Багрова С.Г., Артамонова Е.В. Акинзео:
простое решение сложной проблемы
(новая высокоэффективная стратегия
комбинированной антиэметической терапии).
Фармакология & Фармакотерапия. 2023; 2: 50–60.
DOI 10.46393/27132129_2023_2_50
простое решение сложной проблемы
(новая высокоэффективная стратегия
комбинированной антиэметической терапии).
Фармакология & Фармакотерапия. 2023; 2: 50–60.
DOI 10.46393/27132129_2023_2_50
Несмотря на прогресс в лекарственном лечении онкологических заболеваний, достигнутый за последние десятилетия, тошнота
и рвота продолжают оставаться наиболее значимыми побочными эффектами для пациентов, получающих цитостатическую
терапию. Именно поэтому проведение успешной противорвотной (антиэметической) терапии является неотъемлемой состав-
ляющей любого цитостатического лечения. В статье рассмотрены преимущества препарата Акинзео – комплексного проти-
ворвотного средства, содержащего фиксированную комбинацию двух антиэметических препаратов с различными механизма-
ми действия. Входящие в состав Акинзео высокоселективный антагонист NK1-рецепторов нетупитант (300 мг) и антагонист
5-HT3-рецепторов палоносетрон (0,5 мг) блокируют сразу два основных пути развития тошноты и рвоты. Приводятся резуль-
таты рандомизированных клинических исследований, а также данные реальной клинической практики, подтверждающие целе-
сообразность использования Акинзео у пациентов, получающих высоко- и умеренно эметогенную химиотерапию.
Несмотря на прогресс в лекарственном
лечении, достигнутый за последние де-
сятилетия, тошнота и рвота в течение
длительного времени были наиболее
значимыми побочными эффектами
для пациентов, получающих цитостатическую тера-
пию. Так, в 1983 г. при опросе онкологических боль-
ных тошнота и рвота были названы пациентами как
первый и второй по значимости побочные эффекты
специфического противоопухолевого лекарственного
лечения. Это потребовало начать углубленные иссле-
дования в данной области, и к 2002 г. оптимизация
противорвотной терапии позволила удалить тошноту
и рвоту из десятки наиболее значимых с точки зрения
пациента проблем. Такого прогресса удалось достичь
благодаря расшифровке механизмов развития тошно-
ты и рвоты, созданию целого арсенала различных ан-
тиэметиков, а также за счет выработки и соблюдения
стандартов современной противорвотной терапии.
Тем не менее тошнота и рвота продолжают
восприниматься пациентами как наиболее тягостное
осложнение лечения, и до 10% больных отказывают-
ся от химиотерапии (ХТ) или прерывают ее преж-
девременно именно из-за развития этих нежелатель-
ных явлений (НЯ). Тошнота и рвота значительно
ухудшают качество жизни больного и снижают его
эмоциональный статус. Следствием тошноты и рво-
ты являются недостаточное питание, обезвожива-
ние, нарушение водно-электролитного баланса. Кро-
ме снижения качества жизни, тошнота и рвота могут
приводить и к вполне «объективным» проблемам:
невозможности приема пероральных медикаментов,
обезвоживанию, желудочным кровотечениям и т.д.
Именно поэтому проведение успешной про-
тиворвотной (антиэметической) терапии является
неотъемлемой и важной составляющей любого ци-
тостатического лечения. Профессиональные сооб-
щества онкологов уделяют пристальное внимание
этой проблеме. С конца 1990-х гг. ряд международ-
ных научных онкологических сообществ и органи-
заций (ASCO, ESMO, MASCC, NCCN и др.) регулярно
обновляют клинические рекомендации для оптими-
зации противорвотной терапии, подчеркивая боль-
шое значение информированности врачей о наилуч-
ших режимах этого лечения [1–4].
Патогенез тошноты и рвоты
Ключевую роль в патогенезе острой тошноты
и рвоты играют рецепторы 5-гидрокситриптамина
(серотонина) 3-го типа (5-НТ3-рецепторы). Нейроме-
диатор серотонин высвобождается вследствие воз-
действия эметогенных субстанций (цитостатики, их
метаболиты, биологически активные вещества и про-
дукты распада тканей) из энтерохромаффинных
клеток слизистой оболочки желудочно-кишечного
тракта (ЖКТ). Серотонин воздействует на 5-НТ3-ре-
цепторы, большинство которых локализуется
в центральных структурах мозга, на блуждающем
нерве и нейронах ЖКТ, а импульсы от них посред-
ством ряда медиаторов передаются в рвотный центр,
расположенный в центральной нервной системе, что
и вызывает развитие тошноты и рвоты. В патогенезе
тошноты и рвоты задействованы также 5-НТ4 допа-
миновые рецепторы [5–7].
Определенную роль в развитии рвоты (осо-
бенно отсроченной) играет нейрокинин – субстан-
ция Р, которая реализует свой эметогенный эффект
при связывании с тахикиновыми NK-рецепторами
1-го типа (NK1), расположенными в области ретику-
лярной формации [8].
Также у пациентов, испытывающих тошноту
и рвоту после ХТ, значительно нарастает уровень ар-
гинин-вазопрессина, способность снижать который,
возможно, лежит в основе противорвотного эффек-
та кортикостероидов. Известно, что ряд цитостати-
ков способны изменять вкусовые и обонятельные
ощущения, что также может служить причиной раз-
вития тошноты и рвоты [8–10].
Кроме того, в патогенез развития таких ослож-
нений вовлечена и высшая нервная деятельность, по-
этому неадекватное противорвотное прикрытие при
предшествующих курсах ХТ является одним из ос-
новных факторов развития предшествующей рвоты,
или рвоты «ожидания» (по типу условного рефлек-
са). Как показали исследования, риск тошноты уве-
личивается в шесть раз в последующих циклах, если
плохо контролируется в первом цикле, а оптималь-
ная профилактика перед началом ХТ имеет решаю-
щее значение [11, 12].
Помимо применения цитостатиков, причи-
нами тошноты и рвоты у онкологических паци-
ентов также могут быть метастатическое пораже-
ние головного мозга, метаболические нарушения
вследствие поражения печени или распада опу-
холи, язвенные процессы в ЖКТ, кишечная не-
проходимость, прием лекарственных препаратов
(нестероидных противовоспалительных средств,
опиатов, антибиотиков, антикоагулянтов, антихо-
линергических средств и др.).
Эметогенность
Под эметогенностью понимается способность
препарата вызывать рвоту в отсутствие адекватной
противорвотной терапии. В зависимости от риска
развития тошноты и рвоты на фоне лечения все про-
тивоопухолевые препараты разделяются на четыре
класса: высоко-, умеренно, низко- и минимально
эметогенные, то есть обладающие риском возник-
новения тошноты > 90%, 30–90%, 10–30% и менее
10% соответственно. Такое разделение было впервые
предложено P.J. Hesketh и соавт. в 1997 г., эта клас-
сификация широко используется в настоящее время
и постепенно расширяется по мере появления новых
противоопухолевых препаратов (табл. 1) [1, 4, 12, 13].
Эметогенность комбинированного режима
химиотерапии определяется, как правило, препара-
том, обладающим наибольшим эметогенным потен-
циалом. Каждый умеренно эметогенный препарат
(30–90% риска развития тошноты/рвоты), входящий
в состав комбинации, увеличивает ее общую эмето-
генность на один уровень. Необходимо отметить,
что эметогенность препарата характеризует не толь-
ко сам риск возникновения тошноты и рвоты, но и
степень выраженности этих осложнений.
По времени возникновения тошнота и рвота,
развившиеся в первые 24 часа после введения ци-
тостатиков, классифицируются как острые, в более
поздние эпизоды – как отсроченные. Данное раз-
граничение обусловлено различными механизмами
возникновения острой и отсроченной рвоты и, со-
ответственно, требует различных подходов к про-
филактике и лечению. Предшествующая тошнота
и рвота (тошнота и рвота «ожидания») представляет
условно-рефлекторную реакцию, наблюдаемую до
введения цитостатиков.
Антиэметическая терапия
Основные принципы современной противорвотной
терапии предусматривают:
• обязательность приема антиэметиков до нача-
ла введения первого цитостатика;
• применение наиболее эффективных проти-
ворвотных комбинаций в адекватных дозах;
• соблюдение адекватной продолжительности
терапии и интервалов между приемами анти-
эметиков;
• мониторинг и коррекцию антиэметической
терапии на протяжении всего периода лече-
ния пациента.
Современные рекомендации единогласно
требуют применения многокомпонентных схем
профилактики тошноты и рвоты с включением ан-
тагонистов NK1- и 5-НТ3-рецепторов, а также глю-
кокортикостероидов для каждого пациента, получа-
ющего высокоэметогенную ХТ [1, 14].
В настоящее время используют следующие
селективные 5-НТ3-рецепторам антагонисты: гра-
нисетрон (Китрил), ондансетрон (Зофран, Эмесет,
Латран), трописетрон (Навобан, Тропиндол), пало-
носетрон (Оницит). Учитывая, что в эквивалент-
ных дозах все антиэметики из группы антагони-
стов 5-НТ3-рецепторов одинаково эффективны,
оптимальным считается выбор наиболее дешевого
и простого в применении препарата. Антагони-
сты 5-НТ3-рецепторов должны вводиться один раз
в сутки, так как преимущества более частого или
продленного введения не доказаны. Побочные эф-
фекты этого класса препаратов (транзиторное повы-
шение уровня трансаминаз, запоры и головная боль)
обычно слабо выражены и не требуют лечения. Уве-
личение дозы свыше рекомендованной не приводит
к нарастанию противорвотного эффекта, и препара-
ты должны использоваться в минимальной рекомен-
дованной дозе [1, 2, 7, 14].
В 2016 г. A.C. Tricco и соавт. опубликовали ме-
таанализ данных из полнотекстовых статей, касаю-
щихся исследований эффективности и безопасно-
сти разных противорвотных средств – антагонистов
5-HT3-рецепторов (доласетрон, гранисетрон, ондан-
сетрон, палоносетрон, трописетрон), проведенных
с 1985 по 2015 г. [15]. Обобщены данные 299 исследо-
ваний, включающих 58 412 пациентов, как взрослых,
так и детей (8,4%), которым на фоне ХТ назначались
антагонисты серотониновых (5-НТ3) рецепторов от-
дельно или в сочетании со стероидами. Также учиты-
валось добавление метоклопрамида, хлорпромазина.
Ни в одном из исследований не сообщалось об опас-
ности активного лечения по сравнению с плацебо.
Эффективность в предотвращении тошноты и рвоты
по сравнению с контролем достоверно доказана во всех
исследуемых группах. Все агенты значительно превос-
ходили плацебо. Наилучшими агентами, снижающи-
ми риск возникновения тяжелой рвоты, по данным
метаанализа, стали ондансетрон и рамосетрон.
В плане риска развития аритмии (три рандоми-
зированных контролируемых исследования (РКИ),
627 взрослых) и связанной с ней смертности (восемь
исследований, 4823 взрослых) статистически значи-
мых различий между препаратами не наблюдалось.
Риск удлинения интервала QTc оказался значительно
большим для комбинации доласетрон + дексамета-
зон по сравнению с комбинацией ондансетрон + дек-
саметазон (четыре РКИ, 3358 детей и взрослых, от-
ношение шансов 2,94, 95% доверительный интервал
(ДИ) 2,13–4,17). Согласно результатам кумулятивной
ранговой кривой, комбинация палоносетрон + сте-
роид была признана самым безопасным и эффектив-
ным средством.
Добавление кортикостероидов к антагонистам
5-НТ3-рецепторов приводит к значительному увели-
чению противорвотного эффекта последних. Точный
механизм антиэметогенного эффекта глюкокортико-
стероидов в настоящее время неизвестен. Есть данные,
что они уменьшают проницаемость гематоэнцефали-
ческого барьера, стабилизируют клеточные мембраны
и могут снижать чувствительность клеток централь-
ной нервной системы к различным эметогенным суб-
станциям [5]. В 1981 г. Aapro и соавт. доказали наличие
выраженной противорвотной активности дексаметазо-
на. В настоящее время признано, что кортикостероиды
следует дополнительно назначать в любом случае, ког-
да необходимо назначение антагонистов 5-НТ3-рецеп-
торов. В связи с минимальной минералокортикоидной
активностью в качестве антиэметика наиболее широко
используют дексаметазон. С противорвотной целью
кортикостероиды используют коротким курсом, что
делает развитие их побочных эффектов маловероят-
ным [9–12].
Критерием эффективности противорвотной тера-
пии является полное отсутствие рвоты и тошноты в тече-
ние 24 часов (период развития острой рвоты) с момента
введения противоопухолевых препаратов. Результаты ис-
следований свидетельствуют о том, что при соблюдении
необходимой дозы эффективность пероральных и вну-
тривенных форм препаратов одинакова. В связи с этим
современные подходы диктуют необходимость созда-
ния препаратов, обладающих высокой эффективностью
и удобством применения, позволяющих соблюдать ком-
плаентность и сохранять качество жизни больных, что
в конечном итоге способствует адекватному проведению
химиотерапии и улучшению результатов лечения в целом.
Таким современным антиэметиком с комплекс-
ным механизмом действия является Акинзео – комби-
нированный препарат, включающий нетупитант (селек-
тивный антагонист рецепторов нейрокинина-1 (NK1)
субстанции Р) и палоносетрон (высокоселективный ан-
тагонист рецепторов 5-НТ3). Оба средства содержатся
в одной капсуле.
В 2014 г. Агентство по контролю над качеством
пищевых продуктов и лекарственных препаратов США
(FDA) одобрило комбинацию нетупитанта и палоносе-
трона (NEPA) для лечения тошноты и рвоты, индуциро-
ванных ХТ. Основанием для одобрения FDA стали резуль-
таты двух РКИ, в которых 1720 пациентов, получавших
ХТ, были распределены в группу комбинированного ле-
чения NEPA или в группу только палоносетрона [16, 17].
Когорта высокоэметогенной ХТ состояла из паци-
ентов, получающих цисплатин в дозе не менее 75 мг/м2.
Эффективность однократной дозы NEPA (300 + 0,5 мг)
(n = 135) сравнили с эффективностью палоносетрона
в дозе 0,5 мг однократно (n = 135). В обеих группах допол-
нительно назначался дексаметазон 12 мг в первый день
и по 8 мг во второй – четвертый дни. Эффективностью
считалась полная ремиссия (отсутствие позывов к рво-
те и необходимости в лекарственной терапии) в течение
120 часов после начала курса ХТ. В результате полный
эффект нового комбинированного препарата в общей
фазе наблюдения составил 89,6%, что значительно пре-
вышает эффективность палоносетрона – 76,5% (табл. 2).
Отмеченные побочные эффекты комбинирован-
ной терапии включали головную боль, астению, утомля-
емость, диспепсию и запоры.
В другом РКИ эффективность и безопасность
однократной пероральной дозы NEPA (300 + 0,5 мг)
сравнивали с однократной дозой палоносетрона 0,5 мг
у пациентов, получающих умеренно эметогенную ХТ.
Всего в исследовании приняли участие 1450 пациентов
(725 получали комбинацию нетупитант + палоносетрон,
725 – палоносетрон). 1438 (98,8%) пациентов получили
первый цикл ХТ антрациклинами и циклофосфами-
дом. В начале исследования этот режим ХТ был признан
умеренно эметогенным. В последующем такая ХТ стала
считаться высокоэметогенной. Все пациенты получали
однократные дозы дексаметазона в день лечения.
После завершения первого цикла пациентам
было предложено продолжить участие в исследовании
на последующих курсах, и 1286 (84,4%) человек приня-
ли участие в многоцикловом исследовании. Основным
критерием эффективности была доля полного ответа
в отсроченной фазе (25–120 часов после начала ХТ).
Завершили многоцикловое исследование
907 (62,3%) пациентов, максимальное количество циклов
– 8. Абсолютный выигрыш в предотвращении от-
сроченной тошноты и рвоты достоверно чаще имели
пациенты, получающие комбинированный препарат, –
76,9% по сравнению с 69,5% при приеме одного палоно-
сетрона. За 120-часовой период наблюдения полное от-
сутствие рвоты также было выше в группе NEPA: 74,3%
в сравнении с 66,6% в группе палоносетрона.
Качество жизни оценивалось с помощью опросника
функциональной активности FLIE. Доля пациентов
с хорошим качеством повседневной жизни была на 6,3%
выше (р = 0,005) в группе получавших комбинацию
NEPA (78,5%), чем в группе получавших палоносетрон
(72,1%).
Схожие результаты были получены при прове-
дении мультициклового РКИ у пациентов, получавших
высоко- или умеренно эметогенную ХТ, где NEPA срав-
нивали со схожим противорвотным режимом антагони-
стов рецепторов 5-НТ3 и NK1 [18]. В исследование было
включено 413 больных, которые получили режимы ХТ
на основе карбоплатина, цисплатина, оксалиплатина
и доксорубицина. Для антиэметического лечения они
были рандомизированы в соотношении 3:1 для получе-
ния комбинации нетупитант + палоносетрон (n = 309)
или апрепитант + палоносетрон (n = 104).
Средний возраст пациентов составил 58 лет,
37,5% имели рак легкого. Всего проведен 1961 цикл ХТ,
75,3% больных завершили более четырех курсов лече-
ния в запланированном режиме. Высокая эффектив-
ность и безопасность NEPA сохранялись на протяжении
всех циклов лечения. Частота полного ответа была вы-
сокой на протяжении всех четырех циклов ХТ в обе-
их группах. Эффективность NEPA в предотвращении
острой рвоты варьировала от 92,9 до 96,6%, отсрочен-
ной – от 83,2 до 91,5%.
Суммарный анализ показал, что однократный при-
ем комбинированного препарата NEPA позволил полно-
стью защитить пациентов от тошноты и рвоты на протя-
жении четырех циклов высоко- и умеренно эметогенной
ХТ в 80,6–90,7% случаев. Сравниваемый трехдневный
противорвотный режим апрепитант + палоносетрон
обеспечил
полный эффект в 77,7–87,7% случаев (рис. 1).
Исследование L. Zhang (2018) стало первым
анализом, позволяющим напрямую сравнить ком-
бинацию NEPA (нетупинат + палоносетрон) с апре-
питантом/гранисетроном. Основной целью этого
рандомизированного двойного слепого рандоми-
зированного исследования III фазы, проведенного
в странах Азии (Китай, Таиланд), было доказать,
что однодневный режим NEPA является не менее
эффективным, чем трехдневный профилактический
режим апрепитант/гранисетрон [19]. В исследование
включены больные преимущественно раком легко-
го (60%), а также опухолями головы и шеи в статусе
ECOG 0–2, которым впервые была назначена высо-
коэметогенная ХТ на основе цисплатина. Критерия-
ми исключения были значимая сердечная патология
и наличие рвоты в период до 24 часов до начала ХТ.
Основным критерием эффективности была частота
полного ответа (отсутствие рвоты/необходимости
назначения дополнительных лекарств) в течение
первых 120 часов. Помимо этого, оценивалось от-
сутствие рвоты и выраженной тошноты, а также не-
обходимость назначения дополнительных лекарств
на протяжении всего лечения.
Режимы антиэметической терапии были
следующими: в первой группе пациенты полу-
чали NEPA (нетупитант 300 мг + палоносетрон
0,5 мг) + дексаметазон 12 мг р.о. в первый день; далее
во 2–4-й дни по 8 мг дексаметазона внутрь ежеднев-
но; во второй группе в первый день лечения больные
принимали 125 мг апрепитанта, им вводился грани-
сетрон 3 мг в/в + дексаметазон 12 мг р.о.; в после-
дующие второй и третий дни – пероральный прием
80 мг апрепитанта и 8 мг дексаметазона, в четвертый
день – дексаметазон 8 мг.
Средняя доза цисплатина в сравнивае-
мых группах была одинаковой: 72 мг/м2 в первой
и 73 мг/м2 во второй. В составе используемых схем
ХТ в равной степени присутствовали гемцитабин,
пеметрексед, доцетаксел, этопозид. В общей слож-
ности было проанализированы результаты лечения
828 больных. Большинство из них (71%) были муж-
чины. Медиана возраста составила 54,5 года. Прак-
тически у всех участников общесоматический статус
по шкале ECOG составил 0–1.
Согласно полученным результатам, режим
NEPA оказался не менее эффективным, чем кон-
трольный режим: частота полного ответа состави-
ла 73,8 и 72,4% соответственно (95% ДИ 4,5–7,5%)
(рис. 2).
Аналогичными были результаты, касающие-
ся частоты отсутствия рвоты (75,0 и 74,0% соответ-
ственно; 95% ДИ 4,8–6,9%) и выраженной тошноты
(75,7 и 70,4% соответственно; 95% ДИ 0,6–11,4%).
В группе NEPA большее число больных не нуждались
в дополнительном лечении (96,6 и 93,5% соответ-
ственно; 95% ДИ 0,2–6,1%). Профиль безопасности
режима NEPA был схож с контрольным антиэмети-
ческим режимом: наиболее частыми жалобами стали
запор (8% в группе NEPA и 6,3% в группе апрепитан-
та/гранисетрона) и икота (2,7 и 1,4% соответствен-
но). Степень данных НЯ не превышала 1–2.
Данные о высокой эффективности, хорошей
переносимости и существенных преимуществах
в удобстве применения нового комбинированно-
го препарата Акинзео, полученные в РКИ, были
подтверждены и в широких наблюдательных про-
граммах реальной клинической практики. Так,
французское наблюдательное исследование, опубликованное
в 2021 г. L. Zelek и соавт., ставило сво-
ей целью сравнить эффективность и безопасность
антиэметических режимов NEPA и апрепитанта
у пациентов, получающих умеренно эметогенную
ХТ [20]. NEPA применялся однократно перораль-
но примерно за один час до химиотерапии только
в первый день, в то время как пероральный апре-
питант в дозе 125 мг – за один час до химиотера-
пии, а также по 80 мг на второй и третий дни. Также
внутривенно вводился ондансетрон 8 мг в первый
день. Прием дексаметазона (8 мг в день) должен был
быть продолжен во второй – четвертый дни в обе-
их группах.
Рандомизированы 430 пациентов, по 215 в каждую
группу. 78 больных из группы NEPA и 84 паци-
ента из группы апрепитант + ондансетрон получали
ХТ по схеме АС, остальные – другие режимы на основе
карбоплатина, оксалиплатина, иринотекана.
Первичной конечной точкой был полный от-
вет, определяемый как отсутствие эпизода рвоты
и применения неотложной помощи во время общей
фазы лечения (0–120 часов). Вторичными конечны-
ми точками стали частота полного ответа в острой
(0–24 часа) и отсроченной (более 24–120 часов) фазах
лечения.
Выигрыш в общей популяции получили па-
циенты, применявшие NEPA: полный эффект пред-
упреждения рвоты достиг 64,9% по сравнению
с режимом апрепитант + ондансетрон – 54,1%. Раз-
ница > 10% считается клинически значимой (рис. 3).
В подгрупповых анализах NEPA также пока-
зал не меньшую эффективность в сравнении с апре-
питантом в предупреждении тошноты и рвоты (как
острой, так и отсроченной) (рис. 4).
Кроме того, это исследование не только пока-
зало, что однократная доза перорального NEPA плюс
дексаметазон была такой же эффективной, как трех-
дневный режим апрепитанта, но и выявило явное
преимущество NEPA (> 10%) у больных, получающих
не-АС-содержащую ХТ.
Еще одно крупное сравнительное исследова-
ние, проведенное в 162 центрах Германии, обобщи-
ло результаты лечения 2173 больных с различными
солидными опухолями и гемобластозами, которые
получали курсовое лечение в стационарных и амбу-
латорных условиях [21]. Средний возраст составил
58 лет, общее состояние по шкале ECOG 0–1 имели
94% больных. 85% исследуемой популяции были
женщины; у 66% был рак молочной железы, у 25% –
метастатический процесс. 91% больных получали од-
нодневный режим ХТ.
По степени эметогенности режимы распре-
делились следующим образом: 65% – схемы высокоэметогенного лечения (доксорубицин + цикло-
фосфан – 88%, цисплатин – 12%), 35% – средней
степени (карбоплатин – 53%, оксалиплатин – 21%,
другое – 25%). Все больные получали однократную
дозу Акинзео внутрь за один час до введения цито-
статиков и 12 мг дексаметазона. Во второй – четвер-
тый дни пациенты принимали по 8 мг дексаметазо-
на в сутки.
Основной задачей исследования была оценка
качества жизни пациентов. Измерение проводилось
при помощи анкетирования, которое пациенты про-
ходили с первого по пятый день для однодневной
ХТ и с первого по шестой день для двухдневной ХТ.
Пациентов просили ответить на 18 вопросов, свя-
занных с влиянием лечения на повседневную жизнь,
с использованием визуальной аналоговой шкалы
от 1 до 7 баллов. Также оценивались мнение врачей
относительно частоты и тяжести тошноты и рвоты
до и после ХТ по четырехбалльной шкале, необходи-
мость применения препаратов неотложной помощи
и их характер.
Частота полного ответа на цикле 1 (отсутствие
рвоты и неотложной помощи) достигла 89% в острой
фазе (0–24 часа), 87% в отсроченной фазе (25–120
часов) и 83% в общем периоде (0–120 часов) (рис. 5).
Схожая тенденция сохранялась и при проведении
последующих циклов ХТ. За весь период лечения
большинство пациентов сообщали об отсутствии
рвоты (94%), а полное отсутствие тошноты состави-
ло 67%. Дополнительное медикаментозное лечение
потребовалось 7,5, 10 и 13% пациентов в острой, от-
сроченной и общей фазах соответственно.
Большинство врачей (≥ 89%) и пациентов
(≥ 86%) оценили эффективность как «очень хоро-
шую» или «хорошую» во время всех трех циклов ХТ
(рис. 6).
Анализ НЯ показал низкую частоту побочных
эффектов (29% за весь период наблюдения). Из них
связанные с препаратом НЯ составили 7,3%; основ-
ными жалобами были слабость (3%), запор (2,9%),
бессонница (1,6%). Летальных исходов не отмечено.
Таким образом, это исследование в услови-
ях рутинной клинической практики подтверди-
ло высокую эффективность профилактического
применения NEPA в сочетании с дексаметазоном
в предотвращении индуцированной цитостатиче-
ским лечением тошноты у пациентов, ранее не по-
лучавших ХТ. NEPA обеспечивает хорошее качество
жизни и является таким же безопасным в реальных
условиях, как и в основных клинических испыта-
ниях.
Итальянские исследователи во главе с R. De
Luca в 2021 г. опубликовали свой опыт применения
пероральной антиэметической терапии в период
пандемии COVID-19 [22]. В оценку были включе-
ны пациенты с диссеминированным колоректаль-
ным раком (n = 50) и раком поджелудочной желе-
зы (n = 50). Каждые две недели проводились циклы
ХТ: в первой группе – FOLFOXIRI + бевацизумаб,
во второй – FOLFIRINOX (всего до восьми циклов).
В каждой из групп больные были рандомизирова-
ны на однократный прием пероральной дозы NEPA
плюс 12 мг дексаметазона перед началом каж-
дого курса лечения и применение антагонистов
5-HT3-серотониновых рецепторов и антагонистов
рецепторов NK1 при первых четырех курсах, с пе-
реходом на режим NEPA + 12 мг дексаметазона в по-
следующие четыре цикла.
целом частота полного ответа составила
96,8% у ранее не леченных пациентов, получавших
FOLFOXIRI + бевацизумаб, и 94,6% у пациентов, по-
лучавших FOLFIRINOX. В острой и отсроченной
фазах частота полного ответа оказалась равнознач-
ной и достигла 92,8 и 94,2% в группе FOLFOXIRI +
бевацизумаб, 96,2 и 94,6% в группе FOLFIRINOX.
Контроль индуцированной тошноты у паци-
ентов, уже предлеченных антагонистами 5-НТ3-ре-
цепторов, достигался несколько реже: так, пол-
ный ответ составил 74,6% при применении режима
FOLFOXIRI + бевацизумаб и 75,8% при применении
режима FOLFIRINOX (рис. 7).
Полное предотвращение острой и отсро-
ченной тошноты и рвоты также регистрировалось
с меньшей частотой: 72,5 и 74,8% у пациентов с ко-
лоректальным раком (FOLFOXIRI + бевацизумаб)
и 75,2 и 74,6% у пациентов с раком поджелудочной
железы (FOLFIRINOX) (рис. 8).
Таким образом, это исследование еще раз под-
твердило терапевтические преимущества NEPA в ле-
чении и профилактике тошноты, связанной с ХТ, как
у наивных пациентов, так и у пациентов, ранее полу-
чавших антагонисты 5-HT3- и NK1-рецепторов. Кроме
того, однократное применение антиэметического ре-
жима NEPA + дексаметазон является более безопасным
и позволяет хорошо переносить высокоэметогенную
терапию в условиях пандемии, сократив необходи-
мость повторных визитов для проведения поддержи-
вающей терапии в медицинском учреждении, что было
сопряжено с риском заражения коронавирусом.
Представляет интерес проведенный в США
в 2019 г. M. Botteman и соавт. фармакоэкономический
анализ лечения тошноты и рвоты на фоне ХТ. Он осно-
ван на данных сравнительных исследований NEPA и дру-
гих комбинаций на основе апрепитанта и антагонистов
5-НТ3-рецепторов [23]. Авторы проанализировали исхо-
ды лечения пациентов в течение пятидневного периода
после проведения высокоэметогенной терапии из рандо-
мизированного двойного слепого клинического исследо-
вания III фазы. Были учтены финансовые затраты, а также
клинические преимущества схем с использованием NEPA
(n = 412) по сравнению с комбинацией апрепитант + гра-
нисетрон (n = 416). Группы сравнения были сопостави-
мы по демографическим показателям, статусу пациентов,
типу опухоли и распространенности процесса: абсолют-
ное большинство было представлено мужчинами 54 лет,
со статусом ECOG 0–1 и диагнозом «рак легкого» (60%).
Характеристика больных представлена в табл. 3.
Выводы исследователей: по сравнению с ре-
жимом апрепитант/гранисетрон использование
NEPA привело к значительному снижению общих
затрат на одного пациента на 309 долл. (943 против
1252 долл.; 95% ДИ 4–626 долл.). Доля медицинских
расходов оказалась ниже на 258 долл. (409 против
668 долл.; 95% ДИ 46–572 долл.). Это было связано
не только с меньшим числом больных, испытавших
тошноту/рвоту 2-й и более степени (4,1% по сравне-
нию с 6,7%), но и с сокращением длительности этих
жалоб: тошноту более трех дней в группе NEPA ис-
пытывали на 4% меньше пациентов. Как следствие,
прибегать к дополнительной помощи пришлось
в 8,5% случаев при приеме NEPA и в 12,3% – при
комбинации апрепитант + гранисетрон. Расходы
на сами исследуемые препараты при применении
NEPA были на 45 долл. меньше и составили 531 про-
тив 577 долл. в группе сравнения.
Этот первый в истории экономический ана-
лиз, сравнивающий противорвотные схемы на осно-
ве двух антагонистов NK1-рецепторов, показал, что
комбинация NEPA очень рентабельна (и фактически
экономит средства) по сравнению со схемами на ос-
нове апрепитанта для профилактики индуцирован-
ной тошноты и рвоты. Реальная экономия может
быть даже выше, так как анализ был сосредоточен
только на первом цикле ХТ и не учитывал долго-
срочное негативное влияние прекращения специ-
фического лекарственного лечения из-за тошноты
и рвоты.
Таким образом, проведенные РКИ подтвер-
дили преимущества новой антиэметической стра-
тегии – препарата Акинзео (нетупитант + палоно-
сетрон) не только по сравнению с монотерапией
антагонистом рецепторов 5-НТ3, но и по сравнению
с комплексным режимом апрепитант + антагонист
рецепторов 5-НТ3. Выраженная клиническая поль-
за от назначения Акинзео отмечена при проведе-
нии и высоко-, и умеренно эметогенных режимов
ХТ и касалась всех оцениваемых аспектов, вклю-
чая эффективность (уровень и продолжительность
контроля частоты и рвоты), удобство применения
(однократно по сравнению с трехдневным режимом
апрепитант/гранисетрон) и финансовые критерии.
Безопасность Акинзео была подтверждена в раз-
личных популяциях пациентов, о случаях наруше-
ния сердечного ритма, связанных с препаратом, или
других серьезных проявлениях токсичности не со-
общалось.
Заключение
На сегодняшний день Акинзео является
единственным доступным комплексным противорвотным
средством, представляющим собой фик-
сированную комбинацию двух антиэметических
препаратов с различными механизмами действия.
Входящие в состав Акинзео высокоселективный
антагонист NK1-рецепторов нетупитант (300 мг)
и антагонист 5-HT3-рецепторов палоносетрон
(0,5 мг) блокируют сразу два основных пути раз-
вития тошноты и рвоты. Результаты РКИ, а также
представленные данные реальной клинической
практики, свидетельствующие о выраженной ан-
тиэметической эффективности и хорошем качест-
ве жизни в гетерогенной популяции онкологиче-
ских больных, подтверждают целесообразность
использования Акинзео у пациентов, получающих
высоко- и умеренно эметогенную химиотерапию.
Безопасность и хорошая переносимость противорвотной
профилактики на основе NEPA в условиях
обычной клинической практики, а также простота
и удобство применения способствуют соблюдению
режима лечения. Пероральная форма и однократ-
ный прием делают препарат уникальным на сегод-
няшний день и могут предотвращать ошибки при
лечении, особенно в случаях, когда пациентам не-
обходимо принимать противорвотные средства
дома. Это выгодно отличает Акинзео от более слож-
ных схем антиэметической терапии предыдущего
поколения.
Комбинация NEPA весьма эффективна
и способствует высокому уровню полного ответа
как в острой, так и в отсроченной фазе. Это прин-
ципиально важно, так как именно адекватное про-
тиворвотное прикрытие в первом цикле лечения
обеспечивает хорошую переносимость последую-
щих курсов терапии.
Таким образом, полноценная антиэметиче-
ская поддержка, обеспечивающая общую эффектив-
ность лечения, – залог успеха противоопухолевой
лекарственной терапии, и Акинзео способен сыграть
в этом важную роль.
Литература
1. Владимирова Л.Ю., Гладков О.А., Королева И.А.
и др. Практические рекомендации по профилакти-
ке и лечению тошноты и рвоты у онкологических
больных. Злокачественные опухоли. 2022; 12 (3
Suppl. 2–2): 26–39.
2. Королева И.А., Копп М.В. Профилактика тошноты
и рвоты при проведении цитостатической терапии
у взрослых. Фарматека. 2010; 6: 30–35.
3. Verna A., McDaniel R.W., Nausea D. Vomiting,
and retching: complex problems in palliative care. Cancer
J. Clin. 2001; 51: 232–248.
4. Румянцев А.А. Оланзапин в профилактике и лече-
нии тошноты и рвоты у пациентов, получающих
высокоэметогенную терапию: дис. … канд. мед.
наук. М., 2019.
5. Naylor R.J., Rudd J.A. Mechanisms of chemotherapy/
radiotherapy-induced emesis in animal models.
Oncology. 1996; 53 (1): 8–17.
6. Rojas C., Raje M., Tsukamoto T., Slusher B.S. Molecular
mechanisms of 5-HT3 and NK1 receptor antagonists
in prevention of emesis. Eur. J. Pharmacol. 2014;
722: 26–37.
7. Navari R.M. Aapro M. Antiemetic prophylaxis for
chemotherapy-induced nausea and vomiting. N. Eng.
J. Med. 2016; 374 (14): 1356–1367.
8. Herrstedt J., Muss H.B., Warr D.G. et al. Efficacy
and tolerability of aprepitant for the prevention
of chemotherapy-induced nausea and emesis over multiple
cycles of moderately emetogenic chemotherapy.
Cancer. 2005; 104 (7): 1548–1555.
9. Ioannidis J.P., Hesketh P.J., Lau J. Contribution of dexamethasone
to control of chemotherapy-induced nausea
and vomiting: a meta-analysis of randomized evidence.
J. Clin. Oncol. 2000; 18 (19): 3409–3422.
10. Aapro M.S., Alberts D.S. High-dose dexamethasone
for prevention of cisplatin-induced vomiting. Cancer
Chemother. Pharmacol. 1981; 7 (1): 11–14.
11. Rapoport B.L. Delayed chemotherapy-induced nausea
and vomiting: pathogenesis, incidence, and current
management. Front. Pharmacol. 2017; 08: 19.
12. Keating G.M. Netupitant/Palonosetron: a review in the
prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting.
Drugs. 2015; 75 (18): 2131–2141.
13. Hesketh P.J., Kris M.G., Grunberg S.M. et al. Proposal
for classifying the acute emetogenicity of cancer
chemotherapy. J. Clin. Oncol. 1997; 15 (1): 103–
109.
и рвота продолжают оставаться наиболее значимыми побочными эффектами для пациентов, получающих цитостатическую
терапию. Именно поэтому проведение успешной противорвотной (антиэметической) терапии является неотъемлемой состав-
ляющей любого цитостатического лечения. В статье рассмотрены преимущества препарата Акинзео – комплексного проти-
ворвотного средства, содержащего фиксированную комбинацию двух антиэметических препаратов с различными механизма-
ми действия. Входящие в состав Акинзео высокоселективный антагонист NK1-рецепторов нетупитант (300 мг) и антагонист
5-HT3-рецепторов палоносетрон (0,5 мг) блокируют сразу два основных пути развития тошноты и рвоты. Приводятся резуль-
таты рандомизированных клинических исследований, а также данные реальной клинической практики, подтверждающие целе-
сообразность использования Акинзео у пациентов, получающих высоко- и умеренно эметогенную химиотерапию.
Несмотря на прогресс в лекарственном
лечении, достигнутый за последние де-
сятилетия, тошнота и рвота в течение
длительного времени были наиболее
значимыми побочными эффектами
для пациентов, получающих цитостатическую тера-
пию. Так, в 1983 г. при опросе онкологических боль-
ных тошнота и рвота были названы пациентами как
первый и второй по значимости побочные эффекты
специфического противоопухолевого лекарственного
лечения. Это потребовало начать углубленные иссле-
дования в данной области, и к 2002 г. оптимизация
противорвотной терапии позволила удалить тошноту
и рвоту из десятки наиболее значимых с точки зрения
пациента проблем. Такого прогресса удалось достичь
благодаря расшифровке механизмов развития тошно-
ты и рвоты, созданию целого арсенала различных ан-
тиэметиков, а также за счет выработки и соблюдения
стандартов современной противорвотной терапии.
Тем не менее тошнота и рвота продолжают
восприниматься пациентами как наиболее тягостное
осложнение лечения, и до 10% больных отказывают-
ся от химиотерапии (ХТ) или прерывают ее преж-
девременно именно из-за развития этих нежелатель-
ных явлений (НЯ). Тошнота и рвота значительно
ухудшают качество жизни больного и снижают его
эмоциональный статус. Следствием тошноты и рво-
ты являются недостаточное питание, обезвожива-
ние, нарушение водно-электролитного баланса. Кро-
ме снижения качества жизни, тошнота и рвота могут
приводить и к вполне «объективным» проблемам:
невозможности приема пероральных медикаментов,
обезвоживанию, желудочным кровотечениям и т.д.
Именно поэтому проведение успешной про-
тиворвотной (антиэметической) терапии является
неотъемлемой и важной составляющей любого ци-
тостатического лечения. Профессиональные сооб-
щества онкологов уделяют пристальное внимание
этой проблеме. С конца 1990-х гг. ряд международ-
ных научных онкологических сообществ и органи-
заций (ASCO, ESMO, MASCC, NCCN и др.) регулярно
обновляют клинические рекомендации для оптими-
зации противорвотной терапии, подчеркивая боль-
шое значение информированности врачей о наилуч-
ших режимах этого лечения [1–4].
Патогенез тошноты и рвоты
Ключевую роль в патогенезе острой тошноты
и рвоты играют рецепторы 5-гидрокситриптамина
(серотонина) 3-го типа (5-НТ3-рецепторы). Нейроме-
диатор серотонин высвобождается вследствие воз-
действия эметогенных субстанций (цитостатики, их
метаболиты, биологически активные вещества и про-
дукты распада тканей) из энтерохромаффинных
клеток слизистой оболочки желудочно-кишечного
тракта (ЖКТ). Серотонин воздействует на 5-НТ3-ре-
цепторы, большинство которых локализуется
в центральных структурах мозга, на блуждающем
нерве и нейронах ЖКТ, а импульсы от них посред-
ством ряда медиаторов передаются в рвотный центр,
расположенный в центральной нервной системе, что
и вызывает развитие тошноты и рвоты. В патогенезе
тошноты и рвоты задействованы также 5-НТ4 допа-
миновые рецепторы [5–7].
Определенную роль в развитии рвоты (осо-
бенно отсроченной) играет нейрокинин – субстан-
ция Р, которая реализует свой эметогенный эффект
при связывании с тахикиновыми NK-рецепторами
1-го типа (NK1), расположенными в области ретику-
лярной формации [8].
Также у пациентов, испытывающих тошноту
и рвоту после ХТ, значительно нарастает уровень ар-
гинин-вазопрессина, способность снижать который,
возможно, лежит в основе противорвотного эффек-
та кортикостероидов. Известно, что ряд цитостати-
ков способны изменять вкусовые и обонятельные
ощущения, что также может служить причиной раз-
вития тошноты и рвоты [8–10].
Кроме того, в патогенез развития таких ослож-
нений вовлечена и высшая нервная деятельность, по-
этому неадекватное противорвотное прикрытие при
предшествующих курсах ХТ является одним из ос-
новных факторов развития предшествующей рвоты,
или рвоты «ожидания» (по типу условного рефлек-
са). Как показали исследования, риск тошноты уве-
личивается в шесть раз в последующих циклах, если
плохо контролируется в первом цикле, а оптималь-
ная профилактика перед началом ХТ имеет решаю-
щее значение [11, 12].
Помимо применения цитостатиков, причи-
нами тошноты и рвоты у онкологических паци-
ентов также могут быть метастатическое пораже-
ние головного мозга, метаболические нарушения
вследствие поражения печени или распада опу-
холи, язвенные процессы в ЖКТ, кишечная не-
проходимость, прием лекарственных препаратов
(нестероидных противовоспалительных средств,
опиатов, антибиотиков, антикоагулянтов, антихо-
линергических средств и др.).
Эметогенность
Под эметогенностью понимается способность
препарата вызывать рвоту в отсутствие адекватной
противорвотной терапии. В зависимости от риска
развития тошноты и рвоты на фоне лечения все про-
тивоопухолевые препараты разделяются на четыре
класса: высоко-, умеренно, низко- и минимально
эметогенные, то есть обладающие риском возник-
новения тошноты > 90%, 30–90%, 10–30% и менее
10% соответственно. Такое разделение было впервые
предложено P.J. Hesketh и соавт. в 1997 г., эта клас-
сификация широко используется в настоящее время
и постепенно расширяется по мере появления новых
противоопухолевых препаратов (табл. 1) [1, 4, 12, 13].
Эметогенность комбинированного режима
химиотерапии определяется, как правило, препара-
том, обладающим наибольшим эметогенным потен-
циалом. Каждый умеренно эметогенный препарат
(30–90% риска развития тошноты/рвоты), входящий
в состав комбинации, увеличивает ее общую эмето-
генность на один уровень. Необходимо отметить,
что эметогенность препарата характеризует не толь-
ко сам риск возникновения тошноты и рвоты, но и
степень выраженности этих осложнений.
По времени возникновения тошнота и рвота,
развившиеся в первые 24 часа после введения ци-
тостатиков, классифицируются как острые, в более
поздние эпизоды – как отсроченные. Данное раз-
граничение обусловлено различными механизмами
возникновения острой и отсроченной рвоты и, со-
ответственно, требует различных подходов к про-
филактике и лечению. Предшествующая тошнота
и рвота (тошнота и рвота «ожидания») представляет
условно-рефлекторную реакцию, наблюдаемую до
введения цитостатиков.
Антиэметическая терапия
Основные принципы современной противорвотной
терапии предусматривают:
• обязательность приема антиэметиков до нача-
ла введения первого цитостатика;
• применение наиболее эффективных проти-
ворвотных комбинаций в адекватных дозах;
• соблюдение адекватной продолжительности
терапии и интервалов между приемами анти-
эметиков;
• мониторинг и коррекцию антиэметической
терапии на протяжении всего периода лече-
ния пациента.
Современные рекомендации единогласно
требуют применения многокомпонентных схем
профилактики тошноты и рвоты с включением ан-
тагонистов NK1- и 5-НТ3-рецепторов, а также глю-
кокортикостероидов для каждого пациента, получа-
ющего высокоэметогенную ХТ [1, 14].
В настоящее время используют следующие
селективные 5-НТ3-рецепторам антагонисты: гра-
нисетрон (Китрил), ондансетрон (Зофран, Эмесет,
Латран), трописетрон (Навобан, Тропиндол), пало-
носетрон (Оницит). Учитывая, что в эквивалент-
ных дозах все антиэметики из группы антагони-
стов 5-НТ3-рецепторов одинаково эффективны,
оптимальным считается выбор наиболее дешевого
и простого в применении препарата. Антагони-
сты 5-НТ3-рецепторов должны вводиться один раз
в сутки, так как преимущества более частого или
продленного введения не доказаны. Побочные эф-
фекты этого класса препаратов (транзиторное повы-
шение уровня трансаминаз, запоры и головная боль)
обычно слабо выражены и не требуют лечения. Уве-
личение дозы свыше рекомендованной не приводит
к нарастанию противорвотного эффекта, и препара-
ты должны использоваться в минимальной рекомен-
дованной дозе [1, 2, 7, 14].
В 2016 г. A.C. Tricco и соавт. опубликовали ме-
таанализ данных из полнотекстовых статей, касаю-
щихся исследований эффективности и безопасно-
сти разных противорвотных средств – антагонистов
5-HT3-рецепторов (доласетрон, гранисетрон, ондан-
сетрон, палоносетрон, трописетрон), проведенных
с 1985 по 2015 г. [15]. Обобщены данные 299 исследо-
ваний, включающих 58 412 пациентов, как взрослых,
так и детей (8,4%), которым на фоне ХТ назначались
антагонисты серотониновых (5-НТ3) рецепторов от-
дельно или в сочетании со стероидами. Также учиты-
валось добавление метоклопрамида, хлорпромазина.
Ни в одном из исследований не сообщалось об опас-
ности активного лечения по сравнению с плацебо.
Эффективность в предотвращении тошноты и рвоты
по сравнению с контролем достоверно доказана во всех
исследуемых группах. Все агенты значительно превос-
ходили плацебо. Наилучшими агентами, снижающи-
ми риск возникновения тяжелой рвоты, по данным
метаанализа, стали ондансетрон и рамосетрон.
В плане риска развития аритмии (три рандоми-
зированных контролируемых исследования (РКИ),
627 взрослых) и связанной с ней смертности (восемь
исследований, 4823 взрослых) статистически значи-
мых различий между препаратами не наблюдалось.
Риск удлинения интервала QTc оказался значительно
большим для комбинации доласетрон + дексамета-
зон по сравнению с комбинацией ондансетрон + дек-
саметазон (четыре РКИ, 3358 детей и взрослых, от-
ношение шансов 2,94, 95% доверительный интервал
(ДИ) 2,13–4,17). Согласно результатам кумулятивной
ранговой кривой, комбинация палоносетрон + сте-
роид была признана самым безопасным и эффектив-
ным средством.
Добавление кортикостероидов к антагонистам
5-НТ3-рецепторов приводит к значительному увели-
чению противорвотного эффекта последних. Точный
механизм антиэметогенного эффекта глюкокортико-
стероидов в настоящее время неизвестен. Есть данные,
что они уменьшают проницаемость гематоэнцефали-
ческого барьера, стабилизируют клеточные мембраны
и могут снижать чувствительность клеток централь-
ной нервной системы к различным эметогенным суб-
станциям [5]. В 1981 г. Aapro и соавт. доказали наличие
выраженной противорвотной активности дексаметазо-
на. В настоящее время признано, что кортикостероиды
следует дополнительно назначать в любом случае, ког-
да необходимо назначение антагонистов 5-НТ3-рецеп-
торов. В связи с минимальной минералокортикоидной
активностью в качестве антиэметика наиболее широко
используют дексаметазон. С противорвотной целью
кортикостероиды используют коротким курсом, что
делает развитие их побочных эффектов маловероят-
ным [9–12].
Критерием эффективности противорвотной тера-
пии является полное отсутствие рвоты и тошноты в тече-
ние 24 часов (период развития острой рвоты) с момента
введения противоопухолевых препаратов. Результаты ис-
следований свидетельствуют о том, что при соблюдении
необходимой дозы эффективность пероральных и вну-
тривенных форм препаратов одинакова. В связи с этим
современные подходы диктуют необходимость созда-
ния препаратов, обладающих высокой эффективностью
и удобством применения, позволяющих соблюдать ком-
плаентность и сохранять качество жизни больных, что
в конечном итоге способствует адекватному проведению
химиотерапии и улучшению результатов лечения в целом.
Таким современным антиэметиком с комплекс-
ным механизмом действия является Акинзео – комби-
нированный препарат, включающий нетупитант (селек-
тивный антагонист рецепторов нейрокинина-1 (NK1)
субстанции Р) и палоносетрон (высокоселективный ан-
тагонист рецепторов 5-НТ3). Оба средства содержатся
в одной капсуле.
В 2014 г. Агентство по контролю над качеством
пищевых продуктов и лекарственных препаратов США
(FDA) одобрило комбинацию нетупитанта и палоносе-
трона (NEPA) для лечения тошноты и рвоты, индуциро-
ванных ХТ. Основанием для одобрения FDA стали резуль-
таты двух РКИ, в которых 1720 пациентов, получавших
ХТ, были распределены в группу комбинированного ле-
чения NEPA или в группу только палоносетрона [16, 17].
Когорта высокоэметогенной ХТ состояла из паци-
ентов, получающих цисплатин в дозе не менее 75 мг/м2.
Эффективность однократной дозы NEPA (300 + 0,5 мг)
(n = 135) сравнили с эффективностью палоносетрона
в дозе 0,5 мг однократно (n = 135). В обеих группах допол-
нительно назначался дексаметазон 12 мг в первый день
и по 8 мг во второй – четвертый дни. Эффективностью
считалась полная ремиссия (отсутствие позывов к рво-
те и необходимости в лекарственной терапии) в течение
120 часов после начала курса ХТ. В результате полный
эффект нового комбинированного препарата в общей
фазе наблюдения составил 89,6%, что значительно пре-
вышает эффективность палоносетрона – 76,5% (табл. 2).
Отмеченные побочные эффекты комбинирован-
ной терапии включали головную боль, астению, утомля-
емость, диспепсию и запоры.
В другом РКИ эффективность и безопасность
однократной пероральной дозы NEPA (300 + 0,5 мг)
сравнивали с однократной дозой палоносетрона 0,5 мг
у пациентов, получающих умеренно эметогенную ХТ.
Всего в исследовании приняли участие 1450 пациентов
(725 получали комбинацию нетупитант + палоносетрон,
725 – палоносетрон). 1438 (98,8%) пациентов получили
первый цикл ХТ антрациклинами и циклофосфами-
дом. В начале исследования этот режим ХТ был признан
умеренно эметогенным. В последующем такая ХТ стала
считаться высокоэметогенной. Все пациенты получали
однократные дозы дексаметазона в день лечения.
После завершения первого цикла пациентам
было предложено продолжить участие в исследовании
на последующих курсах, и 1286 (84,4%) человек приня-
ли участие в многоцикловом исследовании. Основным
критерием эффективности была доля полного ответа
в отсроченной фазе (25–120 часов после начала ХТ).
Завершили многоцикловое исследование
907 (62,3%) пациентов, максимальное количество циклов
– 8. Абсолютный выигрыш в предотвращении от-
сроченной тошноты и рвоты достоверно чаще имели
пациенты, получающие комбинированный препарат, –
76,9% по сравнению с 69,5% при приеме одного палоно-
сетрона. За 120-часовой период наблюдения полное от-
сутствие рвоты также было выше в группе NEPA: 74,3%
в сравнении с 66,6% в группе палоносетрона.
Качество жизни оценивалось с помощью опросника
функциональной активности FLIE. Доля пациентов
с хорошим качеством повседневной жизни была на 6,3%
выше (р = 0,005) в группе получавших комбинацию
NEPA (78,5%), чем в группе получавших палоносетрон
(72,1%).
Схожие результаты были получены при прове-
дении мультициклового РКИ у пациентов, получавших
высоко- или умеренно эметогенную ХТ, где NEPA срав-
нивали со схожим противорвотным режимом антагони-
стов рецепторов 5-НТ3 и NK1 [18]. В исследование было
включено 413 больных, которые получили режимы ХТ
на основе карбоплатина, цисплатина, оксалиплатина
и доксорубицина. Для антиэметического лечения они
были рандомизированы в соотношении 3:1 для получе-
ния комбинации нетупитант + палоносетрон (n = 309)
или апрепитант + палоносетрон (n = 104).
Средний возраст пациентов составил 58 лет,
37,5% имели рак легкого. Всего проведен 1961 цикл ХТ,
75,3% больных завершили более четырех курсов лече-
ния в запланированном режиме. Высокая эффектив-
ность и безопасность NEPA сохранялись на протяжении
всех циклов лечения. Частота полного ответа была вы-
сокой на протяжении всех четырех циклов ХТ в обе-
их группах. Эффективность NEPA в предотвращении
острой рвоты варьировала от 92,9 до 96,6%, отсрочен-
ной – от 83,2 до 91,5%.
Суммарный анализ показал, что однократный при-
ем комбинированного препарата NEPA позволил полно-
стью защитить пациентов от тошноты и рвоты на протя-
жении четырех циклов высоко- и умеренно эметогенной
ХТ в 80,6–90,7% случаев. Сравниваемый трехдневный
противорвотный режим апрепитант + палоносетрон
обеспечил
полный эффект в 77,7–87,7% случаев (рис. 1).
Исследование L. Zhang (2018) стало первым
анализом, позволяющим напрямую сравнить ком-
бинацию NEPA (нетупинат + палоносетрон) с апре-
питантом/гранисетроном. Основной целью этого
рандомизированного двойного слепого рандоми-
зированного исследования III фазы, проведенного
в странах Азии (Китай, Таиланд), было доказать,
что однодневный режим NEPA является не менее
эффективным, чем трехдневный профилактический
режим апрепитант/гранисетрон [19]. В исследование
включены больные преимущественно раком легко-
го (60%), а также опухолями головы и шеи в статусе
ECOG 0–2, которым впервые была назначена высо-
коэметогенная ХТ на основе цисплатина. Критерия-
ми исключения были значимая сердечная патология
и наличие рвоты в период до 24 часов до начала ХТ.
Основным критерием эффективности была частота
полного ответа (отсутствие рвоты/необходимости
назначения дополнительных лекарств) в течение
первых 120 часов. Помимо этого, оценивалось от-
сутствие рвоты и выраженной тошноты, а также не-
обходимость назначения дополнительных лекарств
на протяжении всего лечения.
Режимы антиэметической терапии были
следующими: в первой группе пациенты полу-
чали NEPA (нетупитант 300 мг + палоносетрон
0,5 мг) + дексаметазон 12 мг р.о. в первый день; далее
во 2–4-й дни по 8 мг дексаметазона внутрь ежеднев-
но; во второй группе в первый день лечения больные
принимали 125 мг апрепитанта, им вводился грани-
сетрон 3 мг в/в + дексаметазон 12 мг р.о.; в после-
дующие второй и третий дни – пероральный прием
80 мг апрепитанта и 8 мг дексаметазона, в четвертый
день – дексаметазон 8 мг.
Средняя доза цисплатина в сравнивае-
мых группах была одинаковой: 72 мг/м2 в первой
и 73 мг/м2 во второй. В составе используемых схем
ХТ в равной степени присутствовали гемцитабин,
пеметрексед, доцетаксел, этопозид. В общей слож-
ности было проанализированы результаты лечения
828 больных. Большинство из них (71%) были муж-
чины. Медиана возраста составила 54,5 года. Прак-
тически у всех участников общесоматический статус
по шкале ECOG составил 0–1.
Согласно полученным результатам, режим
NEPA оказался не менее эффективным, чем кон-
трольный режим: частота полного ответа состави-
ла 73,8 и 72,4% соответственно (95% ДИ 4,5–7,5%)
(рис. 2).
Аналогичными были результаты, касающие-
ся частоты отсутствия рвоты (75,0 и 74,0% соответ-
ственно; 95% ДИ 4,8–6,9%) и выраженной тошноты
(75,7 и 70,4% соответственно; 95% ДИ 0,6–11,4%).
В группе NEPA большее число больных не нуждались
в дополнительном лечении (96,6 и 93,5% соответ-
ственно; 95% ДИ 0,2–6,1%). Профиль безопасности
режима NEPA был схож с контрольным антиэмети-
ческим режимом: наиболее частыми жалобами стали
запор (8% в группе NEPA и 6,3% в группе апрепитан-
та/гранисетрона) и икота (2,7 и 1,4% соответствен-
но). Степень данных НЯ не превышала 1–2.
Данные о высокой эффективности, хорошей
переносимости и существенных преимуществах
в удобстве применения нового комбинированно-
го препарата Акинзео, полученные в РКИ, были
подтверждены и в широких наблюдательных про-
граммах реальной клинической практики. Так,
французское наблюдательное исследование, опубликованное
в 2021 г. L. Zelek и соавт., ставило сво-
ей целью сравнить эффективность и безопасность
антиэметических режимов NEPA и апрепитанта
у пациентов, получающих умеренно эметогенную
ХТ [20]. NEPA применялся однократно перораль-
но примерно за один час до химиотерапии только
в первый день, в то время как пероральный апре-
питант в дозе 125 мг – за один час до химиотера-
пии, а также по 80 мг на второй и третий дни. Также
внутривенно вводился ондансетрон 8 мг в первый
день. Прием дексаметазона (8 мг в день) должен был
быть продолжен во второй – четвертый дни в обе-
их группах.
Рандомизированы 430 пациентов, по 215 в каждую
группу. 78 больных из группы NEPA и 84 паци-
ента из группы апрепитант + ондансетрон получали
ХТ по схеме АС, остальные – другие режимы на основе
карбоплатина, оксалиплатина, иринотекана.
Первичной конечной точкой был полный от-
вет, определяемый как отсутствие эпизода рвоты
и применения неотложной помощи во время общей
фазы лечения (0–120 часов). Вторичными конечны-
ми точками стали частота полного ответа в острой
(0–24 часа) и отсроченной (более 24–120 часов) фазах
лечения.
Выигрыш в общей популяции получили па-
циенты, применявшие NEPA: полный эффект пред-
упреждения рвоты достиг 64,9% по сравнению
с режимом апрепитант + ондансетрон – 54,1%. Раз-
ница > 10% считается клинически значимой (рис. 3).
В подгрупповых анализах NEPA также пока-
зал не меньшую эффективность в сравнении с апре-
питантом в предупреждении тошноты и рвоты (как
острой, так и отсроченной) (рис. 4).
Кроме того, это исследование не только пока-
зало, что однократная доза перорального NEPA плюс
дексаметазон была такой же эффективной, как трех-
дневный режим апрепитанта, но и выявило явное
преимущество NEPA (> 10%) у больных, получающих
не-АС-содержащую ХТ.
Еще одно крупное сравнительное исследова-
ние, проведенное в 162 центрах Германии, обобщи-
ло результаты лечения 2173 больных с различными
солидными опухолями и гемобластозами, которые
получали курсовое лечение в стационарных и амбу-
латорных условиях [21]. Средний возраст составил
58 лет, общее состояние по шкале ECOG 0–1 имели
94% больных. 85% исследуемой популяции были
женщины; у 66% был рак молочной железы, у 25% –
метастатический процесс. 91% больных получали од-
нодневный режим ХТ.
По степени эметогенности режимы распре-
делились следующим образом: 65% – схемы высокоэметогенного лечения (доксорубицин + цикло-
фосфан – 88%, цисплатин – 12%), 35% – средней
степени (карбоплатин – 53%, оксалиплатин – 21%,
другое – 25%). Все больные получали однократную
дозу Акинзео внутрь за один час до введения цито-
статиков и 12 мг дексаметазона. Во второй – четвер-
тый дни пациенты принимали по 8 мг дексаметазо-
на в сутки.
Основной задачей исследования была оценка
качества жизни пациентов. Измерение проводилось
при помощи анкетирования, которое пациенты про-
ходили с первого по пятый день для однодневной
ХТ и с первого по шестой день для двухдневной ХТ.
Пациентов просили ответить на 18 вопросов, свя-
занных с влиянием лечения на повседневную жизнь,
с использованием визуальной аналоговой шкалы
от 1 до 7 баллов. Также оценивались мнение врачей
относительно частоты и тяжести тошноты и рвоты
до и после ХТ по четырехбалльной шкале, необходи-
мость применения препаратов неотложной помощи
и их характер.
Частота полного ответа на цикле 1 (отсутствие
рвоты и неотложной помощи) достигла 89% в острой
фазе (0–24 часа), 87% в отсроченной фазе (25–120
часов) и 83% в общем периоде (0–120 часов) (рис. 5).
Схожая тенденция сохранялась и при проведении
последующих циклов ХТ. За весь период лечения
большинство пациентов сообщали об отсутствии
рвоты (94%), а полное отсутствие тошноты состави-
ло 67%. Дополнительное медикаментозное лечение
потребовалось 7,5, 10 и 13% пациентов в острой, от-
сроченной и общей фазах соответственно.
Большинство врачей (≥ 89%) и пациентов
(≥ 86%) оценили эффективность как «очень хоро-
шую» или «хорошую» во время всех трех циклов ХТ
(рис. 6).
Анализ НЯ показал низкую частоту побочных
эффектов (29% за весь период наблюдения). Из них
связанные с препаратом НЯ составили 7,3%; основ-
ными жалобами были слабость (3%), запор (2,9%),
бессонница (1,6%). Летальных исходов не отмечено.
Таким образом, это исследование в услови-
ях рутинной клинической практики подтверди-
ло высокую эффективность профилактического
применения NEPA в сочетании с дексаметазоном
в предотвращении индуцированной цитостатиче-
ским лечением тошноты у пациентов, ранее не по-
лучавших ХТ. NEPA обеспечивает хорошее качество
жизни и является таким же безопасным в реальных
условиях, как и в основных клинических испыта-
ниях.
Итальянские исследователи во главе с R. De
Luca в 2021 г. опубликовали свой опыт применения
пероральной антиэметической терапии в период
пандемии COVID-19 [22]. В оценку были включе-
ны пациенты с диссеминированным колоректаль-
ным раком (n = 50) и раком поджелудочной желе-
зы (n = 50). Каждые две недели проводились циклы
ХТ: в первой группе – FOLFOXIRI + бевацизумаб,
во второй – FOLFIRINOX (всего до восьми циклов).
В каждой из групп больные были рандомизирова-
ны на однократный прием пероральной дозы NEPA
плюс 12 мг дексаметазона перед началом каж-
дого курса лечения и применение антагонистов
5-HT3-серотониновых рецепторов и антагонистов
рецепторов NK1 при первых четырех курсах, с пе-
реходом на режим NEPA + 12 мг дексаметазона в по-
следующие четыре цикла.
целом частота полного ответа составила
96,8% у ранее не леченных пациентов, получавших
FOLFOXIRI + бевацизумаб, и 94,6% у пациентов, по-
лучавших FOLFIRINOX. В острой и отсроченной
фазах частота полного ответа оказалась равнознач-
ной и достигла 92,8 и 94,2% в группе FOLFOXIRI +
бевацизумаб, 96,2 и 94,6% в группе FOLFIRINOX.
Контроль индуцированной тошноты у паци-
ентов, уже предлеченных антагонистами 5-НТ3-ре-
цепторов, достигался несколько реже: так, пол-
ный ответ составил 74,6% при применении режима
FOLFOXIRI + бевацизумаб и 75,8% при применении
режима FOLFIRINOX (рис. 7).
Полное предотвращение острой и отсро-
ченной тошноты и рвоты также регистрировалось
с меньшей частотой: 72,5 и 74,8% у пациентов с ко-
лоректальным раком (FOLFOXIRI + бевацизумаб)
и 75,2 и 74,6% у пациентов с раком поджелудочной
железы (FOLFIRINOX) (рис. 8).
Таким образом, это исследование еще раз под-
твердило терапевтические преимущества NEPA в ле-
чении и профилактике тошноты, связанной с ХТ, как
у наивных пациентов, так и у пациентов, ранее полу-
чавших антагонисты 5-HT3- и NK1-рецепторов. Кроме
того, однократное применение антиэметического ре-
жима NEPA + дексаметазон является более безопасным
и позволяет хорошо переносить высокоэметогенную
терапию в условиях пандемии, сократив необходи-
мость повторных визитов для проведения поддержи-
вающей терапии в медицинском учреждении, что было
сопряжено с риском заражения коронавирусом.
Представляет интерес проведенный в США
в 2019 г. M. Botteman и соавт. фармакоэкономический
анализ лечения тошноты и рвоты на фоне ХТ. Он осно-
ван на данных сравнительных исследований NEPA и дру-
гих комбинаций на основе апрепитанта и антагонистов
5-НТ3-рецепторов [23]. Авторы проанализировали исхо-
ды лечения пациентов в течение пятидневного периода
после проведения высокоэметогенной терапии из рандо-
мизированного двойного слепого клинического исследо-
вания III фазы. Были учтены финансовые затраты, а также
клинические преимущества схем с использованием NEPA
(n = 412) по сравнению с комбинацией апрепитант + гра-
нисетрон (n = 416). Группы сравнения были сопостави-
мы по демографическим показателям, статусу пациентов,
типу опухоли и распространенности процесса: абсолют-
ное большинство было представлено мужчинами 54 лет,
со статусом ECOG 0–1 и диагнозом «рак легкого» (60%).
Характеристика больных представлена в табл. 3.
Выводы исследователей: по сравнению с ре-
жимом апрепитант/гранисетрон использование
NEPA привело к значительному снижению общих
затрат на одного пациента на 309 долл. (943 против
1252 долл.; 95% ДИ 4–626 долл.). Доля медицинских
расходов оказалась ниже на 258 долл. (409 против
668 долл.; 95% ДИ 46–572 долл.). Это было связано
не только с меньшим числом больных, испытавших
тошноту/рвоту 2-й и более степени (4,1% по сравне-
нию с 6,7%), но и с сокращением длительности этих
жалоб: тошноту более трех дней в группе NEPA ис-
пытывали на 4% меньше пациентов. Как следствие,
прибегать к дополнительной помощи пришлось
в 8,5% случаев при приеме NEPA и в 12,3% – при
комбинации апрепитант + гранисетрон. Расходы
на сами исследуемые препараты при применении
NEPA были на 45 долл. меньше и составили 531 про-
тив 577 долл. в группе сравнения.
Этот первый в истории экономический ана-
лиз, сравнивающий противорвотные схемы на осно-
ве двух антагонистов NK1-рецепторов, показал, что
комбинация NEPA очень рентабельна (и фактически
экономит средства) по сравнению со схемами на ос-
нове апрепитанта для профилактики индуцирован-
ной тошноты и рвоты. Реальная экономия может
быть даже выше, так как анализ был сосредоточен
только на первом цикле ХТ и не учитывал долго-
срочное негативное влияние прекращения специ-
фического лекарственного лечения из-за тошноты
и рвоты.
Таким образом, проведенные РКИ подтвер-
дили преимущества новой антиэметической стра-
тегии – препарата Акинзео (нетупитант + палоно-
сетрон) не только по сравнению с монотерапией
антагонистом рецепторов 5-НТ3, но и по сравнению
с комплексным режимом апрепитант + антагонист
рецепторов 5-НТ3. Выраженная клиническая поль-
за от назначения Акинзео отмечена при проведе-
нии и высоко-, и умеренно эметогенных режимов
ХТ и касалась всех оцениваемых аспектов, вклю-
чая эффективность (уровень и продолжительность
контроля частоты и рвоты), удобство применения
(однократно по сравнению с трехдневным режимом
апрепитант/гранисетрон) и финансовые критерии.
Безопасность Акинзео была подтверждена в раз-
личных популяциях пациентов, о случаях наруше-
ния сердечного ритма, связанных с препаратом, или
других серьезных проявлениях токсичности не со-
общалось.
Заключение
На сегодняшний день Акинзео является
единственным доступным комплексным противорвотным
средством, представляющим собой фик-
сированную комбинацию двух антиэметических
препаратов с различными механизмами действия.
Входящие в состав Акинзео высокоселективный
антагонист NK1-рецепторов нетупитант (300 мг)
и антагонист 5-HT3-рецепторов палоносетрон
(0,5 мг) блокируют сразу два основных пути раз-
вития тошноты и рвоты. Результаты РКИ, а также
представленные данные реальной клинической
практики, свидетельствующие о выраженной ан-
тиэметической эффективности и хорошем качест-
ве жизни в гетерогенной популяции онкологиче-
ских больных, подтверждают целесообразность
использования Акинзео у пациентов, получающих
высоко- и умеренно эметогенную химиотерапию.
Безопасность и хорошая переносимость противорвотной
профилактики на основе NEPA в условиях
обычной клинической практики, а также простота
и удобство применения способствуют соблюдению
режима лечения. Пероральная форма и однократ-
ный прием делают препарат уникальным на сегод-
няшний день и могут предотвращать ошибки при
лечении, особенно в случаях, когда пациентам не-
обходимо принимать противорвотные средства
дома. Это выгодно отличает Акинзео от более слож-
ных схем антиэметической терапии предыдущего
поколения.
Комбинация NEPA весьма эффективна
и способствует высокому уровню полного ответа
как в острой, так и в отсроченной фазе. Это прин-
ципиально важно, так как именно адекватное про-
тиворвотное прикрытие в первом цикле лечения
обеспечивает хорошую переносимость последую-
щих курсов терапии.
Таким образом, полноценная антиэметиче-
ская поддержка, обеспечивающая общую эффектив-
ность лечения, – залог успеха противоопухолевой
лекарственной терапии, и Акинзео способен сыграть
в этом важную роль.
Литература
1. Владимирова Л.Ю., Гладков О.А., Королева И.А.
и др. Практические рекомендации по профилакти-
ке и лечению тошноты и рвоты у онкологических
больных. Злокачественные опухоли. 2022; 12 (3
Suppl. 2–2): 26–39.
2. Королева И.А., Копп М.В. Профилактика тошноты
и рвоты при проведении цитостатической терапии
у взрослых. Фарматека. 2010; 6: 30–35.
3. Verna A., McDaniel R.W., Nausea D. Vomiting,
and retching: complex problems in palliative care. Cancer
J. Clin. 2001; 51: 232–248.
4. Румянцев А.А. Оланзапин в профилактике и лече-
нии тошноты и рвоты у пациентов, получающих
высокоэметогенную терапию: дис. … канд. мед.
наук. М., 2019.
5. Naylor R.J., Rudd J.A. Mechanisms of chemotherapy/
radiotherapy-induced emesis in animal models.
Oncology. 1996; 53 (1): 8–17.
6. Rojas C., Raje M., Tsukamoto T., Slusher B.S. Molecular
mechanisms of 5-HT3 and NK1 receptor antagonists
in prevention of emesis. Eur. J. Pharmacol. 2014;
722: 26–37.
7. Navari R.M. Aapro M. Antiemetic prophylaxis for
chemotherapy-induced nausea and vomiting. N. Eng.
J. Med. 2016; 374 (14): 1356–1367.
8. Herrstedt J., Muss H.B., Warr D.G. et al. Efficacy
and tolerability of aprepitant for the prevention
of chemotherapy-induced nausea and emesis over multiple
cycles of moderately emetogenic chemotherapy.
Cancer. 2005; 104 (7): 1548–1555.
9. Ioannidis J.P., Hesketh P.J., Lau J. Contribution of dexamethasone
to control of chemotherapy-induced nausea
and vomiting: a meta-analysis of randomized evidence.
J. Clin. Oncol. 2000; 18 (19): 3409–3422.
10. Aapro M.S., Alberts D.S. High-dose dexamethasone
for prevention of cisplatin-induced vomiting. Cancer
Chemother. Pharmacol. 1981; 7 (1): 11–14.
11. Rapoport B.L. Delayed chemotherapy-induced nausea
and vomiting: pathogenesis, incidence, and current
management. Front. Pharmacol. 2017; 08: 19.
12. Keating G.M. Netupitant/Palonosetron: a review in the
prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting.
Drugs. 2015; 75 (18): 2131–2141.
13. Hesketh P.J., Kris M.G., Grunberg S.M. et al. Proposal
for classifying the acute emetogenicity of cancer
chemotherapy. J. Clin. Oncol. 1997; 15 (1): 103–
109.
