Аметов А.С., Мишарова А.П. Роль эмпаглифлозина
в процессе коричневения жировой ткани у пациентов
с сахарным диабетом 2 типа и ожирением.
Фармакология & Фармакотерапия. 2023; 4: 42–47.
DOI 10.46393/27132129_2023_4_42
Сахарный диабет 2-го типа (СД2) является мультипатогенетическим заболеванием. В последнее время все чаще упоми-
нается роль жировой ткани (ЖТ) как мощного эндокринного органа, непосредственно участвующего в патогенезе СД2.
С учетом различных функционально активных видов ЖТ (белая, бежевая и бурая) в настоящее время рассматривается
способность сахароснижающих препаратов не только улучшать гликемию, но и влиять на процесс коричневения ЖТ
для лечения ожирения и ассоциированных с ним метаболических нарушений при СД2.
Цель исследования: изучить влияние эмпаглифлозина на трансформацию ЖТ у пациентов с СД2 и ожирением.
Дизайн: одноцентровое проспективное рандомизированное исследование.
Материал и методы. В исследование включено 60 пациентов, в том числе 49 женщин (средний возраст – 61,5 года) с уста-
новленным диагнозом СД2 и ожирением. Методом случайных чисел пациенты рандомизированы на две группы по типу
лечения: пациенты первой группы (n = 35) получали метформин в дозе 2000 мг/сут + эмпаглифлозин 25 мг/сут, пациенты
второй группы (n = 25) – монотерапию метформином 2000 мг/сут. Через три и шесть месяцев наблюдения изучали динамику
следующих параметров: масса тела (МТ), рост, окружность талии (ОТ) и бедер (ОБ), индекс массы тела (ИМТ), масса жиро-
вой и мышечной ткани, уровень гликированного гемоглобина, ирисина, интерлейкина-6, адипонектина, индекс HOMA-IR.
Результаты. Наряду с положительным гликемическим эффектом и динамикой антропометрических показателей – сниже-
нием МТ (р = 0,003), ОТ (р = 0,046), ОБ (р = 0,008), ИМТ (р = 0,002), а также уменьшением массы жировой ткани (р = 0,002)
и увеличением мышечной ткани (р = 0,041), уже через три месяца наблюдения установлено повышение уровня миокина
ирисина (исходно – 1,49 нг/мл, через три месяца – 2,43 нг/мл, р = 0,016), отражающего процесс коричневения ЖТ.
Заключение. Полученные результаты позволяют предположить положительное влияние эмпаглифлозина в комбина-
ции с метформином на процесс коричневения ЖТ, а также показатели метаболического здоровья у пациентов с СД2
и ожирением.
Сахарный диабет 2-го типа (СД2) является глобаль-
ным социально значимым хроническим неинфекционным
заболеванием, которое напрямую ассоциировано со многими
метаболическими нарушениями. Уровень стандартизованной
по возрасту заболеваемости СД среди взрослого населения
с 1980 г. увеличился почти вдвое, что привело к значимому
росту сопутствующих факторов риска, в том числе избыточ-
ной массы тела (МТ) и ожирения [1]. СД2 рассматривается
как мультипатогенетическое заболевание с многочисленными
патофизиологическими отклонениями. В настоящее время
известно более 11 органов-мишеней, которые участвуют в раз-
витии и прогрессировании СД2 [2]. Доказано, что ожирение
напрямую связано с развитием инсулинорезистентности за
счет гиперпродукции таких маркеров метаболического здоро-
вья, как неэстерифицированные жирные кислоты, цитокины
(интерлейкин (ИЛ) 6, ИЛ-1, фибриноген, фактор некроза опу-
холи альфа, ингибитор активатора плазминогена 1, резистин,
моноцитарно-хемоаттрактантный протеин 1-го типа, ангиотензин),
адипокины [3, 4]. В этой связи в настоящее время жи-
ровая ткань (ЖТ) рассматривается как эндокринный орган,
непосредственно участвующий в патогенезе СД2 и выполняю-
щий метаболическую, эндокринную и иммунную функции [5].
По данным литературы, выделяют три типа ЖТ: бу-
рая (коричневая), белая и бежевая [6]. Бурая и белая ЖТ со-
ставляют общую ЖТ человека. Белая ЖТ хранит энергию,
а коричневая генерирует тепло тела. Среди белых адипоцитов
разбросаны бежевые, которые могут превращаться в коричне-
вые. Процесс трансформации ЖТ из бежевой в коричневую
называется браунингом, или коричневением. Принято счи-
тать, что воздействие холодом или генетическая модификация
способствуют потемнению белой ЖТ. Бурая ЖТ, увеличивая
скорость метаболизма, способствует созданию отрицательно-
го энергетического баланса и, как следствие, снижению МТ [7].
Именно поэтому браунинг описывается как приобретение бе-
лой ЖТ морфологических свойств бурой ЖТ и рассматрива-
ется как потенциально позитивный терапевтический процесс
в лечении ожирения и СД2 [8].
В 2012 г. Р. Boström и соавт. при изучении рецепторов
ЖТ и их лигандов обнаружили полипептидный гормон, синте-
зируемый скелетной мышечной тканью, впоследствии назван-
ный ирисином (irisin) [9]. Помимо скелетной мышечной ткани,
ирисин синтезируется в других органах, содержащих мышеч-
ные ткани, – в сердце, языке и прямой кишке, а также в подкож-
ной белой ЖТ и в меньшей степени в висцеральной белой ЖТ
[10]. Секретируемый домен FNDC5 – ирисин предположитель-
но является основным звеном побурения белой ЖТ. При СД2,
в большинстве случаев ассоциированном с ожирением, отмеча-
ется снижение количества мышечной массы и уровня ирисина,
что подтверждено результатами метаанализа, опубликованного
в Китае [11–13]. Другим важным медиатором активации бурой
ЖТ считается ИЛ-6, который синтезируется ЖТ, играет важ-
ную роль в регуляции гомеостаза, развитии воспаления, а также
способствует улучшению чувствительности к инсулину [14].
Современные антигипергликемические препараты
рассматриваются не только с позиции достижения глике-
мического контроля, но и как возможный способ влияния
на процесс побурения ЖТ у пациентов с СД2, так как это мо-
жет стать новым вектором лечения заболевания и предотвра-
щения прогрессирования метаболических осложнений. Такие
сахароснижающие препараты, как агонисты рецепторов глю-
кагоноподобного пептида 1 и ингибиторы натрий-глюкозного
котранспортера 2 (иНГЛТ-2), продемонстрировали эффектив-
ность в отношении снижения МТ у пациентов с СД2 [15, 16].
Дальнейшие исследования показали, что длительный прием
эмпаглифлозина, одного из представителей иНГЛТ-2, способ-
ствует потемнению белой ЖТ, по крайней мере частично, за
счет поляризации АТФ макрофагов и увеличения экспрессии
адипонектина, интегратора метаболического здоровья, в бе-
лой ЖТ у мышей [17, 18].
Исследование влияния глифлозинов на процесс по-
бурения ЖТ на сегодняшний день является перспективным
подходом в комплексном лечении СД2, ожирения и ассоциированных
с ними метаболических нарушений.
Цель исследования – изучить влияние эмпаглифлозина
на трансформацию ЖТ у пациентов с СД2 и ожирением.
Задачи исследования – оценить динамику параметров
жирового обмена у пациентов с СД2 и ожирением на фоне
приема эмпаглифлозина:
• антропометрические показатели: МТ, индекс МТ (ИМТ),
окружность талии (ОТ), окружность бедер (ОБ);
• показатели биоимпедансометрии: массу жировой
и мышечной ткани;
• уровень миокина ирисина,
• уровень противовоспалительного цитокина ИЛ-6;
• изменения уровня адипонектина как основного инте-
гратора метаболического здоровья;
• показатель индекса инсулинорезистентности HOMA-IR;
• корреляционную взаимосвязь между уровнем ирисина
и параметрами жирового обмена.
Материал и методы
На базе городской поликлиники ГБУЗ МО «Домоде-
довская больница» с марта 2021 г. по май 2023 г. проведено
одноцентровое проспективное рандомизированное иссле-
дование, в которое включено 60 пациентов, из них 49 (77,8%)
женщин. Исследование одобрено локальным этическим коми-
тетом ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России (протокол
№ 14 от 27 октября 2020 г.).
Критерии включения: ранее установленный диагноз
СД2, возраст от 30 до 75 лет, ИМТ от 30 до 45 кг/м2, отсутствие
в анамнезе инсулинотерапии и лечения препаратами из груп-
пы иНГЛТ-2. Критерии невключения: диабетический кетоаци-
доз, хроническая болезнь почек, скорость клубочковой филь-
трации < 45 мл/мин/1,73м2, наличие инфекций мочеполовой
системы, беременность, период грудного вскармливания. По-
сле первичного осмотра, измерения МТ, роста, ОТ и ОБ, а так-
же расчета ИМТ проведена биоимпедансометрия на аппарате
НТЦ «Медасс» (Россия, 2016 г.), определены уровень гликиро-
ванного гемоглобина (HbA1c), ирисина, ИЛ-6, адипонектина,
расчет индекса HOMA-IR. Проведена рандомизация методом
случайных чисел, по результатам которой скорректирована са-
хароснижающая терапия. Пациентам первой (основной) груп-
пы (n = 38) назначено комбинированное лечение: метформин
в дозе 2000 мг/сут + эмпаглифлозин в дозе 25 мг/сут с отменой
препаратов других лекарственных групп; пациентам второй
(контрольной) группы (n = 25) рекомендовано продолжить
монотерапию метформином в дозе 2000 мг/сут. Динамику по-
казателей оценивали через три и шесть месяцев.
Для измерения роста использовали стандартный верти-
кальный ростомер с точностью до 0,5 см, для измерения МТ –
напольные весы с точностью до 0,1 кг, ОТ и ОБ – сантиметро-
вую ленту (норма ОТ < 94 см у мужчин и < 80 см у женщин).
Определение уровня HbA1c (норма 4–6%) выполне-
но на биохимических анализаторах выборочного действия
FURUNO CA 400, Sapphire 400 (Япония), Beckman AU 480
(США). Уровни ирисина (норма 0,2–12,8 нг/мл) и противовос-
палительного цитокина ИЛ-6 (норма 0,00–10,0 пг/мл) опреде-
лены с помощью анализатора DYNEX Technology Lazurite.S/N
DSA 3834; высокомолекулярного адипонектина – на анализа-
торе ASSAYPRO Human Adiponectin Elisa Kit (США) (норма для
женщин 1,2–25,2 мкг/мл, для мужчин 1,9–17,1 мкг/мл). Расчет
индекса HOMA-IR выполнен по формуле HOMA-IR = [глике-
мия натощак (ммоль/л) × ИРИ (иммунореактивный инсулин)
(мкМЕ/мл)]/22,5 (норма < 2,5).
Распределение выборки отличалось от нормального,
в связи с чем результаты статистического анализа представ-
лены в виде медианы и интерквартильного интервала (Ме,
IQR) и проанализированы с помощью непараметрического
U-критерия Манна–Уитни. Взаимосвязь между двумя показа-
телями в динамике через три и шесть месяцев внутри группы
также оценивали с использованием критерия Вилкоксона для
непараметрических данных. Корреляционный анализ прове-
ден с помощью непараметрического коэффициента ранговой
корреляции Спирмена. Для расчета использованы программы
Microsoft Excel 2016, Jamovi Desctop 2.3.21 (США). Значение
р < 0,05 считали статистически значимым.
Результаты и их обсуждение
Исходно обе группы были сопоставимы по всем изуча-
емым показателям (табл. 1).
Обращает на себя внимание наличие целевого уровня
HbA1c у большинства пациентов в обеих группах на старте
исследования. При этом минимальное значение HbA1c в пер-
вой группе составило 5,06%, во второй – 5,26%, максималь-
ное – 8,11 и 6,84% соответственно.
Согласно критериям включения, у всех пациентов
диагностировано ожирение. Медиана ИМТ в первой группе
равнялась 34,7 кг/м2, во второй – 34,5 кг/м2. Максимальное зна-
чение ИМТ в первой группе составило 42,6 кг/м2, во второй –
43,9 кг/м2. Анализ исходных данных биоимпедансометрии по-
казал избыточное содержание ЖТ у всех пациентов, при этом
максимальное значение составило 55,5 кг в первой группе
и 56,2 кг – во второй.
С учетом наличия ожирения особый интерес пред-
ставляет изучение исходного уровня ирисина – миокина, от-
ветственного за процесс коричневения ЖТ. В первой группе
у 2 (5,3%) пациентов получено значение ниже референсного
интервала – менее 0,2 нг/мл, максимальное значение составило
6,13 нг/мл, что соответствует референсным значениям (норма
0,2–12,8 нг/мл). Во второй группе исходно минимальный уро-
вень ирисина составил 0,296 нг/мл, максимальный – 3,140 нг/мл.
Концентрация противовоспалительного цитокина
ИЛ-6 в обеих группах соответствовала референсному ди-
апазону (норма 0–10,0 пг/мл): в первой группе минималь-
но – 0,52 пг/мл, максимально – 7,65 пг/мл, во второй –
0,52 и 5,76 пг/мл соответственно.
Анализ исходного значения одного из важнейших ин-
теграторов метаболического здоровья показал, что в группе
комбинированной терапии максимальный уровень адипо-
нектина сыворотки крови составил 38,6 мкг/мл, минималь-
ный – 3,09 мкг/мл (норма для женщин 1,2–25,2 мкг/мл, для
мужчин 1,9–17,1 мкг/мл). Обращает внимание, что гиперадипонектинемия
выявлена у 5 (13,2%) женщин и у 2 (5,3%)
мужчин. В группе монотерапии метформином наибольший
уровень адипонектина сыворотки крови составил 35,6 мкг/мл,
наименьший – 4,4 мкг/мл, гиперадипонектинемия отмечена
у 2 (8%) женщин, у всех мужчин значение адипонектина соот-
ветствовало референсному диапазону.
При оценке выраженности ИР обе группы исходно
были сопоставимы. У большинства пациентов выявлено по-
вышенное значение индекса HOMA-IR: в первой группе –
у 23 (60,5%) пациентов, во второй – у 10 (40%).
В группе пациентов, получавших комбинирован-
ную терапию метформином 2000 мг/сут и эмпаглифлозином
25 мг/сут, установлено статистически значимое снижение
уровня HbA1c: медиана исходно – 6,29%, через три месяца –
5,9% (р = 0,014), через шесть месяцев – 5,93% (р = 0,047). В груп-
пе монотерапии метформином 2000 мг/сут сохранялся удов-
летворительный уровень HbA1c через три месяца – 5,97%
(р = 0,867) и через шесть месяцев – 5,94% (р = 0,868), однако
статистически значимых результатов не получено. Таким обра-
зом, можно сделать вывод о целесообразности раннего назна-
чения комбинированной терапии с целью достижения лучше-
го гликемического контроля и формирования так называемой
метаболической памяти, что способствует предотвращению
развития множественных осложнений у пациентов с СД2.
Согласно литературным данным, прием иНГЛТ-2
способствует снижению массы тела [19–21]. В нашем иссле-
довании на протяжении шести месяцев наблюдения в груп-
пе комбинированной терапии «метформин + эмпаглифло-
зин» отмечено статистически значимое снижение массы
тела с 97 до 90 кг (р = 0,028) в сравнении с группой моноте-
рапии, где статистически значимого изменения массы тела
не зарегистрировано: исходно – 92 кг, через шесть месяцев –
90 кг (р = 0,465). Следует отметить, что при изучении таких
антропометрических показателей, как ИМТ, ОТ и ОБ, в пер-
вой группе также установлена положительная статистически
значимая динамика (рис. 1). Во второй группе статистически
значимых изменений при анализе антропометрических пока-
зателей также получено не было.
По результатам биоимпедансометрии в группе комби-
нированной терапии «метформин + эмпаглифлозин» наблю-
далось статистически значимое снижение массы ЖТ и увели-
чение массы мышечной ткани как через три, так и через шесть
месяцев (рис. 2). Во второй группе статистически значимых
изменений не выявлено.
Таким образом, полученные результаты подтвер-
ждают положительное влияние комбинированной тера-
пии «метформин + эмпаглифлозин» на динамику состава
тела за счет уменьшения жировой и увеличения мышеч-
ной массы.
Согласно данным литературы, уровень ирисина
отражает процесс трансформации ЖТ из белой в бурую,
то есть ее побурение. Подобное изменение ЖТ принято
рассматривать как один из способов лечения ожирения
и наиболее часто ассоциированного с ним СД2. С уче-
том положительной динамики снижения жировой массы
и увеличения мышечной массы в нашем исследовании,
а также возможного влияния глифлозинов на транс-
формацию ЖТ мы решили оценить динамику ирисина
на фоне комбинированной терапии «эмпаглифлозин +
метформин». В первой группе уже через три месяца на-
блюдения зарегистрировано статистически значимое
увеличение уровня ирисина, тогда как в группе монотера-
пии метформином статистически значимого увеличения
не наблюдалось (рис. 3).
Известно, что ожирение сопровождается небольшим,
но значимым повышением уровня ИЛ-6 в плазме, в связи
с чем рассматривается как состояние хронического подостро-
го воспаления. Также показано, что достаточно часто повыше-
ние концентрации ИЛ-6 наблюдается у пациентов с СД2 [22].
Особого внимания заслуживает тот факт, что уровень ИЛ-6
ассоциирован с характером распределения жира в организме
за счет количества висцерального жира.
Следует отметить, что в нашем исследовании на фоне
статистически значимого увеличения уровня ирисина мы
также зафиксировали статистически значимое снижение
уровня ИЛ-6 в первой группе, получавшей комбинирован-
ное лечение «метформин + эмпаглифлозин» (рис. 4). Во вто-
рой группе на фоне монотерапии метформином отмечена
тенденция к снижению уровня ИЛ-6, однако статистически
значимого результата не выявлено. Исходя из результатов,
полученных в первой группе, можно судить о предполагае-
мой трансформации ЖТ на фоне увеличение уровня ириси-
на и снижения ИЛ-6.
При анализе других метаболических показателей
получены не менее важные результаты. В ранее опубли-
кованных исследованиях показано, что прием препара-
тов из группы иНГЛТ-2 способствует увеличению уровня
высокомолекулярного адипонектина и трансформации
бежевых адипоцитов [23, 24]. В нашем исследовании
на фоне положительной динамики антропометрических
показателей и увеличения уровня ирисина в первой груп-
пе установлено статистически значимое увеличение кон-
центрации адипонектина: исходно – 9,47 мкг/мл, через
три месяца – 20,9 мкг/мл (р = 0,007), через шесть месяцев –
14,4 (р = 0,031). Во второй группе статистически значимо-
го увеличения уровня адипонектина не отмечено: исход-
но – 9,47 мкг/мл, через три месяца – 20,9 мкг/мл (р = 0,007),
через шесть месяцев – 14,4 (р = 0,031). В настоящее время
адипонектин рассматривается как один из важнейших
маркеров метаболического здоровья, обладающий рядом
защитных свойств. С учетом полученных результатов
можно сделать вывод о положительном влиянии комби-
нации «метформин + эмпаглифлозин» на показатели ме-
таболического синдрома у пациентов с СД2 и ожирением.
В ряде исследований доказано наличие прямой взаи-
мосвязи между уровнем ИЛ-6 и ИР [25]. На фоне снижения
уровня ИЛ-6 в нашем исследовании расчет индекса HOMA-IR
позволил установить его статистически значимое снижение
в первой группе как через три, так и через шесть месяцев
наблюдения (табл. 2). Во второй группе динамики индекса
HOMA-IR не зарегистрировано.
При проведении корреляционного анализа в пер-
вой группе также подтверждена положительная корреляцион-
ная взаимосвязь между уровнем ИЛ-6 и индексом HOMA-IR
(r = 0,750, p = 0,033, N = 7), тогда как во второй группе аналогич-
ных результатов не получено (r = -0,703, p = 0,961, N = 7).
Корреляционный анализ в группе комбинированной
терапии «метформин + эмпаглифлозин» показал наличие
отрицательной статистически значимой взаимосвязи между
уровнем ирисина и МТ, ОТ, ОБ, массой ЖТ, а также положи-
тельной взаимосвязи с мышечной тканью и уровнем адипонектина
(табл. 3). Значимой корреляционной взаимосвязи между
уровнем ирисина и ИМТ, ИЛ-6 в первой группе не отмечено.
Во второй группе статистически значимых корреляци-
онных взаимосвязей между уровнем ирисина и исследуемыми
параметрами не выявлено (табл. 4).
Заключение
Изучение физиологии ЖТ является одним из ключе-
вых звеньев в поиске новых подходов к лечению ожирения
и ассоциированного с ним СД2. Полученные результаты под-
тверждают положительное влияние эмпаглифлозина в ком-
бинации с метформином не только на антропометрические
отметить, что в группе комбинированной терапии выявлено
статистически значимое увеличение интегратора метаболи-
ческого здоровья – адипонектина, а также уменьшение выра-
женности признаков воспаления. И что самое главное, на фоне
комбинированного лечения комбинацией «метформин и эм-
паглифлозин» отмечено статистически значимое увеличение
содержания ирисина – миокина, отражающего процесс побу-
рения жировой ткани, у пациентов с СД2 и ожирением. Рас-
ширение знаний о влиянии ирисина на ЖТ, а также метабо-
лизм глюкозы может быть важной теоретической основой для
дальнейших терапевтических разработок в лечении и контро-
ле СД2 и его осложнений.
Литература
1. Глобальный доклад по диабету. Женева: Всемирная организа-
ция здравоохранения, 2018.
2. Аметов А.С., Пьяных О.П., Вовк П.С. Перспективы приме-
нения пиоглитазона в профилактике и терапии сахарного
диабета 2 типа и его осложнений. Эндокринология: новости,
мнения, обучение. 2022; 11 (2): 56–63.
3. Barazzoni R., Gortan Cappellari G., Ragni M., Nisoli E. Insulin
resistance in obesity: an overview of fundamental alterations. Eat
Weight Disord. 2018; 23 (2): 149–157.
4. Arner P., Rydén M. Fatty acids, obesity and insulin resistance. Obes.
Facts. 2015; 8: 147–155.
5. Маркова Т.Н., Мищенко Н.К., Петина Д.В. Адипоцитокины:
современный взгляд на дефиницию, классификацию и роль
в организме. Проблемы эндокринологии. 2022; 68 (1): 73–80.
6. Cinti S. The role of brown adipose tissue in human obesity. Nutr.
Metab. Cardiovasc. Dis. 2006; 16: 569–574.
7. Roman S., Agil A., Peran M. et al. Brown adipose tissue and novel
therapeutic approaches to treat metabolic disorders. Transl. Res.
2015; 165: 464–479.
8. Li H., Wang F., Yang M. et al. The effect of irisin as a metabolic regulator
and its therapeutic potential for obesity. Int. J. Endocrinol.
2021; 2021 (1): 1–12.
9. Pal M., Febbraio M.A., Whitham M. From cytokine to myokine:
the emerging role of interleukin-6 in metabolic regulation. Immunol.
Cell Biol. 2014; 92: 331–339.
10. Roca-Rivada A., Castelao C., Senin L.L. et al. FNDC5/irisin is not
only a myokine but also an adipokine. PLoS One. 2013; 8 (4): e60563.
11. Maliszewska K., Adamska-Patruno E., Krętowski A. The interplay
between muscle mass decline, obesity, and type 2 diabetes. Pol.
Arch. Intern. Med. 2019; 129 (11): 809–816.
12. Du X.L., Jiang W.X., Lv Z.T. Lower circulating irisin level in patients
with diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis.
Horm. Metab. Res. 2016; 48 (10): 644–652.
13. Zhang C., Ding Z., Lv G. et al. Lower irisin level in patients with
type 2 diabetes mellitus: a case-control study and meta-analysis.
J. Diabetes. 2016; 8 (1): 56–62.
14. Boström P., Wu J., Jedrychowski M.P. et al. A PGC1-α dependent
myokine that drives brown-fat-like development of white fat
and thermogenesis. Nature. 2012; 481 (7382): 463–468.
15. Ghosh R.K., Ghosh G.C., Gupta M. et al. Sodium glucose co-transporter
2 inhibitors and heart failure. Am. J. Cardiol. 2019; 124:
1790–1796.
16. Marso S.P., Bain S.C., Consoli A. et al. Semaglutide and cardiovascular
outcomes in patients with type 2 diabetes. N. Engl. J. Med.
2016; 375: 1834–1844.
17. Inagaki T., Dutchak P., Zhao G. et al. Endocrine regulation of the
fasting response by PPARalpha-mediated induction of fibroblast
growth factor 21. Cell Metab. 2007; 5 (6): 415–425.
18. Xu L., Nagata N., Nagashimada M. et al. SGLT2 inhibition by empagliflozin
promotes fat utilization and browning and attenuates
inflammation and insulin resistance by polarizing M2 macrophages
in diet-induced obese mice. EBioMedicine. 2017; 20: 137–149.
19. Tahrani A.A., Barnett A.H., Bailey C.J. SGLT inhibitors in management
of diabetes. Lancet Diabetes Endocrinol. 2013; 1 (2): 140–151.
20. Салухов В.В., Демидова Т.Ю. Эмпаглифлозин как новая стра-
тегия управления исходами у пациентов с сахарным диабе-
том 2-го типа и высоким кардиоваскулярным риском. Сахар-
ный диабет. 2016; 19 (6): 494–510.
21. Ridderstråle M., Andersen K.R., Zeller C. et al. Comparison of empagliflozin
and glimepiride as add-on to metformin in patients with type
2 diabetes: a 104-week randomised, active-controlled, double-blind,
phase 3 trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014; 2 (9): 691–700.
22. Piya M.K., McTernan P.G., Kumar S. Adipokine inflammation
and insulin resistance: the role of glucose, lipids and endotoxin.
J. Endocrinol. 2013; 216 (1): T1–T15.
23. Hui X., Gu P., Zhang J. et al. Adiponectin enhances cold-induced
browning of subcutaneous adipose tissue via promoting M2 macrophage
proliferation. Cell Metab. 2015; 22 (2): 279–290.
24. Zhao Y., Gao P., Sun F. et al. Sodium intake regulates glucose homeostasis
through the PPARdelta/adiponectin-mediated SGLT2
pathway. Cell Metab. 2016; 23 (4): 699–711.
25. Ikeda S.I., Tamura Y., Kakehi S. et al. Exercise-induced increase in IL-6
level enhances GLUT4 expression and insulin sensitivity in mouse
skeletal muscle. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2016; 473: 947–952.
в процессе коричневения жировой ткани у пациентов
с сахарным диабетом 2 типа и ожирением.
Фармакология & Фармакотерапия. 2023; 4: 42–47.
DOI 10.46393/27132129_2023_4_42
Сахарный диабет 2-го типа (СД2) является мультипатогенетическим заболеванием. В последнее время все чаще упоми-
нается роль жировой ткани (ЖТ) как мощного эндокринного органа, непосредственно участвующего в патогенезе СД2.
С учетом различных функционально активных видов ЖТ (белая, бежевая и бурая) в настоящее время рассматривается
способность сахароснижающих препаратов не только улучшать гликемию, но и влиять на процесс коричневения ЖТ
для лечения ожирения и ассоциированных с ним метаболических нарушений при СД2.
Цель исследования: изучить влияние эмпаглифлозина на трансформацию ЖТ у пациентов с СД2 и ожирением.
Дизайн: одноцентровое проспективное рандомизированное исследование.
Материал и методы. В исследование включено 60 пациентов, в том числе 49 женщин (средний возраст – 61,5 года) с уста-
новленным диагнозом СД2 и ожирением. Методом случайных чисел пациенты рандомизированы на две группы по типу
лечения: пациенты первой группы (n = 35) получали метформин в дозе 2000 мг/сут + эмпаглифлозин 25 мг/сут, пациенты
второй группы (n = 25) – монотерапию метформином 2000 мг/сут. Через три и шесть месяцев наблюдения изучали динамику
следующих параметров: масса тела (МТ), рост, окружность талии (ОТ) и бедер (ОБ), индекс массы тела (ИМТ), масса жиро-
вой и мышечной ткани, уровень гликированного гемоглобина, ирисина, интерлейкина-6, адипонектина, индекс HOMA-IR.
Результаты. Наряду с положительным гликемическим эффектом и динамикой антропометрических показателей – сниже-
нием МТ (р = 0,003), ОТ (р = 0,046), ОБ (р = 0,008), ИМТ (р = 0,002), а также уменьшением массы жировой ткани (р = 0,002)
и увеличением мышечной ткани (р = 0,041), уже через три месяца наблюдения установлено повышение уровня миокина
ирисина (исходно – 1,49 нг/мл, через три месяца – 2,43 нг/мл, р = 0,016), отражающего процесс коричневения ЖТ.
Заключение. Полученные результаты позволяют предположить положительное влияние эмпаглифлозина в комбина-
ции с метформином на процесс коричневения ЖТ, а также показатели метаболического здоровья у пациентов с СД2
и ожирением.
Сахарный диабет 2-го типа (СД2) является глобаль-
ным социально значимым хроническим неинфекционным
заболеванием, которое напрямую ассоциировано со многими
метаболическими нарушениями. Уровень стандартизованной
по возрасту заболеваемости СД среди взрослого населения
с 1980 г. увеличился почти вдвое, что привело к значимому
росту сопутствующих факторов риска, в том числе избыточ-
ной массы тела (МТ) и ожирения [1]. СД2 рассматривается
как мультипатогенетическое заболевание с многочисленными
патофизиологическими отклонениями. В настоящее время
известно более 11 органов-мишеней, которые участвуют в раз-
витии и прогрессировании СД2 [2]. Доказано, что ожирение
напрямую связано с развитием инсулинорезистентности за
счет гиперпродукции таких маркеров метаболического здоро-
вья, как неэстерифицированные жирные кислоты, цитокины
(интерлейкин (ИЛ) 6, ИЛ-1, фибриноген, фактор некроза опу-
холи альфа, ингибитор активатора плазминогена 1, резистин,
моноцитарно-хемоаттрактантный протеин 1-го типа, ангиотензин),
адипокины [3, 4]. В этой связи в настоящее время жи-
ровая ткань (ЖТ) рассматривается как эндокринный орган,
непосредственно участвующий в патогенезе СД2 и выполняю-
щий метаболическую, эндокринную и иммунную функции [5].
По данным литературы, выделяют три типа ЖТ: бу-
рая (коричневая), белая и бежевая [6]. Бурая и белая ЖТ со-
ставляют общую ЖТ человека. Белая ЖТ хранит энергию,
а коричневая генерирует тепло тела. Среди белых адипоцитов
разбросаны бежевые, которые могут превращаться в коричне-
вые. Процесс трансформации ЖТ из бежевой в коричневую
называется браунингом, или коричневением. Принято счи-
тать, что воздействие холодом или генетическая модификация
способствуют потемнению белой ЖТ. Бурая ЖТ, увеличивая
скорость метаболизма, способствует созданию отрицательно-
го энергетического баланса и, как следствие, снижению МТ [7].
Именно поэтому браунинг описывается как приобретение бе-
лой ЖТ морфологических свойств бурой ЖТ и рассматрива-
ется как потенциально позитивный терапевтический процесс
в лечении ожирения и СД2 [8].
В 2012 г. Р. Boström и соавт. при изучении рецепторов
ЖТ и их лигандов обнаружили полипептидный гормон, синте-
зируемый скелетной мышечной тканью, впоследствии назван-
ный ирисином (irisin) [9]. Помимо скелетной мышечной ткани,
ирисин синтезируется в других органах, содержащих мышеч-
ные ткани, – в сердце, языке и прямой кишке, а также в подкож-
ной белой ЖТ и в меньшей степени в висцеральной белой ЖТ
[10]. Секретируемый домен FNDC5 – ирисин предположитель-
но является основным звеном побурения белой ЖТ. При СД2,
в большинстве случаев ассоциированном с ожирением, отмеча-
ется снижение количества мышечной массы и уровня ирисина,
что подтверждено результатами метаанализа, опубликованного
в Китае [11–13]. Другим важным медиатором активации бурой
ЖТ считается ИЛ-6, который синтезируется ЖТ, играет важ-
ную роль в регуляции гомеостаза, развитии воспаления, а также
способствует улучшению чувствительности к инсулину [14].
Современные антигипергликемические препараты
рассматриваются не только с позиции достижения глике-
мического контроля, но и как возможный способ влияния
на процесс побурения ЖТ у пациентов с СД2, так как это мо-
жет стать новым вектором лечения заболевания и предотвра-
щения прогрессирования метаболических осложнений. Такие
сахароснижающие препараты, как агонисты рецепторов глю-
кагоноподобного пептида 1 и ингибиторы натрий-глюкозного
котранспортера 2 (иНГЛТ-2), продемонстрировали эффектив-
ность в отношении снижения МТ у пациентов с СД2 [15, 16].
Дальнейшие исследования показали, что длительный прием
эмпаглифлозина, одного из представителей иНГЛТ-2, способ-
ствует потемнению белой ЖТ, по крайней мере частично, за
счет поляризации АТФ макрофагов и увеличения экспрессии
адипонектина, интегратора метаболического здоровья, в бе-
лой ЖТ у мышей [17, 18].
Исследование влияния глифлозинов на процесс по-
бурения ЖТ на сегодняшний день является перспективным
подходом в комплексном лечении СД2, ожирения и ассоциированных
с ними метаболических нарушений.
Цель исследования – изучить влияние эмпаглифлозина
на трансформацию ЖТ у пациентов с СД2 и ожирением.
Задачи исследования – оценить динамику параметров
жирового обмена у пациентов с СД2 и ожирением на фоне
приема эмпаглифлозина:
• антропометрические показатели: МТ, индекс МТ (ИМТ),
окружность талии (ОТ), окружность бедер (ОБ);
• показатели биоимпедансометрии: массу жировой
и мышечной ткани;
• уровень миокина ирисина,
• уровень противовоспалительного цитокина ИЛ-6;
• изменения уровня адипонектина как основного инте-
гратора метаболического здоровья;
• показатель индекса инсулинорезистентности HOMA-IR;
• корреляционную взаимосвязь между уровнем ирисина
и параметрами жирового обмена.
Материал и методы
На базе городской поликлиники ГБУЗ МО «Домоде-
довская больница» с марта 2021 г. по май 2023 г. проведено
одноцентровое проспективное рандомизированное иссле-
дование, в которое включено 60 пациентов, из них 49 (77,8%)
женщин. Исследование одобрено локальным этическим коми-
тетом ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России (протокол
№ 14 от 27 октября 2020 г.).
Критерии включения: ранее установленный диагноз
СД2, возраст от 30 до 75 лет, ИМТ от 30 до 45 кг/м2, отсутствие
в анамнезе инсулинотерапии и лечения препаратами из груп-
пы иНГЛТ-2. Критерии невключения: диабетический кетоаци-
доз, хроническая болезнь почек, скорость клубочковой филь-
трации < 45 мл/мин/1,73м2, наличие инфекций мочеполовой
системы, беременность, период грудного вскармливания. По-
сле первичного осмотра, измерения МТ, роста, ОТ и ОБ, а так-
же расчета ИМТ проведена биоимпедансометрия на аппарате
НТЦ «Медасс» (Россия, 2016 г.), определены уровень гликиро-
ванного гемоглобина (HbA1c), ирисина, ИЛ-6, адипонектина,
расчет индекса HOMA-IR. Проведена рандомизация методом
случайных чисел, по результатам которой скорректирована са-
хароснижающая терапия. Пациентам первой (основной) груп-
пы (n = 38) назначено комбинированное лечение: метформин
в дозе 2000 мг/сут + эмпаглифлозин в дозе 25 мг/сут с отменой
препаратов других лекарственных групп; пациентам второй
(контрольной) группы (n = 25) рекомендовано продолжить
монотерапию метформином в дозе 2000 мг/сут. Динамику по-
казателей оценивали через три и шесть месяцев.
Для измерения роста использовали стандартный верти-
кальный ростомер с точностью до 0,5 см, для измерения МТ –
напольные весы с точностью до 0,1 кг, ОТ и ОБ – сантиметро-
вую ленту (норма ОТ < 94 см у мужчин и < 80 см у женщин).
Определение уровня HbA1c (норма 4–6%) выполне-
но на биохимических анализаторах выборочного действия
FURUNO CA 400, Sapphire 400 (Япония), Beckman AU 480
(США). Уровни ирисина (норма 0,2–12,8 нг/мл) и противовос-
палительного цитокина ИЛ-6 (норма 0,00–10,0 пг/мл) опреде-
лены с помощью анализатора DYNEX Technology Lazurite.S/N
DSA 3834; высокомолекулярного адипонектина – на анализа-
торе ASSAYPRO Human Adiponectin Elisa Kit (США) (норма для
женщин 1,2–25,2 мкг/мл, для мужчин 1,9–17,1 мкг/мл). Расчет
индекса HOMA-IR выполнен по формуле HOMA-IR = [глике-
мия натощак (ммоль/л) × ИРИ (иммунореактивный инсулин)
(мкМЕ/мл)]/22,5 (норма < 2,5).
Распределение выборки отличалось от нормального,
в связи с чем результаты статистического анализа представ-
лены в виде медианы и интерквартильного интервала (Ме,
IQR) и проанализированы с помощью непараметрического
U-критерия Манна–Уитни. Взаимосвязь между двумя показа-
телями в динамике через три и шесть месяцев внутри группы
также оценивали с использованием критерия Вилкоксона для
непараметрических данных. Корреляционный анализ прове-
ден с помощью непараметрического коэффициента ранговой
корреляции Спирмена. Для расчета использованы программы
Microsoft Excel 2016, Jamovi Desctop 2.3.21 (США). Значение
р < 0,05 считали статистически значимым.
Результаты и их обсуждение
Исходно обе группы были сопоставимы по всем изуча-
емым показателям (табл. 1).
Обращает на себя внимание наличие целевого уровня
HbA1c у большинства пациентов в обеих группах на старте
исследования. При этом минимальное значение HbA1c в пер-
вой группе составило 5,06%, во второй – 5,26%, максималь-
ное – 8,11 и 6,84% соответственно.
Согласно критериям включения, у всех пациентов
диагностировано ожирение. Медиана ИМТ в первой группе
равнялась 34,7 кг/м2, во второй – 34,5 кг/м2. Максимальное зна-
чение ИМТ в первой группе составило 42,6 кг/м2, во второй –
43,9 кг/м2. Анализ исходных данных биоимпедансометрии по-
казал избыточное содержание ЖТ у всех пациентов, при этом
максимальное значение составило 55,5 кг в первой группе
и 56,2 кг – во второй.
С учетом наличия ожирения особый интерес пред-
ставляет изучение исходного уровня ирисина – миокина, от-
ветственного за процесс коричневения ЖТ. В первой группе
у 2 (5,3%) пациентов получено значение ниже референсного
интервала – менее 0,2 нг/мл, максимальное значение составило
6,13 нг/мл, что соответствует референсным значениям (норма
0,2–12,8 нг/мл). Во второй группе исходно минимальный уро-
вень ирисина составил 0,296 нг/мл, максимальный – 3,140 нг/мл.
Концентрация противовоспалительного цитокина
ИЛ-6 в обеих группах соответствовала референсному ди-
апазону (норма 0–10,0 пг/мл): в первой группе минималь-
но – 0,52 пг/мл, максимально – 7,65 пг/мл, во второй –
0,52 и 5,76 пг/мл соответственно.
Анализ исходного значения одного из важнейших ин-
теграторов метаболического здоровья показал, что в группе
комбинированной терапии максимальный уровень адипо-
нектина сыворотки крови составил 38,6 мкг/мл, минималь-
ный – 3,09 мкг/мл (норма для женщин 1,2–25,2 мкг/мл, для
мужчин 1,9–17,1 мкг/мл). Обращает внимание, что гиперадипонектинемия
выявлена у 5 (13,2%) женщин и у 2 (5,3%)
мужчин. В группе монотерапии метформином наибольший
уровень адипонектина сыворотки крови составил 35,6 мкг/мл,
наименьший – 4,4 мкг/мл, гиперадипонектинемия отмечена
у 2 (8%) женщин, у всех мужчин значение адипонектина соот-
ветствовало референсному диапазону.
При оценке выраженности ИР обе группы исходно
были сопоставимы. У большинства пациентов выявлено по-
вышенное значение индекса HOMA-IR: в первой группе –
у 23 (60,5%) пациентов, во второй – у 10 (40%).
В группе пациентов, получавших комбинирован-
ную терапию метформином 2000 мг/сут и эмпаглифлозином
25 мг/сут, установлено статистически значимое снижение
уровня HbA1c: медиана исходно – 6,29%, через три месяца –
5,9% (р = 0,014), через шесть месяцев – 5,93% (р = 0,047). В груп-
пе монотерапии метформином 2000 мг/сут сохранялся удов-
летворительный уровень HbA1c через три месяца – 5,97%
(р = 0,867) и через шесть месяцев – 5,94% (р = 0,868), однако
статистически значимых результатов не получено. Таким обра-
зом, можно сделать вывод о целесообразности раннего назна-
чения комбинированной терапии с целью достижения лучше-
го гликемического контроля и формирования так называемой
метаболической памяти, что способствует предотвращению
развития множественных осложнений у пациентов с СД2.
Согласно литературным данным, прием иНГЛТ-2
способствует снижению массы тела [19–21]. В нашем иссле-
довании на протяжении шести месяцев наблюдения в груп-
пе комбинированной терапии «метформин + эмпаглифло-
зин» отмечено статистически значимое снижение массы
тела с 97 до 90 кг (р = 0,028) в сравнении с группой моноте-
рапии, где статистически значимого изменения массы тела
не зарегистрировано: исходно – 92 кг, через шесть месяцев –
90 кг (р = 0,465). Следует отметить, что при изучении таких
антропометрических показателей, как ИМТ, ОТ и ОБ, в пер-
вой группе также установлена положительная статистически
значимая динамика (рис. 1). Во второй группе статистически
значимых изменений при анализе антропометрических пока-
зателей также получено не было.
По результатам биоимпедансометрии в группе комби-
нированной терапии «метформин + эмпаглифлозин» наблю-
далось статистически значимое снижение массы ЖТ и увели-
чение массы мышечной ткани как через три, так и через шесть
месяцев (рис. 2). Во второй группе статистически значимых
изменений не выявлено.
Таким образом, полученные результаты подтвер-
ждают положительное влияние комбинированной тера-
пии «метформин + эмпаглифлозин» на динамику состава
тела за счет уменьшения жировой и увеличения мышеч-
ной массы.
Согласно данным литературы, уровень ирисина
отражает процесс трансформации ЖТ из белой в бурую,
то есть ее побурение. Подобное изменение ЖТ принято
рассматривать как один из способов лечения ожирения
и наиболее часто ассоциированного с ним СД2. С уче-
том положительной динамики снижения жировой массы
и увеличения мышечной массы в нашем исследовании,
а также возможного влияния глифлозинов на транс-
формацию ЖТ мы решили оценить динамику ирисина
на фоне комбинированной терапии «эмпаглифлозин +
метформин». В первой группе уже через три месяца на-
блюдения зарегистрировано статистически значимое
увеличение уровня ирисина, тогда как в группе монотера-
пии метформином статистически значимого увеличения
не наблюдалось (рис. 3).
Известно, что ожирение сопровождается небольшим,
но значимым повышением уровня ИЛ-6 в плазме, в связи
с чем рассматривается как состояние хронического подостро-
го воспаления. Также показано, что достаточно часто повыше-
ние концентрации ИЛ-6 наблюдается у пациентов с СД2 [22].
Особого внимания заслуживает тот факт, что уровень ИЛ-6
ассоциирован с характером распределения жира в организме
за счет количества висцерального жира.
Следует отметить, что в нашем исследовании на фоне
статистически значимого увеличения уровня ирисина мы
также зафиксировали статистически значимое снижение
уровня ИЛ-6 в первой группе, получавшей комбинирован-
ное лечение «метформин + эмпаглифлозин» (рис. 4). Во вто-
рой группе на фоне монотерапии метформином отмечена
тенденция к снижению уровня ИЛ-6, однако статистически
значимого результата не выявлено. Исходя из результатов,
полученных в первой группе, можно судить о предполагае-
мой трансформации ЖТ на фоне увеличение уровня ириси-
на и снижения ИЛ-6.
При анализе других метаболических показателей
получены не менее важные результаты. В ранее опубли-
кованных исследованиях показано, что прием препара-
тов из группы иНГЛТ-2 способствует увеличению уровня
высокомолекулярного адипонектина и трансформации
бежевых адипоцитов [23, 24]. В нашем исследовании
на фоне положительной динамики антропометрических
показателей и увеличения уровня ирисина в первой груп-
пе установлено статистически значимое увеличение кон-
центрации адипонектина: исходно – 9,47 мкг/мл, через
три месяца – 20,9 мкг/мл (р = 0,007), через шесть месяцев –
14,4 (р = 0,031). Во второй группе статистически значимо-
го увеличения уровня адипонектина не отмечено: исход-
но – 9,47 мкг/мл, через три месяца – 20,9 мкг/мл (р = 0,007),
через шесть месяцев – 14,4 (р = 0,031). В настоящее время
адипонектин рассматривается как один из важнейших
маркеров метаболического здоровья, обладающий рядом
защитных свойств. С учетом полученных результатов
можно сделать вывод о положительном влиянии комби-
нации «метформин + эмпаглифлозин» на показатели ме-
таболического синдрома у пациентов с СД2 и ожирением.
В ряде исследований доказано наличие прямой взаи-
мосвязи между уровнем ИЛ-6 и ИР [25]. На фоне снижения
уровня ИЛ-6 в нашем исследовании расчет индекса HOMA-IR
позволил установить его статистически значимое снижение
в первой группе как через три, так и через шесть месяцев
наблюдения (табл. 2). Во второй группе динамики индекса
HOMA-IR не зарегистрировано.
При проведении корреляционного анализа в пер-
вой группе также подтверждена положительная корреляцион-
ная взаимосвязь между уровнем ИЛ-6 и индексом HOMA-IR
(r = 0,750, p = 0,033, N = 7), тогда как во второй группе аналогич-
ных результатов не получено (r = -0,703, p = 0,961, N = 7).
Корреляционный анализ в группе комбинированной
терапии «метформин + эмпаглифлозин» показал наличие
отрицательной статистически значимой взаимосвязи между
уровнем ирисина и МТ, ОТ, ОБ, массой ЖТ, а также положи-
тельной взаимосвязи с мышечной тканью и уровнем адипонектина
(табл. 3). Значимой корреляционной взаимосвязи между
уровнем ирисина и ИМТ, ИЛ-6 в первой группе не отмечено.
Во второй группе статистически значимых корреляци-
онных взаимосвязей между уровнем ирисина и исследуемыми
параметрами не выявлено (табл. 4).
Заключение
Изучение физиологии ЖТ является одним из ключе-
вых звеньев в поиске новых подходов к лечению ожирения
и ассоциированного с ним СД2. Полученные результаты под-
тверждают положительное влияние эмпаглифлозина в ком-
бинации с метформином не только на антропометрические
отметить, что в группе комбинированной терапии выявлено
статистически значимое увеличение интегратора метаболи-
ческого здоровья – адипонектина, а также уменьшение выра-
женности признаков воспаления. И что самое главное, на фоне
комбинированного лечения комбинацией «метформин и эм-
паглифлозин» отмечено статистически значимое увеличение
содержания ирисина – миокина, отражающего процесс побу-
рения жировой ткани, у пациентов с СД2 и ожирением. Рас-
ширение знаний о влиянии ирисина на ЖТ, а также метабо-
лизм глюкозы может быть важной теоретической основой для
дальнейших терапевтических разработок в лечении и контро-
ле СД2 и его осложнений.
Литература
1. Глобальный доклад по диабету. Женева: Всемирная организа-
ция здравоохранения, 2018.
2. Аметов А.С., Пьяных О.П., Вовк П.С. Перспективы приме-
нения пиоглитазона в профилактике и терапии сахарного
диабета 2 типа и его осложнений. Эндокринология: новости,
мнения, обучение. 2022; 11 (2): 56–63.
3. Barazzoni R., Gortan Cappellari G., Ragni M., Nisoli E. Insulin
resistance in obesity: an overview of fundamental alterations. Eat
Weight Disord. 2018; 23 (2): 149–157.
4. Arner P., Rydén M. Fatty acids, obesity and insulin resistance. Obes.
Facts. 2015; 8: 147–155.
5. Маркова Т.Н., Мищенко Н.К., Петина Д.В. Адипоцитокины:
современный взгляд на дефиницию, классификацию и роль
в организме. Проблемы эндокринологии. 2022; 68 (1): 73–80.
6. Cinti S. The role of brown adipose tissue in human obesity. Nutr.
Metab. Cardiovasc. Dis. 2006; 16: 569–574.
7. Roman S., Agil A., Peran M. et al. Brown adipose tissue and novel
therapeutic approaches to treat metabolic disorders. Transl. Res.
2015; 165: 464–479.
8. Li H., Wang F., Yang M. et al. The effect of irisin as a metabolic regulator
and its therapeutic potential for obesity. Int. J. Endocrinol.
2021; 2021 (1): 1–12.
9. Pal M., Febbraio M.A., Whitham M. From cytokine to myokine:
the emerging role of interleukin-6 in metabolic regulation. Immunol.
Cell Biol. 2014; 92: 331–339.
10. Roca-Rivada A., Castelao C., Senin L.L. et al. FNDC5/irisin is not
only a myokine but also an adipokine. PLoS One. 2013; 8 (4): e60563.
11. Maliszewska K., Adamska-Patruno E., Krętowski A. The interplay
between muscle mass decline, obesity, and type 2 diabetes. Pol.
Arch. Intern. Med. 2019; 129 (11): 809–816.
12. Du X.L., Jiang W.X., Lv Z.T. Lower circulating irisin level in patients
with diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis.
Horm. Metab. Res. 2016; 48 (10): 644–652.
13. Zhang C., Ding Z., Lv G. et al. Lower irisin level in patients with
type 2 diabetes mellitus: a case-control study and meta-analysis.
J. Diabetes. 2016; 8 (1): 56–62.
14. Boström P., Wu J., Jedrychowski M.P. et al. A PGC1-α dependent
myokine that drives brown-fat-like development of white fat
and thermogenesis. Nature. 2012; 481 (7382): 463–468.
15. Ghosh R.K., Ghosh G.C., Gupta M. et al. Sodium glucose co-transporter
2 inhibitors and heart failure. Am. J. Cardiol. 2019; 124:
1790–1796.
16. Marso S.P., Bain S.C., Consoli A. et al. Semaglutide and cardiovascular
outcomes in patients with type 2 diabetes. N. Engl. J. Med.
2016; 375: 1834–1844.
17. Inagaki T., Dutchak P., Zhao G. et al. Endocrine regulation of the
fasting response by PPARalpha-mediated induction of fibroblast
growth factor 21. Cell Metab. 2007; 5 (6): 415–425.
18. Xu L., Nagata N., Nagashimada M. et al. SGLT2 inhibition by empagliflozin
promotes fat utilization and browning and attenuates
inflammation and insulin resistance by polarizing M2 macrophages
in diet-induced obese mice. EBioMedicine. 2017; 20: 137–149.
19. Tahrani A.A., Barnett A.H., Bailey C.J. SGLT inhibitors in management
of diabetes. Lancet Diabetes Endocrinol. 2013; 1 (2): 140–151.
20. Салухов В.В., Демидова Т.Ю. Эмпаглифлозин как новая стра-
тегия управления исходами у пациентов с сахарным диабе-
том 2-го типа и высоким кардиоваскулярным риском. Сахар-
ный диабет. 2016; 19 (6): 494–510.
21. Ridderstråle M., Andersen K.R., Zeller C. et al. Comparison of empagliflozin
and glimepiride as add-on to metformin in patients with type
2 diabetes: a 104-week randomised, active-controlled, double-blind,
phase 3 trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014; 2 (9): 691–700.
22. Piya M.K., McTernan P.G., Kumar S. Adipokine inflammation
and insulin resistance: the role of glucose, lipids and endotoxin.
J. Endocrinol. 2013; 216 (1): T1–T15.
23. Hui X., Gu P., Zhang J. et al. Adiponectin enhances cold-induced
browning of subcutaneous adipose tissue via promoting M2 macrophage
proliferation. Cell Metab. 2015; 22 (2): 279–290.
24. Zhao Y., Gao P., Sun F. et al. Sodium intake regulates glucose homeostasis
through the PPARdelta/adiponectin-mediated SGLT2
pathway. Cell Metab. 2016; 23 (4): 699–711.
25. Ikeda S.I., Tamura Y., Kakehi S. et al. Exercise-induced increase in IL-6
level enhances GLUT4 expression and insulin sensitivity in mouse
skeletal muscle. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2016; 473: 947–952.
