивных технологиях. Медицинский совет. 2022; (16): 50–56. 13. Хабаров С.В., Андреевская Т.В. Инозитол: влияние на репродуктивную систему (обзор литературы). Вестник новых медицинских технологий. 2024; (1): 44–49. 14. Ших Е.В., Гребенщикова Л.Ю., Жукова О.В., Багдасарян А.А. Терапевтические стратегии применения мио-инозитола в лечении мужского фактора бесплодия. Гинекология. 2022; 24 (4): 319–326. 15. Colone M., Marelli G., Unfer V. et al. Inositol activity in oligoasthenoteratospermia an in vitro study. Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2010; 14 (10): 891–896. 16. Kamenov Z., Gateva A. Inositols in PCOS. Molecules. 2020; 25 (23): 5566. 17. Kamenov Z., Kolarov G., Gateva A. et al. Ovulation induction with myo-inositol alone and in combination with clomiphene citrate in polycystic ovarian syndrome patients with insulin resistance. Gynecol. Endocrinol. 2015; 31 (2): 131–135. 18. Dinicola S., Unfer V., Facchinetti F. et al. Inositols: from established knowledge to novel approaches. Int. J. Mol. Sci. 2021; 22 (19): 10575. 19. Laganà A.S., Garzon S., Casarin J. et al. Inositol in polycystic ovary syndrome: restoring fertility through a pathophysiology-based approach. Trends Endocrinol. Metab. 2018; 29 (11): 768–780. 20. Ravanos K., Monastra G., Pavlidou T. et al. Can high levels of D-chiro-inositol in follicular fluid exert detrimental effects on blastocyst quality? Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2017; 21: 5491–5498. 21. Unfer V., Dinicola S., Laganà A.S., Bizzarri M. Altered ovarian inositol ratios may account for pathological steroidogenesis in PCOS. Int. J. Mol. Sci. 2020; 21: 7157. 22. Gambioli R., Forte G., Aragona C. et al. The use of D-chiro-inositol in clinical practice. Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2021; 25: 438–446. 23. Dinicola S., Unfer V., Soulage C.O. et al. D-chiroinositol in clinical practice: a perspective from the experts group on inositol in basic and clinical research (EGOI). Gynecol. Obstet. Invest. 2024; 89 (4): 284– 294. 24. Громова О.А., Торшин И.Ю., Уварова Е.В. и др. Систематический анализ биологических ролей и фармакологических свойств D-хироинозитола. Гинекология. 2020; 22 (3): 21–28.
25. Синдром поликистозных яичников. Клинические рекомендации Российского общества акушеров-гинекологов, Российской ассоциации эндокринологов. 2025. Доступно по: https://cr.minzdrav.gov.ru/view-cr/910_1 26. Regidor P.A., Schindler A.E., Lesoine B., Druckman R. Management of women with PCOS using myoinositol and folic acid. New clinical data and review of the literature. Horm. Mol. Biol. Clin. Investig. 2018; 34 (2): /j/hmbci.2018.34.issue-2/hmbci-2017-0067/ hmbci-2017-0067.xml 27. Monastra G., Sambuy Y., Ferruzza S. et al. Alphalactalbumin effect on myo-inositol intestinal absorption: in vivo and in vitro. Curr. Drug Deliv. 2018; 15 (9): 1305–1311. 28. Montanino Oliva M., Buonomo G., Calcagno M., Unfer V. Effects of myo-inositol plus alpha-lactalbumin in myo-inositol-resistant PCOS women. J. Ovarian Res. 2018; 11 (1): 38. 29. Hernandez Marin I., Picconi O., Laganà A.S. et al. A Multicenter clinical study with myo-inositol and alpha-lactalbumin in Mexican and Italian PCOS patients. Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2021; 25 (8): 3316–3324. 30. Laganà A.S., Forte G., Bizzarri M. et al. Inositols in the ovaries: activities and potential therapeutic applications. Expert Opin. Drug Metab. Toxicol. 2022; 18 (2): 123–133. 31. Russo M., Forte G., Montanino Oliva M. et al. Melatonin and myo-inositol: supporting reproduction from the oocyte to birth. Int. J. Mol. Sci. 2021; 22 (16): 8433. 32. Carlomagno G., Minini M., Tilotta M., Unfer V. From implantation to birth: insight into molecular melatonin functions. Int. J. Mol. Sci. 2018; 19 (9): 2802. 33. Chiu T.T., Tam P.P. A correlation of the outcome of clinical in vitro fertilization with the inositol content and embryotrophic properties of human serum. J. Assist. Reprod. Genet. 1992; 9 (6): 524–530. 34. Mohammadi S., Eini F., Bazarganipour F. et al. The effect of myo-inositol on fertility rates in poor ovarian responder in women undergoing assisted reproductive technique: a randomized clinical trial. Reprod. Biol. Endocrinol. 2021; 19 (1): 61. 35. Громова О.А., Торшин И.Ю., Тетруашвили Н.К. Роли мио-инозитола в поддержании репродуктивного здоровья женщины. Повышение эффективности технологий экстракорпорального оплодотворения. РМЖ. Мать и дитя. 2018; 1 (1): 88–95. 36. Fitz V., Graca S., Mahalingaiah S. et al. Inositol for polycystic ovary syndrome: a systematic review and metaanalysis to inform the 2023 update of the international evidence-based PCOS guidelines. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2024; 109 (6):1630–1655. 37. Akbari Sene A., Tabatabaie A., Nikniaz H. et al. The Myo-inositol effect on the oocyte quality and fertilization rate among women with polycystic ovary syndrome undergoing assisted reproductive technology cycles: a randomized clinical trial. Arch. Gynecol. Obstet. 2019; 299 (6): 1701–1707.