РОЛЬ ЭМПАГЛИФЛОЗИНА В ПРОЦЕССЕ КОРИЧНЕВЕНИЯ ЖИРОВОЙ ТКАНИ У ПАЦИЕНТОВ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА И ОЖИРЕНИЕМ
Аметов А.С., Мишарова А.П. Роль эмпаглифлозина в процессе коричневения жировой ткани у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и ожирением. Фармакология & Фармакотерапия. 2023; 4: 42–47. DOI 10.46393/27132129_2023_4_42 Сахарный диабет 2-го типа (СД2) является мультипатогенетическим заболеванием. В последнее время все чаще упоми- нается роль жировой ткани (ЖТ) как мощного эндокринного органа, непосредственно участвующего в патогенезе СД2. С учетом различных функционально активных видов ЖТ (белая, бежевая и бурая) в настоящее время рассматривается способность сахароснижающих препаратов не только улучшать гликемию, но и влиять на процесс коричневения ЖТ для лечения ожирения и ассоциированных с ним метаболических нарушений при СД2. Цель исследования: изучить влияние эмпаглифлозина на трансформацию ЖТ у пациентов с СД2 и ожирением. Дизайн: одноцентровое проспективное рандомизированное исследование. Материал и методы. В исследование включено 60 пациентов, в том числе 49 женщин (средний возраст – 61,5 года) с уста- новленным диагнозом СД2 и ожирением. Методом случайных чисел пациенты рандомизированы на две группы по типу лечения: пациенты первой группы (n = 35) получали метформин в дозе 2000 мг/сут + эмпаглифлозин 25 мг/сут, пациенты второй группы (n = 25) – монотерапию метформином 2000 мг/сут. Через три и шесть месяцев наблюдения изучали динамику следующих параметров: масса тела (МТ), рост, окружность талии (ОТ) и бедер (ОБ), индекс массы тела (ИМТ), масса жиро- вой и мышечной ткани, уровень гликированного гемоглобина, ирисина, интерлейкина-6, адипонектина, индекс HOMA-IR. Результаты. Наряду с положительным гликемическим эффектом и динамикой антропометрических показателей – сниже- нием МТ (р = 0,003), ОТ (р = 0,046), ОБ (р = 0,008), ИМТ (р = 0,002), а также уменьшением массы жировой ткани (р = 0,002) и увеличением мышечной ткани (р = 0,041), уже через три месяца наблюдения установлено повышение уровня миокина ирисина (исходно – 1,49 нг/мл, через три месяца – 2,43 нг/мл, р = 0,016), отражающего процесс коричневения ЖТ. Заключение. Полученные результаты позволяют предположить положительное влияние эмпаглифлозина в комбина- ции с метформином на процесс коричневения ЖТ, а также показатели метаболического здоровья у пациентов с СД2 и ожирением.
Сахарный диабет 2-го типа (СД2) является глобаль- ным социально значимым хроническим неинфекционным заболеванием, которое напрямую ассоциировано со многими метаболическими нарушениями. Уровень стандартизованной по возрасту заболеваемости СД среди взрослого населения с 1980 г. увеличился почти вдвое, что привело к значимому росту сопутствующих факторов риска, в том числе избыточ- ной массы тела (МТ) и ожирения [1]. СД2 рассматривается как мультипатогенетическое заболевание с многочисленными патофизиологическими отклонениями. В настоящее время известно более 11 органов-мишеней, которые участвуют в раз- витии и прогрессировании СД2 [2]. Доказано, что ожирение напрямую связано с развитием инсулинорезистентности за счет гиперпродукции таких маркеров метаболического здоро- вья, как неэстерифицированные жирные кислоты, цитокины (интерлейкин (ИЛ) 6, ИЛ-1, фибриноген, фактор некроза опу- холи альфа, ингибитор активатора плазминогена 1, резистин, моноцитарно-хемоаттрактантный протеин 1-го типа, ангиотензин), адипокины [3, 4]. В этой связи в настоящее время жи- ровая ткань (ЖТ) рассматривается как эндокринный орган, непосредственно участвующий в патогенезе СД2 и выполняю- щий метаболическую, эндокринную и иммунную функции [5]. По данным литературы, выделяют три типа ЖТ: бу- рая (коричневая), белая и бежевая [6]. Бурая и белая ЖТ со- ставляют общую ЖТ человека. Белая ЖТ хранит энергию, а коричневая генерирует тепло тела. Среди белых адипоцитов разбросаны бежевые, которые могут превращаться в коричне- вые. Процесс трансформации ЖТ из бежевой в коричневую называется браунингом, или коричневением. Принято счи- тать, что воздействие холодом или генетическая модификация способствуют потемнению белой ЖТ. Бурая ЖТ, увеличивая скорость метаболизма, способствует созданию отрицательно- го энергетического баланса и, как следствие, снижению МТ [7]. Именно поэтому браунинг описывается как приобретение бе- лой ЖТ морфологических свойств бурой ЖТ и рассматрива- ется как потенциально позитивный терапевтический процесс в лечении ожирения и СД2 [8]. В 2012 г. Р. Boström и соавт. при изучении рецепторов ЖТ и их лигандов обнаружили полипептидный гормон, синте- зируемый скелетной мышечной тканью, впоследствии назван- ный ирисином (irisin) [9]. Помимо скелетной мышечной ткани, ирисин синтезируется в других органах, содержащих мышеч- ные ткани, – в сердце, языке и прямой кишке, а также в подкож- ной белой ЖТ и в меньшей степени в висцеральной белой ЖТ [10]. Секретируемый домен FNDC5 – ирисин предположитель- но является основным звеном побурения белой ЖТ. При СД2, в большинстве случаев ассоциированном с ожирением, отмеча- ется снижение количества мышечной массы и уровня ирисина, что подтверждено результатами метаанализа, опубликованного в Китае [11–13]. Другим важным медиатором активации бурой ЖТ считается ИЛ-6, который синтезируется ЖТ, играет важ- ную роль в регуляции гомеостаза, развитии воспаления, а также способствует улучшению чувствительности к инсулину [14]. Современные антигипергликемические препараты рассматриваются не только с позиции достижения глике- мического контроля, но и как возможный способ влияния на процесс побурения ЖТ у пациентов с СД2, так как это мо- жет стать новым вектором лечения заболевания и предотвра- щения прогрессирования метаболических осложнений. Такие сахароснижающие препараты, как агонисты рецепторов глю- кагоноподобного пептида 1 и ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера 2 (иНГЛТ-2), продемонстрировали эффектив- ность в отношении снижения МТ у пациентов с СД2 [15, 16]. Дальнейшие исследования показали, что длительный прием эмпаглифлозина, одного из представителей иНГЛТ-2, способ- ствует потемнению белой ЖТ, по крайней мере частично, за счет поляризации АТФ макрофагов и увеличения экспрессии адипонектина, интегратора метаболического здоровья, в бе- лой ЖТ у мышей [17, 18]. Исследование влияния глифлозинов на процесс по- бурения ЖТ на сегодняшний день является перспективным подходом в комплексном лечении СД2, ожирения и ассоциированных с ними метаболических нарушений. Цель исследования – изучить влияние эмпаглифлозина на трансформацию ЖТ у пациентов с СД2 и ожирением. Задачи исследования – оценить динамику параметров жирового обмена у пациентов с СД2 и ожирением на фоне приема эмпаглифлозина: • антропометрические показатели: МТ, индекс МТ (ИМТ), окружность талии (ОТ), окружность бедер (ОБ); • показатели биоимпедансометрии: массу жировой и мышечной ткани; • уровень миокина ирисина, • уровень противовоспалительного цитокина ИЛ-6; • изменения уровня адипонектина как основного инте- гратора метаболического здоровья; • показатель индекса инсулинорезистентности HOMA-IR; • корреляционную взаимосвязь между уровнем ирисина и параметрами жирового обмена. Материал и методы На базе городской поликлиники ГБУЗ МО «Домоде- довская больница» с марта 2021 г. по май 2023 г. проведено одноцентровое проспективное рандомизированное иссле- дование, в которое включено 60 пациентов, из них 49 (77,8%) женщин. Исследование одобрено локальным этическим коми- тетом ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России (протокол № 14 от 27 октября 2020 г.). Критерии включения: ранее установленный диагноз СД2, возраст от 30 до 75 лет, ИМТ от 30 до 45 кг/м2, отсутствие в анамнезе инсулинотерапии и лечения препаратами из груп- пы иНГЛТ-2. Критерии невключения: диабетический кетоаци- доз, хроническая болезнь почек, скорость клубочковой филь- трации < 45 мл/мин/1,73м2, наличие инфекций мочеполовой системы, беременность, период грудного вскармливания. По- сле первичного осмотра, измерения МТ, роста, ОТ и ОБ, а так- же расчета ИМТ проведена биоимпедансометрия на аппарате НТЦ «Медасс» (Россия, 2016 г.), определены уровень гликиро- ванного гемоглобина (HbA1c), ирисина, ИЛ-6, адипонектина, расчет индекса HOMA-IR. Проведена рандомизация методом случайных чисел, по результатам которой скорректирована са- хароснижающая терапия. Пациентам первой (основной) груп- пы (n = 38) назначено комбинированное лечение: метформин в дозе 2000 мг/сут + эмпаглифлозин в дозе 25 мг/сут с отменой препаратов других лекарственных групп; пациентам второй (контрольной) группы (n = 25) рекомендовано продолжить монотерапию метформином в дозе 2000 мг/сут. Динамику по- казателей оценивали через три и шесть месяцев. Для измерения роста использовали стандартный верти- кальный ростомер с точностью до 0,5 см, для измерения МТ – напольные весы с точностью до 0,1 кг, ОТ и ОБ – сантиметро- вую ленту (норма ОТ < 94 см у мужчин и < 80 см у женщин). Определение уровня HbA1c (норма 4–6%) выполне- но на биохимических анализаторах выборочного действия FURUNO CA 400, Sapphire 400 (Япония), Beckman AU 480 (США). Уровни ирисина (норма 0,2–12,8 нг/мл) и противовос- палительного цитокина ИЛ-6 (норма 0,00–10,0 пг/мл) опреде- лены с помощью анализатора DYNEX Technology Lazurite.S/N DSA 3834; высокомолекулярного адипонектина – на анализа- торе ASSAYPRO Human Adiponectin Elisa Kit (США) (норма для женщин 1,2–25,2 мкг/мл, для мужчин 1,9–17,1 мкг/мл). Расчет индекса HOMA-IR выполнен по формуле HOMA-IR = [глике- мия натощак (ммоль/л) × ИРИ (иммунореактивный инсулин) (мкМЕ/мл)]/22,5 (норма < 2,5). Распределение выборки отличалось от нормального, в связи с чем результаты статистического анализа представ- лены в виде медианы и интерквартильного интервала (Ме, IQR) и проанализированы с помощью непараметрического U-критерия Манна–Уитни. Взаимосвязь между двумя показа- телями в динамике через три и шесть месяцев внутри группы также оценивали с использованием критерия Вилкоксона для непараметрических данных. Корреляционный анализ прове- ден с помощью непараметрического коэффициента ранговой корреляции Спирмена. Для расчета использованы программы Microsoft Excel 2016, Jamovi Desctop 2.3.21 (США). Значение р < 0,05 считали статистически значимым. Результаты и их обсуждение Исходно обе группы были сопоставимы по всем изуча- емым показателям (табл. 1). Обращает на себя внимание наличие целевого уровня HbA1c у большинства пациентов в обеих группах на старте исследования. При этом минимальное значение HbA1c в пер- вой группе составило 5,06%, во второй – 5,26%, максималь- ное – 8,11 и 6,84% соответственно. Согласно критериям включения, у всех пациентов диагностировано ожирение. Медиана ИМТ в первой группе равнялась 34,7 кг/м2, во второй – 34,5 кг/м2. Максимальное зна- чение ИМТ в первой группе составило 42,6 кг/м2, во второй – 43,9 кг/м2. Анализ исходных данных биоимпедансометрии по- казал избыточное содержание ЖТ у всех пациентов, при этом максимальное значение составило 55,5 кг в первой группе и 56,2 кг – во второй. С учетом наличия ожирения особый интерес пред- ставляет изучение исходного уровня ирисина – миокина, от- ветственного за процесс коричневения ЖТ. В первой группе у 2 (5,3%) пациентов получено значение ниже референсного интервала – менее 0,2 нг/мл, максимальное значение составило 6,13 нг/мл, что соответствует референсным значениям (норма 0,2–12,8 нг/мл). Во второй группе исходно минимальный уро- вень ирисина составил 0,296 нг/мл, максимальный – 3,140 нг/мл. Концентрация противовоспалительного цитокина ИЛ-6 в обеих группах соответствовала референсному ди- апазону (норма 0–10,0 пг/мл): в первой группе минималь- но – 0,52 пг/мл, максимально – 7,65 пг/мл, во второй – 0,52 и 5,76 пг/мл соответственно. Анализ исходного значения одного из важнейших ин- теграторов метаболического здоровья показал, что в группе комбинированной терапии максимальный уровень адипо- нектина сыворотки крови составил 38,6 мкг/мл, минималь- ный – 3,09 мкг/мл (норма для женщин 1,2–25,2 мкг/мл, для мужчин 1,9–17,1 мкг/мл). Обращает внимание, что гиперадипонектинемия выявлена у 5 (13,2%) женщин и у 2 (5,3%) мужчин. В группе монотерапии метформином наибольший уровень адипонектина сыворотки крови составил 35,6 мкг/мл, наименьший – 4,4 мкг/мл, гиперадипонектинемия отмечена у 2 (8%) женщин, у всех мужчин значение адипонектина соот- ветствовало референсному диапазону. При оценке выраженности ИР обе группы исходно были сопоставимы. У большинства пациентов выявлено по- вышенное значение индекса HOMA-IR: в первой группе – у 23 (60,5%) пациентов, во второй – у 10 (40%). В группе пациентов, получавших комбинирован- ную терапию метформином 2000 мг/сут и эмпаглифлозином 25 мг/сут, установлено статистически значимое снижение уровня HbA1c: медиана исходно – 6,29%, через три месяца – 5,9% (р = 0,014), через шесть месяцев – 5,93% (р = 0,047). В груп- пе монотерапии метформином 2000 мг/сут сохранялся удов- летворительный уровень HbA1c через три месяца – 5,97% (р = 0,867) и через шесть месяцев – 5,94% (р = 0,868), однако статистически значимых результатов не получено. Таким обра- зом, можно сделать вывод о целесообразности раннего назна- чения комбинированной терапии с целью достижения лучше- го гликемического контроля и формирования так называемой метаболической памяти, что способствует предотвращению развития множественных осложнений у пациентов с СД2. Согласно литературным данным, прием иНГЛТ-2 способствует снижению массы тела [19–21]. В нашем иссле- довании на протяжении шести месяцев наблюдения в груп- пе комбинированной терапии «метформин + эмпаглифло- зин» отмечено статистически значимое снижение массы тела с 97 до 90 кг (р = 0,028) в сравнении с группой моноте- рапии, где статистически значимого изменения массы тела не зарегистрировано: исходно – 92 кг, через шесть месяцев – 90 кг (р = 0,465). Следует отметить, что при изучении таких антропометрических показателей, как ИМТ, ОТ и ОБ, в пер- вой группе также установлена положительная статистически значимая динамика (рис. 1). Во второй группе статистически значимых изменений при анализе антропометрических пока- зателей также получено не было. По результатам биоимпедансометрии в группе комби- нированной терапии «метформин + эмпаглифлозин» наблю- далось статистически значимое снижение массы ЖТ и увели- чение массы мышечной ткани как через три, так и через шесть месяцев (рис. 2). Во второй группе статистически значимых изменений не выявлено. Таким образом, полученные результаты подтвер- ждают положительное влияние комбинированной тера- пии «метформин + эмпаглифлозин» на динамику состава тела за счет уменьшения жировой и увеличения мышеч- ной массы. Согласно данным литературы, уровень ирисина отражает процесс трансформации ЖТ из белой в бурую, то есть ее побурение. Подобное изменение ЖТ принято рассматривать как один из способов лечения ожирения и наиболее часто ассоциированного с ним СД2. С уче- том положительной динамики снижения жировой массы и увеличения мышечной массы в нашем исследовании, а также возможного влияния глифлозинов на транс- формацию ЖТ мы решили оценить динамику ирисина на фоне комбинированной терапии «эмпаглифлозин + метформин». В первой группе уже через три месяца на- блюдения зарегистрировано статистически значимое увеличение уровня ирисина, тогда как в группе монотера- пии метформином статистически значимого увеличения не наблюдалось (рис. 3). Известно, что ожирение сопровождается небольшим, но значимым повышением уровня ИЛ-6 в плазме, в связи с чем рассматривается как состояние хронического подостро- го воспаления. Также показано, что достаточно часто повыше- ние концентрации ИЛ-6 наблюдается у пациентов с СД2 [22]. Особого внимания заслуживает тот факт, что уровень ИЛ-6 ассоциирован с характером распределения жира в организме за счет количества висцерального жира. Следует отметить, что в нашем исследовании на фоне статистически значимого увеличения уровня ирисина мы также зафиксировали статистически значимое снижение уровня ИЛ-6 в первой группе, получавшей комбинирован- ное лечение «метформин + эмпаглифлозин» (рис. 4). Во вто- рой группе на фоне монотерапии метформином отмечена тенденция к снижению уровня ИЛ-6, однако статистически значимого результата не выявлено. Исходя из результатов, полученных в первой группе, можно судить о предполагае- мой трансформации ЖТ на фоне увеличение уровня ириси- на и снижения ИЛ-6. При анализе других метаболических показателей получены не менее важные результаты. В ранее опубли- кованных исследованиях показано, что прием препара- тов из группы иНГЛТ-2 способствует увеличению уровня высокомолекулярного адипонектина и трансформации бежевых адипоцитов [23, 24]. В нашем исследовании на фоне положительной динамики антропометрических показателей и увеличения уровня ирисина в первой груп- пе установлено статистически значимое увеличение кон- центрации адипонектина: исходно – 9,47 мкг/мл, через три месяца – 20,9 мкг/мл (р = 0,007), через шесть месяцев – 14,4 (р = 0,031). Во второй группе статистически значимо- го увеличения уровня адипонектина не отмечено: исход- но – 9,47 мкг/мл, через три месяца – 20,9 мкг/мл (р = 0,007), через шесть месяцев – 14,4 (р = 0,031). В настоящее время адипонектин рассматривается как один из важнейших маркеров метаболического здоровья, обладающий рядом защитных свойств. С учетом полученных результатов можно сделать вывод о положительном влиянии комби- нации «метформин + эмпаглифлозин» на показатели ме- таболического синдрома у пациентов с СД2 и ожирением. В ряде исследований доказано наличие прямой взаи- мосвязи между уровнем ИЛ-6 и ИР [25]. На фоне снижения уровня ИЛ-6 в нашем исследовании расчет индекса HOMA-IR позволил установить его статистически значимое снижение в первой группе как через три, так и через шесть месяцев наблюдения (табл. 2). Во второй группе динамики индекса HOMA-IR не зарегистрировано. При проведении корреляционного анализа в пер- вой группе также подтверждена положительная корреляцион- ная взаимосвязь между уровнем ИЛ-6 и индексом HOMA-IR (r = 0,750, p = 0,033, N = 7), тогда как во второй группе аналогич- ных результатов не получено (r = -0,703, p = 0,961, N = 7). Корреляционный анализ в группе комбинированной терапии «метформин + эмпаглифлозин» показал наличие отрицательной статистически значимой взаимосвязи между уровнем ирисина и МТ, ОТ, ОБ, массой ЖТ, а также положи- тельной взаимосвязи с мышечной тканью и уровнем адипонектина (табл. 3). Значимой корреляционной взаимосвязи между уровнем ирисина и ИМТ, ИЛ-6 в первой группе не отмечено. Во второй группе статистически значимых корреляци- онных взаимосвязей между уровнем ирисина и исследуемыми параметрами не выявлено (табл. 4). Заключение Изучение физиологии ЖТ является одним из ключе- вых звеньев в поиске новых подходов к лечению ожирения и ассоциированного с ним СД2. Полученные результаты под- тверждают положительное влияние эмпаглифлозина в ком- бинации с метформином не только на антропометрические отметить, что в группе комбинированной терапии выявлено статистически значимое увеличение интегратора метаболи- ческого здоровья – адипонектина, а также уменьшение выра- женности признаков воспаления. И что самое главное, на фоне комбинированного лечения комбинацией «метформин и эм- паглифлозин» отмечено статистически значимое увеличение содержания ирисина – миокина, отражающего процесс побу- рения жировой ткани, у пациентов с СД2 и ожирением. Рас- ширение знаний о влиянии ирисина на ЖТ, а также метабо- лизм глюкозы может быть важной теоретической основой для дальнейших терапевтических разработок в лечении и контро- ле СД2 и его осложнений. Литература 1. Глобальный доклад по диабету. Женева: Всемирная организа- ция здравоохранения, 2018. 2. Аметов А.С., Пьяных О.П., Вовк П.С. Перспективы приме- нения пиоглитазона в профилактике и терапии сахарного диабета 2 типа и его осложнений. Эндокринология: новости, мнения, обучение. 2022; 11 (2): 56–63. 3. Barazzoni R., Gortan Cappellari G., Ragni M., Nisoli E. Insulin resistance in obesity: an overview of fundamental alterations. Eat Weight Disord. 2018; 23 (2): 149–157. 4. Arner P., Rydén M. Fatty acids, obesity and insulin resistance. Obes. Facts. 2015; 8: 147–155. 5. Маркова Т.Н., Мищенко Н.К., Петина Д.В. Адипоцитокины: современный взгляд на дефиницию, классификацию и роль в организме. Проблемы эндокринологии. 2022; 68 (1): 73–80. 6. Cinti S. The role of brown adipose tissue in human obesity. Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 2006; 16: 569–574. 7. Roman S., Agil A., Peran M. et al. Brown adipose tissue and novel therapeutic approaches to treat metabolic disorders. Transl. Res. 2015; 165: 464–479. 8. Li H., Wang F., Yang M. et al. The effect of irisin as a metabolic regulator and its therapeutic potential for obesity. Int. J. Endocrinol. 2021; 2021 (1): 1–12. 9. Pal M., Febbraio M.A., Whitham M. From cytokine to myokine: the emerging role of interleukin-6 in metabolic regulation. Immunol. Cell Biol. 2014; 92: 331–339. 10. Roca-Rivada A., Castelao C., Senin L.L. et al. FNDC5/irisin is not only a myokine but also an adipokine. PLoS One. 2013; 8 (4): e60563. 11. Maliszewska K., Adamska-Patruno E., Krętowski A. The interplay between muscle mass decline, obesity, and type 2 diabetes. Pol. Arch. Intern. Med. 2019; 129 (11): 809–816. 12. Du X.L., Jiang W.X., Lv Z.T. Lower circulating irisin level in patients with diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis. Horm. Metab. Res. 2016; 48 (10): 644–652. 13. Zhang C., Ding Z., Lv G. et al. Lower irisin level in patients with type 2 diabetes mellitus: a case-control study and meta-analysis. J. Diabetes. 2016; 8 (1): 56–62. 14. Boström P., Wu J., Jedrychowski M.P. et al. A PGC1-α dependent myokine that drives brown-fat-like development of white fat and thermogenesis. Nature. 2012; 481 (7382): 463–468. 15. Ghosh R.K., Ghosh G.C., Gupta M. et al. Sodium glucose co-transporter 2 inhibitors and heart failure. Am. J. Cardiol. 2019; 124: 1790–1796. 16. Marso S.P., Bain S.C., Consoli A. et al. Semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N. Engl. J. Med. 2016; 375: 1834–1844. 17. Inagaki T., Dutchak P., Zhao G. et al. Endocrine regulation of the fasting response by PPARalpha-mediated induction of fibroblast growth factor 21. Cell Metab. 2007; 5 (6): 415–425. 18. Xu L., Nagata N., Nagashimada M. et al. SGLT2 inhibition by empagliflozin promotes fat utilization and browning and attenuates inflammation and insulin resistance by polarizing M2 macrophages in diet-induced obese mice. EBioMedicine. 2017; 20: 137–149. 19. Tahrani A.A., Barnett A.H., Bailey C.J. SGLT inhibitors in management of diabetes. Lancet Diabetes Endocrinol. 2013; 1 (2): 140–151. 20. Салухов В.В., Демидова Т.Ю. Эмпаглифлозин как новая стра- тегия управления исходами у пациентов с сахарным диабе- том 2-го типа и высоким кардиоваскулярным риском. Сахар- ный диабет. 2016; 19 (6): 494–510. 21. Ridderstråle M., Andersen K.R., Zeller C. et al. Comparison of empagliflozin and glimepiride as add-on to metformin in patients with type 2 diabetes: a 104-week randomised, active-controlled, double-blind, phase 3 trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014; 2 (9): 691–700. 22. Piya M.K., McTernan P.G., Kumar S. Adipokine inflammation and insulin resistance: the role of glucose, lipids and endotoxin. J. Endocrinol. 2013; 216 (1): T1–T15. 23. Hui X., Gu P., Zhang J. et al. Adiponectin enhances cold-induced browning of subcutaneous adipose tissue via promoting M2 macrophage proliferation. Cell Metab. 2015; 22 (2): 279–290. 24. Zhao Y., Gao P., Sun F. et al. Sodium intake regulates glucose homeostasis through the PPARdelta/adiponectin-mediated SGLT2 pathway. Cell Metab. 2016; 23 (4): 699–711. 25. Ikeda S.I., Tamura Y., Kakehi S. et al. Exercise-induced increase in IL-6 level enhances GLUT4 expression and insulin sensitivity in mouse skeletal muscle. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2016; 473: 947–952.