АКИНЗЕО: ПРОСТОЕ РЕШЕНИЕ СЛОЖНОЙ ПРОБЛЕМЫ (НОВАЯ ВЫСОКОЭФФЕКТИВНАЯ СТРАТЕГИЯ КОМБИНИРОВАННОЙ АНТИЭМЕТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ)
Багрова С.Г., Артамонова Е.В. Акинзео: простое решение сложной проблемы (новая высокоэффективная стратегия комбинированной антиэметической терапии). Фармакология & Фармакотерапия. 2023; 2: 50–60. DOI 10.46393/27132129_2023_2_50
Несмотря на прогресс в лекарственном лечении онкологических заболеваний, достигнутый за последние десятилетия, тошнота и рвота продолжают оставаться наиболее значимыми побочными эффектами для пациентов, получающих цитостатическую терапию. Именно поэтому проведение успешной противорвотной (антиэметической) терапии является неотъемлемой состав- ляющей любого цитостатического лечения. В статье рассмотрены преимущества препарата Акинзео – комплексного проти- ворвотного средства, содержащего фиксированную комбинацию двух антиэметических препаратов с различными механизма- ми действия. Входящие в состав Акинзео высокоселективный антагонист NK1-рецепторов нетупитант (300 мг) и антагонист 5-HT3-рецепторов палоносетрон (0,5 мг) блокируют сразу два основных пути развития тошноты и рвоты. Приводятся резуль- таты рандомизированных клинических исследований, а также данные реальной клинической практики, подтверждающие целе- сообразность использования Акинзео у пациентов, получающих высоко- и умеренно эметогенную химиотерапию.
Несмотря на прогресс в лекарственном лечении, достигнутый за последние де- сятилетия, тошнота и рвота в течение длительного времени были наиболее значимыми побочными эффектами для пациентов, получающих цитостатическую тера- пию. Так, в 1983 г. при опросе онкологических боль- ных тошнота и рвота были названы пациентами как первый и второй по значимости побочные эффекты специфического противоопухолевого лекарственного лечения. Это потребовало начать углубленные иссле- дования в данной области, и к 2002 г. оптимизация противорвотной терапии позволила удалить тошноту и рвоту из десятки наиболее значимых с точки зрения пациента проблем. Такого прогресса удалось достичь благодаря расшифровке механизмов развития тошно- ты и рвоты, созданию целого арсенала различных ан- тиэметиков, а также за счет выработки и соблюдения стандартов современной противорвотной терапии. Тем не менее тошнота и рвота продолжают восприниматься пациентами как наиболее тягостное осложнение лечения, и до 10% больных отказывают- ся от химиотерапии (ХТ) или прерывают ее преж- девременно именно из-за развития этих нежелатель- ных явлений (НЯ). Тошнота и рвота значительно ухудшают качество жизни больного и снижают его эмоциональный статус. Следствием тошноты и рво- ты являются недостаточное питание, обезвожива- ние, нарушение водно-электролитного баланса. Кро- ме снижения качества жизни, тошнота и рвота могут приводить и к вполне «объективным» проблемам: невозможности приема пероральных медикаментов, обезвоживанию, желудочным кровотечениям и т.д. Именно поэтому проведение успешной про- тиворвотной (антиэметической) терапии является неотъемлемой и важной составляющей любого ци- тостатического лечения. Профессиональные сооб- щества онкологов уделяют пристальное внимание этой проблеме. С конца 1990-х гг. ряд международ- ных научных онкологических сообществ и органи- заций (ASCO, ESMO, MASCC, NCCN и др.) регулярно обновляют клинические рекомендации для оптими- зации противорвотной терапии, подчеркивая боль- шое значение информированности врачей о наилуч- ших режимах этого лечения [1–4]. Патогенез тошноты и рвоты Ключевую роль в патогенезе острой тошноты и рвоты играют рецепторы 5-гидрокситриптамина (серотонина) 3-го типа (5-НТ3-рецепторы). Нейроме- диатор серотонин высвобождается вследствие воз- действия эметогенных субстанций (цитостатики, их метаболиты, биологически активные вещества и про- дукты распада тканей) из энтерохромаффинных клеток слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Серотонин воздействует на 5-НТ3-ре- цепторы, большинство которых локализуется в центральных структурах мозга, на блуждающем нерве и нейронах ЖКТ, а импульсы от них посред- ством ряда медиаторов передаются в рвотный центр, расположенный в центральной нервной системе, что и вызывает развитие тошноты и рвоты. В патогенезе тошноты и рвоты задействованы также 5-НТ4 допа- миновые рецепторы [5–7]. Определенную роль в развитии рвоты (осо- бенно отсроченной) играет нейрокинин – субстан- ция Р, которая реализует свой эметогенный эффект при связывании с тахикиновыми NK-рецепторами 1-го типа (NK1), расположенными в области ретику- лярной формации [8]. Также у пациентов, испытывающих тошноту и рвоту после ХТ, значительно нарастает уровень ар- гинин-вазопрессина, способность снижать который, возможно, лежит в основе противорвотного эффек- та кортикостероидов. Известно, что ряд цитостати- ков способны изменять вкусовые и обонятельные ощущения, что также может служить причиной раз- вития тошноты и рвоты [8–10]. Кроме того, в патогенез развития таких ослож- нений вовлечена и высшая нервная деятельность, по- этому неадекватное противорвотное прикрытие при предшествующих курсах ХТ является одним из ос- новных факторов развития предшествующей рвоты, или рвоты «ожидания» (по типу условного рефлек- са). Как показали исследования, риск тошноты уве- личивается в шесть раз в последующих циклах, если плохо контролируется в первом цикле, а оптималь- ная профилактика перед началом ХТ имеет решаю- щее значение [11, 12]. Помимо применения цитостатиков, причи- нами тошноты и рвоты у онкологических паци- ентов также могут быть метастатическое пораже- ние головного мозга, метаболические нарушения вследствие поражения печени или распада опу- холи, язвенные процессы в ЖКТ, кишечная не- проходимость, прием лекарственных препаратов (нестероидных противовоспалительных средств, опиатов, антибиотиков, антикоагулянтов, антихо- линергических средств и др.). Эметогенность Под эметогенностью понимается способность препарата вызывать рвоту в отсутствие адекватной противорвотной терапии. В зависимости от риска развития тошноты и рвоты на фоне лечения все про- тивоопухолевые препараты разделяются на четыре класса: высоко-, умеренно, низко- и минимально эметогенные, то есть обладающие риском возник- новения тошноты > 90%, 30–90%, 10–30% и менее 10% соответственно. Такое разделение было впервые предложено P.J. Hesketh и соавт. в 1997 г., эта клас- сификация широко используется в настоящее время и постепенно расширяется по мере появления новых противоопухолевых препаратов (табл. 1) [1, 4, 12, 13]. Эметогенность комбинированного режима химиотерапии определяется, как правило, препара- том, обладающим наибольшим эметогенным потен- циалом. Каждый умеренно эметогенный препарат (30–90% риска развития тошноты/рвоты), входящий в состав комбинации, увеличивает ее общую эмето- генность на один уровень. Необходимо отметить, что эметогенность препарата характеризует не толь- ко сам риск возникновения тошноты и рвоты, но и степень выраженности этих осложнений. По времени возникновения тошнота и рвота, развившиеся в первые 24 часа после введения ци- тостатиков, классифицируются как острые, в более поздние эпизоды – как отсроченные. Данное раз- граничение обусловлено различными механизмами возникновения острой и отсроченной рвоты и, со- ответственно, требует различных подходов к про- филактике и лечению. Предшествующая тошнота и рвота (тошнота и рвота «ожидания») представляет условно-рефлекторную реакцию, наблюдаемую до введения цитостатиков. Антиэметическая терапия Основные принципы современной противорвотной терапии предусматривают: • обязательность приема антиэметиков до нача- ла введения первого цитостатика; • применение наиболее эффективных проти- ворвотных комбинаций в адекватных дозах; • соблюдение адекватной продолжительности терапии и интервалов между приемами анти- эметиков; • мониторинг и коррекцию антиэметической терапии на протяжении всего периода лече- ния пациента. Современные рекомендации единогласно требуют применения многокомпонентных схем профилактики тошноты и рвоты с включением ан- тагонистов NK1- и 5-НТ3-рецепторов, а также глю- кокортикостероидов для каждого пациента, получа- ющего высокоэметогенную ХТ [1, 14]. В настоящее время используют следующие селективные 5-НТ3-рецепторам антагонисты: гра- нисетрон (Китрил), ондансетрон (Зофран, Эмесет, Латран), трописетрон (Навобан, Тропиндол), пало- носетрон (Оницит). Учитывая, что в эквивалент- ных дозах все антиэметики из группы антагони- стов 5-НТ3-рецепторов одинаково эффективны, оптимальным считается выбор наиболее дешевого и простого в применении препарата. Антагони- сты 5-НТ3-рецепторов должны вводиться один раз в сутки, так как преимущества более частого или продленного введения не доказаны. Побочные эф- фекты этого класса препаратов (транзиторное повы- шение уровня трансаминаз, запоры и головная боль) обычно слабо выражены и не требуют лечения. Уве- личение дозы свыше рекомендованной не приводит к нарастанию противорвотного эффекта, и препара- ты должны использоваться в минимальной рекомен- дованной дозе [1, 2, 7, 14]. В 2016 г. A.C. Tricco и соавт. опубликовали ме- таанализ данных из полнотекстовых статей, касаю- щихся исследований эффективности и безопасно- сти разных противорвотных средств – антагонистов 5-HT3-рецепторов (доласетрон, гранисетрон, ондан- сетрон, палоносетрон, трописетрон), проведенных с 1985 по 2015 г. [15]. Обобщены данные 299 исследо- ваний, включающих 58 412 пациентов, как взрослых, так и детей (8,4%), которым на фоне ХТ назначались антагонисты серотониновых (5-НТ3) рецепторов от- дельно или в сочетании со стероидами. Также учиты- валось добавление метоклопрамида, хлорпромазина. Ни в одном из исследований не сообщалось об опас- ности активного лечения по сравнению с плацебо. Эффективность в предотвращении тошноты и рвоты по сравнению с контролем достоверно доказана во всех исследуемых группах. Все агенты значительно превос- ходили плацебо. Наилучшими агентами, снижающи- ми риск возникновения тяжелой рвоты, по данным метаанализа, стали ондансетрон и рамосетрон. В плане риска развития аритмии (три рандоми- зированных контролируемых исследования (РКИ), 627 взрослых) и связанной с ней смертности (восемь исследований, 4823 взрослых) статистически значи- мых различий между препаратами не наблюдалось. Риск удлинения интервала QTc оказался значительно большим для комбинации доласетрон + дексамета- зон по сравнению с комбинацией ондансетрон + дек- саметазон (четыре РКИ, 3358 детей и взрослых, от- ношение шансов 2,94, 95% доверительный интервал (ДИ) 2,13–4,17). Согласно результатам кумулятивной ранговой кривой, комбинация палоносетрон + сте- роид была признана самым безопасным и эффектив- ным средством. Добавление кортикостероидов к антагонистам 5-НТ3-рецепторов приводит к значительному увели- чению противорвотного эффекта последних. Точный механизм антиэметогенного эффекта глюкокортико- стероидов в настоящее время неизвестен. Есть данные, что они уменьшают проницаемость гематоэнцефали- ческого барьера, стабилизируют клеточные мембраны и могут снижать чувствительность клеток централь- ной нервной системы к различным эметогенным суб- станциям [5]. В 1981 г. Aapro и соавт. доказали наличие выраженной противорвотной активности дексаметазо- на. В настоящее время признано, что кортикостероиды следует дополнительно назначать в любом случае, ког- да необходимо назначение антагонистов 5-НТ3-рецеп- торов. В связи с минимальной минералокортикоидной активностью в качестве антиэметика наиболее широко используют дексаметазон. С противорвотной целью кортикостероиды используют коротким курсом, что делает развитие их побочных эффектов маловероят- ным [9–12]. Критерием эффективности противорвотной тера- пии является полное отсутствие рвоты и тошноты в тече- ние 24 часов (период развития острой рвоты) с момента введения противоопухолевых препаратов. Результаты ис- следований свидетельствуют о том, что при соблюдении необходимой дозы эффективность пероральных и вну- тривенных форм препаратов одинакова. В связи с этим современные подходы диктуют необходимость созда- ния препаратов, обладающих высокой эффективностью и удобством применения, позволяющих соблюдать ком- плаентность и сохранять качество жизни больных, что в конечном итоге способствует адекватному проведению химиотерапии и улучшению результатов лечения в целом. Таким современным антиэметиком с комплекс- ным механизмом действия является Акинзео – комби- нированный препарат, включающий нетупитант (селек- тивный антагонист рецепторов нейрокинина-1 (NK1) субстанции Р) и палоносетрон (высокоселективный ан- тагонист рецепторов 5-НТ3). Оба средства содержатся в одной капсуле. В 2014 г. Агентство по контролю над качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (FDA) одобрило комбинацию нетупитанта и палоносе- трона (NEPA) для лечения тошноты и рвоты, индуциро- ванных ХТ. Основанием для одобрения FDA стали резуль- таты двух РКИ, в которых 1720 пациентов, получавших ХТ, были распределены в группу комбинированного ле- чения NEPA или в группу только палоносетрона [16, 17]. Когорта высокоэметогенной ХТ состояла из паци- ентов, получающих цисплатин в дозе не менее 75 мг/м2. Эффективность однократной дозы NEPA (300 + 0,5 мг) (n = 135) сравнили с эффективностью палоносетрона в дозе 0,5 мг однократно (n = 135). В обеих группах допол- нительно назначался дексаметазон 12 мг в первый день и по 8 мг во второй – четвертый дни. Эффективностью считалась полная ремиссия (отсутствие позывов к рво- те и необходимости в лекарственной терапии) в течение 120 часов после начала курса ХТ. В результате полный эффект нового комбинированного препарата в общей фазе наблюдения составил 89,6%, что значительно пре- вышает эффективность палоносетрона – 76,5% (табл. 2). Отмеченные побочные эффекты комбинирован- ной терапии включали головную боль, астению, утомля- емость, диспепсию и запоры. В другом РКИ эффективность и безопасность однократной пероральной дозы NEPA (300 + 0,5 мг) сравнивали с однократной дозой палоносетрона 0,5 мг у пациентов, получающих умеренно эметогенную ХТ. Всего в исследовании приняли участие 1450 пациентов (725 получали комбинацию нетупитант + палоносетрон, 725 – палоносетрон). 1438 (98,8%) пациентов получили первый цикл ХТ антрациклинами и циклофосфами- дом. В начале исследования этот режим ХТ был признан умеренно эметогенным. В последующем такая ХТ стала считаться высокоэметогенной. Все пациенты получали однократные дозы дексаметазона в день лечения. После завершения первого цикла пациентам было предложено продолжить участие в исследовании на последующих курсах, и 1286 (84,4%) человек приня- ли участие в многоцикловом исследовании. Основным критерием эффективности была доля полного ответа в отсроченной фазе (25–120 часов после начала ХТ). Завершили многоцикловое исследование 907 (62,3%) пациентов, максимальное количество циклов – 8. Абсолютный выигрыш в предотвращении от- сроченной тошноты и рвоты достоверно чаще имели пациенты, получающие комбинированный препарат, – 76,9% по сравнению с 69,5% при приеме одного палоно- сетрона. За 120-часовой период наблюдения полное от- сутствие рвоты также было выше в группе NEPA: 74,3% в сравнении с 66,6% в группе палоносетрона. Качество жизни оценивалось с помощью опросника функциональной активности FLIE. Доля пациентов с хорошим качеством повседневной жизни была на 6,3% выше (р = 0,005) в группе получавших комбинацию NEPA (78,5%), чем в группе получавших палоносетрон (72,1%). Схожие результаты были получены при прове- дении мультициклового РКИ у пациентов, получавших высоко- или умеренно эметогенную ХТ, где NEPA срав- нивали со схожим противорвотным режимом антагони- стов рецепторов 5-НТ3 и NK1 [18]. В исследование было включено 413 больных, которые получили режимы ХТ на основе карбоплатина, цисплатина, оксалиплатина и доксорубицина. Для антиэметического лечения они были рандомизированы в соотношении 3:1 для получе- ния комбинации нетупитант + палоносетрон (n = 309) или апрепитант + палоносетрон (n = 104). Средний возраст пациентов составил 58 лет, 37,5% имели рак легкого. Всего проведен 1961 цикл ХТ, 75,3% больных завершили более четырех курсов лече- ния в запланированном режиме. Высокая эффектив- ность и безопасность NEPA сохранялись на протяжении всех циклов лечения. Частота полного ответа была вы- сокой на протяжении всех четырех циклов ХТ в обе- их группах. Эффективность NEPA в предотвращении острой рвоты варьировала от 92,9 до 96,6%, отсрочен- ной – от 83,2 до 91,5%. Суммарный анализ показал, что однократный при- ем комбинированного препарата NEPA позволил полно- стью защитить пациентов от тошноты и рвоты на протя- жении четырех циклов высоко- и умеренно эметогенной ХТ в 80,6–90,7% случаев. Сравниваемый трехдневный противорвотный режим апрепитант + палоносетрон обеспечил полный эффект в 77,7–87,7% случаев (рис. 1). Исследование L. Zhang (2018) стало первым анализом, позволяющим напрямую сравнить ком- бинацию NEPA (нетупинат + палоносетрон) с апре- питантом/гранисетроном. Основной целью этого рандомизированного двойного слепого рандоми- зированного исследования III фазы, проведенного в странах Азии (Китай, Таиланд), было доказать, что однодневный режим NEPA является не менее эффективным, чем трехдневный профилактический режим апрепитант/гранисетрон [19]. В исследование включены больные преимущественно раком легко- го (60%), а также опухолями головы и шеи в статусе ECOG 0–2, которым впервые была назначена высо- коэметогенная ХТ на основе цисплатина. Критерия- ми исключения были значимая сердечная патология и наличие рвоты в период до 24 часов до начала ХТ. Основным критерием эффективности была частота полного ответа (отсутствие рвоты/необходимости назначения дополнительных лекарств) в течение первых 120 часов. Помимо этого, оценивалось от- сутствие рвоты и выраженной тошноты, а также не- обходимость назначения дополнительных лекарств на протяжении всего лечения. Режимы антиэметической терапии были следующими: в первой группе пациенты полу- чали NEPA (нетупитант 300 мг + палоносетрон 0,5 мг) + дексаметазон 12 мг р.о. в первый день; далее во 2–4-й дни по 8 мг дексаметазона внутрь ежеднев- но; во второй группе в первый день лечения больные принимали 125 мг апрепитанта, им вводился грани- сетрон 3 мг в/в + дексаметазон 12 мг р.о.; в после- дующие второй и третий дни – пероральный прием 80 мг апрепитанта и 8 мг дексаметазона, в четвертый день – дексаметазон 8 мг. Средняя доза цисплатина в сравнивае- мых группах была одинаковой: 72 мг/м2 в первой и 73 мг/м2 во второй. В составе используемых схем ХТ в равной степени присутствовали гемцитабин, пеметрексед, доцетаксел, этопозид. В общей слож- ности было проанализированы результаты лечения 828 больных. Большинство из них (71%) были муж- чины. Медиана возраста составила 54,5 года. Прак- тически у всех участников общесоматический статус по шкале ECOG составил 0–1. Согласно полученным результатам, режим NEPA оказался не менее эффективным, чем кон- трольный режим: частота полного ответа состави- ла 73,8 и 72,4% соответственно (95% ДИ 4,5–7,5%) (рис. 2). Аналогичными были результаты, касающие- ся частоты отсутствия рвоты (75,0 и 74,0% соответ- ственно; 95% ДИ 4,8–6,9%) и выраженной тошноты (75,7 и 70,4% соответственно; 95% ДИ 0,6–11,4%). В группе NEPA большее число больных не нуждались в дополнительном лечении (96,6 и 93,5% соответ- ственно; 95% ДИ 0,2–6,1%). Профиль безопасности режима NEPA был схож с контрольным антиэмети- ческим режимом: наиболее частыми жалобами стали запор (8% в группе NEPA и 6,3% в группе апрепитан- та/гранисетрона) и икота (2,7 и 1,4% соответствен- но). Степень данных НЯ не превышала 1–2. Данные о высокой эффективности, хорошей переносимости и существенных преимуществах в удобстве применения нового комбинированно- го препарата Акинзео, полученные в РКИ, были подтверждены и в широких наблюдательных про- граммах реальной клинической практики. Так, французское наблюдательное исследование, опубликованное в 2021 г. L. Zelek и соавт., ставило сво- ей целью сравнить эффективность и безопасность антиэметических режимов NEPA и апрепитанта у пациентов, получающих умеренно эметогенную ХТ [20]. NEPA применялся однократно перораль- но примерно за один час до химиотерапии только в первый день, в то время как пероральный апре- питант в дозе 125 мг – за один час до химиотера- пии, а также по 80 мг на второй и третий дни. Также внутривенно вводился ондансетрон 8 мг в первый день. Прием дексаметазона (8 мг в день) должен был быть продолжен во второй – четвертый дни в обе- их группах. Рандомизированы 430 пациентов, по 215 в каждую группу. 78 больных из группы NEPA и 84 паци- ента из группы апрепитант + ондансетрон получали ХТ по схеме АС, остальные – другие режимы на основе карбоплатина, оксалиплатина, иринотекана. Первичной конечной точкой был полный от- вет, определяемый как отсутствие эпизода рвоты и применения неотложной помощи во время общей фазы лечения (0–120 часов). Вторичными конечны- ми точками стали частота полного ответа в острой (0–24 часа) и отсроченной (более 24–120 часов) фазах лечения. Выигрыш в общей популяции получили па- циенты, применявшие NEPA: полный эффект пред- упреждения рвоты достиг 64,9% по сравнению с режимом апрепитант + ондансетрон – 54,1%. Раз- ница > 10% считается клинически значимой (рис. 3). В подгрупповых анализах NEPA также пока- зал не меньшую эффективность в сравнении с апре- питантом в предупреждении тошноты и рвоты (как острой, так и отсроченной) (рис. 4). Кроме того, это исследование не только пока- зало, что однократная доза перорального NEPA плюс дексаметазон была такой же эффективной, как трех- дневный режим апрепитанта, но и выявило явное преимущество NEPA (> 10%) у больных, получающих не-АС-содержащую ХТ. Еще одно крупное сравнительное исследова- ние, проведенное в 162 центрах Германии, обобщи- ло результаты лечения 2173 больных с различными солидными опухолями и гемобластозами, которые получали курсовое лечение в стационарных и амбу- латорных условиях [21]. Средний возраст составил 58 лет, общее состояние по шкале ECOG 0–1 имели 94% больных. 85% исследуемой популяции были женщины; у 66% был рак молочной железы, у 25% – метастатический процесс. 91% больных получали од- нодневный режим ХТ. По степени эметогенности режимы распре- делились следующим образом: 65% – схемы высокоэметогенного лечения (доксорубицин + цикло- фосфан – 88%, цисплатин – 12%), 35% – средней степени (карбоплатин – 53%, оксалиплатин – 21%, другое – 25%). Все больные получали однократную дозу Акинзео внутрь за один час до введения цито- статиков и 12 мг дексаметазона. Во второй – четвер- тый дни пациенты принимали по 8 мг дексаметазо- на в сутки. Основной задачей исследования была оценка качества жизни пациентов. Измерение проводилось при помощи анкетирования, которое пациенты про- ходили с первого по пятый день для однодневной ХТ и с первого по шестой день для двухдневной ХТ. Пациентов просили ответить на 18 вопросов, свя- занных с влиянием лечения на повседневную жизнь, с использованием визуальной аналоговой шкалы от 1 до 7 баллов. Также оценивались мнение врачей относительно частоты и тяжести тошноты и рвоты до и после ХТ по четырехбалльной шкале, необходи- мость применения препаратов неотложной помощи и их характер. Частота полного ответа на цикле 1 (отсутствие рвоты и неотложной помощи) достигла 89% в острой фазе (0–24 часа), 87% в отсроченной фазе (25–120 часов) и 83% в общем периоде (0–120 часов) (рис. 5). Схожая тенденция сохранялась и при проведении последующих циклов ХТ. За весь период лечения большинство пациентов сообщали об отсутствии рвоты (94%), а полное отсутствие тошноты состави- ло 67%. Дополнительное медикаментозное лечение потребовалось 7,5, 10 и 13% пациентов в острой, от- сроченной и общей фазах соответственно. Большинство врачей (≥ 89%) и пациентов (≥ 86%) оценили эффективность как «очень хоро- шую» или «хорошую» во время всех трех циклов ХТ (рис. 6). Анализ НЯ показал низкую частоту побочных эффектов (29% за весь период наблюдения). Из них связанные с препаратом НЯ составили 7,3%; основ- ными жалобами были слабость (3%), запор (2,9%), бессонница (1,6%). Летальных исходов не отмечено. Таким образом, это исследование в услови- ях рутинной клинической практики подтверди- ло высокую эффективность профилактического применения NEPA в сочетании с дексаметазоном в предотвращении индуцированной цитостатиче- ским лечением тошноты у пациентов, ранее не по- лучавших ХТ. NEPA обеспечивает хорошее качество жизни и является таким же безопасным в реальных условиях, как и в основных клинических испыта- ниях. Итальянские исследователи во главе с R. De Luca в 2021 г. опубликовали свой опыт применения пероральной антиэметической терапии в период пандемии COVID-19 [22]. В оценку были включе- ны пациенты с диссеминированным колоректаль- ным раком (n = 50) и раком поджелудочной желе- зы (n = 50). Каждые две недели проводились циклы ХТ: в первой группе – FOLFOXIRI + бевацизумаб, во второй – FOLFIRINOX (всего до восьми циклов). В каждой из групп больные были рандомизирова- ны на однократный прием пероральной дозы NEPA плюс 12 мг дексаметазона перед началом каж- дого курса лечения и применение антагонистов 5-HT3-серотониновых рецепторов и антагонистов рецепторов NK1 при первых четырех курсах, с пе- реходом на режим NEPA + 12 мг дексаметазона в по- следующие четыре цикла. целом частота полного ответа составила 96,8% у ранее не леченных пациентов, получавших FOLFOXIRI + бевацизумаб, и 94,6% у пациентов, по- лучавших FOLFIRINOX. В острой и отсроченной фазах частота полного ответа оказалась равнознач- ной и достигла 92,8 и 94,2% в группе FOLFOXIRI + бевацизумаб, 96,2 и 94,6% в группе FOLFIRINOX. Контроль индуцированной тошноты у паци- ентов, уже предлеченных антагонистами 5-НТ3-ре- цепторов, достигался несколько реже: так, пол- ный ответ составил 74,6% при применении режима FOLFOXIRI + бевацизумаб и 75,8% при применении режима FOLFIRINOX (рис. 7). Полное предотвращение острой и отсро- ченной тошноты и рвоты также регистрировалось с меньшей частотой: 72,5 и 74,8% у пациентов с ко- лоректальным раком (FOLFOXIRI + бевацизумаб) и 75,2 и 74,6% у пациентов с раком поджелудочной железы (FOLFIRINOX) (рис. 8). Таким образом, это исследование еще раз под- твердило терапевтические преимущества NEPA в ле- чении и профилактике тошноты, связанной с ХТ, как у наивных пациентов, так и у пациентов, ранее полу- чавших антагонисты 5-HT3- и NK1-рецепторов. Кроме того, однократное применение антиэметического ре- жима NEPA + дексаметазон является более безопасным и позволяет хорошо переносить высокоэметогенную терапию в условиях пандемии, сократив необходи- мость повторных визитов для проведения поддержи- вающей терапии в медицинском учреждении, что было сопряжено с риском заражения коронавирусом. Представляет интерес проведенный в США в 2019 г. M. Botteman и соавт. фармакоэкономический анализ лечения тошноты и рвоты на фоне ХТ. Он осно- ван на данных сравнительных исследований NEPA и дру- гих комбинаций на основе апрепитанта и антагонистов 5-НТ3-рецепторов [23]. Авторы проанализировали исхо- ды лечения пациентов в течение пятидневного периода после проведения высокоэметогенной терапии из рандо- мизированного двойного слепого клинического исследо- вания III фазы. Были учтены финансовые затраты, а также клинические преимущества схем с использованием NEPA (n = 412) по сравнению с комбинацией апрепитант + гра- нисетрон (n = 416). Группы сравнения были сопостави- мы по демографическим показателям, статусу пациентов, типу опухоли и распространенности процесса: абсолют- ное большинство было представлено мужчинами 54 лет, со статусом ECOG 0–1 и диагнозом «рак легкого» (60%). Характеристика больных представлена в табл. 3. Выводы исследователей: по сравнению с ре- жимом апрепитант/гранисетрон использование NEPA привело к значительному снижению общих затрат на одного пациента на 309 долл. (943 против 1252 долл.; 95% ДИ 4–626 долл.). Доля медицинских расходов оказалась ниже на 258 долл. (409 против 668 долл.; 95% ДИ 46–572 долл.). Это было связано не только с меньшим числом больных, испытавших тошноту/рвоту 2-й и более степени (4,1% по сравне- нию с 6,7%), но и с сокращением длительности этих жалоб: тошноту более трех дней в группе NEPA ис- пытывали на 4% меньше пациентов. Как следствие, прибегать к дополнительной помощи пришлось в 8,5% случаев при приеме NEPA и в 12,3% – при комбинации апрепитант + гранисетрон. Расходы на сами исследуемые препараты при применении NEPA были на 45 долл. меньше и составили 531 про- тив 577 долл. в группе сравнения. Этот первый в истории экономический ана- лиз, сравнивающий противорвотные схемы на осно- ве двух антагонистов NK1-рецепторов, показал, что комбинация NEPA очень рентабельна (и фактически экономит средства) по сравнению со схемами на ос- нове апрепитанта для профилактики индуцирован- ной тошноты и рвоты. Реальная экономия может быть даже выше, так как анализ был сосредоточен только на первом цикле ХТ и не учитывал долго- срочное негативное влияние прекращения специ- фического лекарственного лечения из-за тошноты и рвоты. Таким образом, проведенные РКИ подтвер- дили преимущества новой антиэметической стра- тегии – препарата Акинзео (нетупитант + палоно- сетрон) не только по сравнению с монотерапией антагонистом рецепторов 5-НТ3, но и по сравнению с комплексным режимом апрепитант + антагонист рецепторов 5-НТ3. Выраженная клиническая поль- за от назначения Акинзео отмечена при проведе- нии и высоко-, и умеренно эметогенных режимов ХТ и касалась всех оцениваемых аспектов, вклю- чая эффективность (уровень и продолжительность контроля частоты и рвоты), удобство применения (однократно по сравнению с трехдневным режимом апрепитант/гранисетрон) и финансовые критерии. Безопасность Акинзео была подтверждена в раз- личных популяциях пациентов, о случаях наруше- ния сердечного ритма, связанных с препаратом, или других серьезных проявлениях токсичности не со- общалось. Заключение На сегодняшний день Акинзео является единственным доступным комплексным противорвотным средством, представляющим собой фик- сированную комбинацию двух антиэметических препаратов с различными механизмами действия. Входящие в состав Акинзео высокоселективный антагонист NK1-рецепторов нетупитант (300 мг) и антагонист 5-HT3-рецепторов палоносетрон (0,5 мг) блокируют сразу два основных пути раз- вития тошноты и рвоты. Результаты РКИ, а также представленные данные реальной клинической практики, свидетельствующие о выраженной ан- тиэметической эффективности и хорошем качест- ве жизни в гетерогенной популяции онкологиче- ских больных, подтверждают целесообразность использования Акинзео у пациентов, получающих высоко- и умеренно эметогенную химиотерапию. Безопасность и хорошая переносимость противорвотной профилактики на основе NEPA в условиях обычной клинической практики, а также простота и удобство применения способствуют соблюдению режима лечения. Пероральная форма и однократ- ный прием делают препарат уникальным на сегод- няшний день и могут предотвращать ошибки при лечении, особенно в случаях, когда пациентам не- обходимо принимать противорвотные средства дома. Это выгодно отличает Акинзео от более слож- ных схем антиэметической терапии предыдущего поколения. Комбинация NEPA весьма эффективна и способствует высокому уровню полного ответа как в острой, так и в отсроченной фазе. Это прин- ципиально важно, так как именно адекватное про- тиворвотное прикрытие в первом цикле лечения обеспечивает хорошую переносимость последую- щих курсов терапии. Таким образом, полноценная антиэметиче- ская поддержка, обеспечивающая общую эффектив- ность лечения, – залог успеха противоопухолевой лекарственной терапии, и Акинзео способен сыграть в этом важную роль. Литература 1. Владимирова Л.Ю., Гладков О.А., Королева И.А. и др. Практические рекомендации по профилакти- ке и лечению тошноты и рвоты у онкологических больных. Злокачественные опухоли. 2022; 12 (3 Suppl. 2–2): 26–39. 2. Королева И.А., Копп М.В. Профилактика тошноты и рвоты при проведении цитостатической терапии у взрослых. Фарматека. 2010; 6: 30–35. 3. Verna A., McDaniel R.W., Nausea D. Vomiting, and retching: complex problems in palliative care. Cancer J. Clin. 2001; 51: 232–248. 4. Румянцев А.А. Оланзапин в профилактике и лече- нии тошноты и рвоты у пациентов, получающих высокоэметогенную терапию: дис. … канд. мед. наук. М., 2019. 5. Naylor R.J., Rudd J.A. Mechanisms of chemotherapy/ radiotherapy-induced emesis in animal models. Oncology. 1996; 53 (1): 8–17. 6. Rojas C., Raje M., Tsukamoto T., Slusher B.S. Molecular mechanisms of 5-HT3 and NK1 receptor antagonists in prevention of emesis. Eur. J. Pharmacol. 2014; 722: 26–37. 7. Navari R.M. Aapro M. Antiemetic prophylaxis for chemotherapy-induced nausea and vomiting. N. Eng. J. Med. 2016; 374 (14): 1356–1367. 8. Herrstedt J., Muss H.B., Warr D.G. et al. Efficacy and tolerability of aprepitant for the prevention of chemotherapy-induced nausea and emesis over multiple cycles of moderately emetogenic chemotherapy. Cancer. 2005; 104 (7): 1548–1555. 9. Ioannidis J.P., Hesketh P.J., Lau J. Contribution of dexamethasone to control of chemotherapy-induced nausea and vomiting: a meta-analysis of randomized evidence. J. Clin. Oncol. 2000; 18 (19): 3409–3422. 10. Aapro M.S., Alberts D.S. High-dose dexamethasone for prevention of cisplatin-induced vomiting. Cancer Chemother. Pharmacol. 1981; 7 (1): 11–14. 11. Rapoport B.L. Delayed chemotherapy-induced nausea and vomiting: pathogenesis, incidence, and current management. Front. Pharmacol. 2017; 08: 19. 12. Keating G.M. Netupitant/Palonosetron: a review in the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting. Drugs. 2015; 75 (18): 2131–2141. 13. Hesketh P.J., Kris M.G., Grunberg S.M. et al. Proposal for classifying the acute emetogenicity of cancer chemotherapy. J. Clin. Oncol. 1997; 15 (1): 103– 109.