АМЕНОРЕЯ У ПОДРОСТКОВ, СТРАДАЮЩИХ НЕРВНОЙ АНОРЕКСИЕЙ: ПРОГНОЗ И ВЫБОР ЛЕЧЕБНОЙ ТАКТИКИ
Андреева В.О. Аменорея у подростков, страдающих нервной анорексией: прогноз и выбор лечебной тактики. Фармакология & Фармакотерапия. 2023; 3: 40–46. DOI 10.46393/27132129_2023_3_40
Аменорея – постоянный признак нервной анорексии (НА). Это состояние, обусловленное резким снижением гонадо- тропинов по сравнению с препубертатным уровнем. В статье изложены современные данные о роли гормона жировой ткани лептина в патогенезе аменореи при НА у подростков. Цель исследования – усовершенствование алгоритма диагностики и дифференцированного лечения аменореи у дево- чек-подростков с НА. Материал и методы. Объект исследования – 66 девочек-подростков, страдающих вторичной аменореей (N91.1), насту- пившей на фоне дефицита массы тела и диагностированного специфического расстройства пищевого поведения – НА. В зависимости от результатов лечения пациентки были разделены на две группы. В первую группу включены 12 девочек с продолжающейся аменореей, что в дальнейшем потребовало назначения гормональной терапии половыми стероида- ми. Вторую группу составили 54 выздоровевшие пациентки с восстановленным менструальным циклом. Исследование уровня показателей: сывороточного содержания лептина, индекса массы тела (ИМТ), соотношения лептин/ИМТ – про- ведено в течение года от первого визита с шаговым интервалом три месяца (хронологически совпадавшее в первой и второй группах). Результаты. Установлен диагностический порог (сut off) уровня лептина, дающий основание прогнозировать дальней- шее течение заболевания и выбрать персонализированную тактику лечения пациентки. Заключение. На основании исследования динамики лептина и соотношения лептин/ИМТ, а также установления диа- гностического порога предложены оценка эффективности лечения и прогностические критерии восстановления мен- струального цикла. Исходя из оценки эффективности лечения и прогностических критериев восстановления менстру- ального цикла, возникает необходимость включения в алгоритм ведения больных с НА исследования уровня лептина и индекса лептин/ИМТ при первичном обращении и через три месяца от начала лечения.
Введение В одном из первых трактатов по гинекологии и пе- ринатологии еще в V веке н.э. Соран из Эфеса изложил критерии дифференциальной диагностики аменореи: «Не все, у кого нет менструаций, больны; их и не должно быть в очень юном или пожилом возрасте, у беременных или у женщин, интенсивно занимающихся атлетикой. Однако в других случаях отсутствие менструаций мо- жет быть обусловлено заболеванием матки или какой-то другой причиной, например недостаточным питанием, резким истощением и изнурением, ожирением, кахекси- ей, лихорадкой или длительной болезнью» [1]. Синдром нервной анорексии (НА) впервые опи- сал R. Morton в 1689 г. как клинический случай прогрес- сирующей кахексии, при котором отсутствовали при- знаки инфекционного заболевания, назвав его «нервной чахоткой». Французский психиатр E.-Ch. Lasègue и английский врач W.W. Gull независимо друг от дру- га представили описание нового синдрома расстрой- ства пищевого поведения среди девушек-подростков. E.-Ch. Lasègue описал клинику и терапию данного син- дрома у восьми пациенток, опубликовав в Archives Generales de Medicine в апреле 1873 г. статью под назва- нием Anorexia histerique. W.W. Gull в 1873 г. прочел лек- цию слушателям Лондонского клинического общества и опубликовал отчет об этой лекции в апреле 1873 г., а в 1874 г. появилась написанная им журнальная статья под заголовком Anorexia nervosa [2]. О распространенности НА имеются различные сведения, обобщение которых свидетельствует о том, что данным расстройством пищевого поведения страда- ют 0,8–6,3% женщин и 0,1–0,3% мужчин [3, 4]. Нарушение полового развития, роста и аменорея – обязательные диагностические признаки данного рас- стройства. Вес тела сохраняется пациентками на низком уровне – как минимум на 15% ниже ожидаемого, индекс массы тела (ИМТ) составляет 17,5 кг/м2 или ниже [5]. Аменорея – постоянный признак НА. Это состо- яние обусловлено резким снижением гонадотропинов по сравнению с препубертатным уровнем, но точный механизм возникновения аменореи неизвестен. Биохи- мические медиаторы, вовлеченные в этот процесс, вклю- чают в себя кортизол, лептин, гормон роста, инсулино- подобный фактор роста и многие другие. Жировая ткань секретирует более 20 биологиче- ски активных веществ, участвующих в регуляции пище- вого поведения, нейроэндокринной и репродуктивной систем, а также процессов метаболизма. Лептин – ис- тинный адипоцитокин, его количество в организме пропорционально массе жировой ткани и физиологи- чески выше у женщин, чем у мужчин, что обусловлено не только более высоким процентом жировой ткани, но и влиянием половых гормонов на его выработку [6]. Для наступления менархе необходимо, чтобы отноше- ние массы жировой ткани к общей массе тела составля- ло не менее 17%, а для поддержания нормального мен- струального цикла – не менее 22% [7]. При уменьшении массы жировой ткани активность процессов экстраго- надной ароматизации андрогенов в эстрогены снижает- ся, вследствие чего нарушается обратная связь в систе- ме гипоталамус – гипофиз – яичники. В исследованиях В.О. Андреевой и соавт. выявлена корреляция между уровнем лептина в плазме крови и нарушениями в ре- продуктивной системе [8]. Не исключено, что лептин выполняет роль метаболического сигнала, обеспечива- ющего связь между жировой тканью и репродуктивной функцией и являющегося одним из факторов, поддер- живающих цирхоральный ритм секреции гонадотро- пин-рилизинг-гормона (ГнРГ) [8]. На уровне гипоталамуса лептин влияет на про- дукцию нейропептидов с аноректическим действием (меланин-стимулирующий гормон, кортикотропин-ри- лизинг-гормон) и на уровень пептидов, стимулирую- щих потребление пищи. Через специфические рецеп- торы гипоталамуса он подавляет синтез нейропептида Y, продуцируемого нейронами дугообразного ядра, что приводит к снижению аппетита, повышению тону- са симпатической нервной системы и расходу энергии, а также изменению обмена веществ в периферических органах и тканях [8]. В динамике типичного синдрома НА выделяют четы- ре этапа: 1) первичный (инициальный); 2) аноректический; 3) кахектический; 4) этап редукции НА [9]. В основе данной нозологии лежит сверхценная дисморфоманическая идея. Помимо этого, в структуре клинической картины имеют место признаки зависимого поведения в виде обсессивных мыслей о похудении, чувства комфорта при выполнении выбранного паттерна пищевого поведения и дискомфорта при невозможности завершения задуманного. Внимание, уделяемое изучению НА, помимо уве- личения удельного веса данной нозологии в патологии пубертатного периода, связано с развитием вторично- го гипогонадизма, приводящего к гипоплазии матки и бесплодию в репродуктивном периоде. За один-два месяца при правильном лечении больные полностью выходят из кахексии, набирая от 9 до 15 кг, однако нормализация менструального цик- ла требует значительно большего времени (шесть ме- сяцев – один год от начала интенсивного лечения). До восстановления менструаций психическое состояние характеризуется неустойчивостью настроения, перио- дической актуализацией дисморфоманических явлений, эксплозивностью, склонностью к истерическим формам реагирования. В течение первых двух лет возможны выраженные рецидивы синдрома, требующие стацио- нарного лечения. Этот этап следует рассматривать как редукцию синдрома [9]. В связи с малоизученностью особенностей пато- генетических взаимоотношений между нарушениями репродуктивной функции и типом эндокринно-мета- болических сдвигов нет единой тактики лечения этих пациенток. Разные авторы предлагают совершенно различ- ные, иногда диаметрально противоположные подходы к лечению. Ключевой целью в лечении пациентов с ано- рексией является нормализация веса тела и пищевых паттернов. Длительное (более 12 месяцев) назначение комбинированных оральных контрацептивов (КОК) вызывает менструалоподобную реакцию у пациенток, но не уменьшает остеопороз, даже при совместном на- значении с препаратами кальция [10]. Эффект от назна- чения КОК больше психотерапевтический, так как они демонстрируют восстановление здоровья пациентке и ее родственникам, но не нормализуют менструальную функцию и не купируют явления остеопороза [10]. В литературе описаны психотерапевтические подходы к лечению, парентеральная терапия тяжелых случаев кахексии при НА, но рекомендации по восста- новлению менструального цикла содержатся в крайне малочисленных литературных источниках [7], что дик- тует необходимость поиска адекватных способов вос- становления репродуктивной функции у данной кате- гории пациенток с учетом преморбидного фона, стадии процесса и сопутствующих эндокринологических и пси- хопатологических расстройств. Целью нашего исследования являлось усовершен- ствование алгоритма диагностики и дифференцирован- ного лечения нарушений репродуктивной функции у де- вочек-подростков с НА. Материал и методы Объектом исследования являлись 66 девочек-под- ростков, обратившихся в гинекологическое отделение НИИАП ФГБОУ ВО РостГМУ по поводу вторичной аменореи (N91.1), наступившей на фоне дефицита мас- сы тела и диагностированного врачами-психиатрами специфического расстройства пищевого поведения – НА, согласно критериям, изложенным в МКБ-10 (F50.0 по МКБ-10). У 12 пациенток из 66 обследованных и куриру- емых на этапе редукции НА, несмотря на проводимое лечение и положительную динамику веса, менстру- альный цикл в течение года восстановлен не был, что в дальнейшем потребовало назначения гормональной терапии половыми стероидами. Данные больные со- ставили первую группу. Во вторую группу были объ- единены 54 выздоровевшие пациентки с восстанов- ленным менструальным циклом. Продолжительность аменореи до госпитализации на аноректическом этапе в первой и второй группах не различалась и в среднем составляла составила 5 (10,75; 5) месяцев, в 1А подгруп- пе – 5 (6,75; 3,75) месяцев. Средний возраст пациенток в первой, второй и контрольной группах не различался и в среднем составлял 15,6 (14,8; 17,4) лет. Исследование уровня показателей, входящих в круг решаемых задач, проведено в течение года от пер- вого визита с шаговым интервалом три месяца (хроно- логически совпадавшее в первой и второй группах). В группу контроля вошли 20 девочек-подростков с нормальным ИМТ – 18 (20; 17,82) кг/м2, без нарушений менструальной функции, не имевших отклонений в со- стоянии здоровья. Для изучения роли лептина в развитии амено- реи как результата нейроэндокринных нарушений при синдроме НА нами исследованы сывороточные уровни лептина и их корреляции с ИМТ. По мнению F. Perfetto и соавт. (2005), ИМТ является предиктором изменений уровня лептина, в связи с чем было предложено исполь- зовать индекс лептин/ИМТ (Л/ИМТ) в качестве показа- теля лептинорезистентности [11]. Данное соотношение было исследовано во всех группах пациенток. Результаты Лептин – гормон, участвующий в адаптации ор- ганизма к существованию в условиях энергодефицита, поэтому этап редукции НА является моделью для изу- чения функциональных последствий гиполептинемии, имевшей место на аноректическом этапе. В таблице 1 представлены результаты исследо- вания динамики показателей лептина, ИМТ и индекса Л/ИМТ у пациенток первой и второй групп. Сравнение показателей лептина, ИМТ и соотношения Л/ИМТ у па- циенток первой и второй групп на аноректическом этапе НА не выявило статистически обоснованных межгруп- повых различий (р > 0,05). При этом сывороточный уро- вень лептина в первой и второй группах был ниже пока- зателей группы контроля в 2,3 и 4,1 раза соответственно (р < 0,05), а соотношение Л/ИМТ было ниже, чем в кон- троле, в 1,6 и 3,4 раза соответственно (р < 0,05) (табл. 1). На основании корреляционного анализа установ- лена умеренная согласованность между показателями лептина и ИМТ на аноректическом этапе НА в первой и второй группах (ρ = 0,597959 при р = 0,000238). На фоне алиментарной реабилитации и меди- каментозной редукции НА за три месяца у пациенток второй группы произошло увеличение уровня лептина в 5,7 раза (р < 0,05), а ИМТ – в 1,2 раза (р < 0,05) от пер- воначального уровня аноректического этапа. При этом значения лептина и ИМТ на этапе редукции не имели статистически обоснованных различий с показателями контрольной группы (p > 0,05) (табл. 1). У пациенток первой группы уровень лептина уве- личился всего в 1,6 раза от первоначального показателя аноректического этапа, что статистически значимо от- личалось от показателей второй группы (р < 0,05) и кон- троля (р < 0,05). Уровень лептина в первой группе в конце исследования был ниже значений контрольной группы в 1,57 раза (р < 0,05), ни в одном из периодов исследова- ния значения лептина первой группы не приближались к показателям контрольной группы и были статистиче- ски значимо ниже значений пациенток с восстановлен- ным менструальным циклом (p < 0,05) (табл. 1; рис. 1). Изучив динамику сывороточного содержания лептина, мы статистически обоснованно доказали раз- личия в изменении его уровней в группах с благоприят- ным (вторая группа) и неблагоприятным (первая груп- па) исходом восстановления менструальной функции. Графическое изображение динамики лептина (рис. 1) объективно отражает значимость первых трех месяцев в лечении пациентки, целью которого наря- ду с дезактуализацией основной психопатологической идеи должна быть алиментарная реабилитация. Именно в первом временном интервале, занимавшем период три месяца, произошло четкое разделение пациенток, по- зволившее в дальнейшем прогнозировать возможность восстановления менструального цикла. Индекс Л/ИМТ в первой группе в конце иссле- дования был ниже значений второй группы в 2,5 раза (р < 0,05) и ниже, чем в контрольной группе, в 1,66 раза (р < 0,05) и не отличался от своего первоначального уровня (р > 0,05) (табл. 1). Ни на одном из этапов ис- следования не были зарегистрированы значения данно- го показателя, превышающие или достигающие уровня контроля. Положительная динамика ИМТ – увеличение на этапе редукции на 2,2 единицы по сравнению с пока- зателями аноректического этапа и стабильность на про- тяжении всего периода исследования – свидетельство- вала о гиполептинемии у пациенток первой группы начиная с этапа редукции анорексии. Отсутствие дина- мики показателя Л/ИМТ в течение трех месяцев от на- чала лечения, несмотря на увеличение ИМТ, может быть использовано в качестве критерия оценки неэффектив- ности лечения и неблагоприятного прогноза восстанов- ления менструального цикла. Диагностический порог (сut off) значений лептина. На основании сравнительного анализа уровней лептина в двух исследованных группах на этапе редукции НА – после набора заданного веса, но с продолжающейся аменореей (через три месяца от первоначального иссле- дования и начала лечения) – мы установили диагности- ческий порог (сut off) уровня лептина, дающий основа- ние прогнозировать дальнейшее течение заболевания. Данным диагностическим порогом стал уровень лепти- на 23,5 нг/мл (чувствительность – 81%, специфичность – 60%, точность – 72%) (табл. 2). Зависимость между чувствительностью и специфичностью была описана с помощью ROC-кривой (рис. 2). Для данного диагностического теста AUC = 0,8, что, согласно экспертной шкале, позволило оценить дан- ную модель как хорошую. Обсуждение Первоначально высокие уровни лептина на этапе ре- дукции НА во второй группе были расценены нами как ла- бораторная ошибка, но активный поиск объяснений данного феномена привел к следующим интерпретациям: 1) прибав- ка в весе (до 1,2 кг в неделю) при полноценном питании идет быстрее, чем потеря веса в ходе голодания [12]; 2) по данным А.Ш. Зайчика и Л.П. Чурилова (2000), быстрый рост объема жировой ткани ведет к гиперпродукции адипоцитами лептина [13]; 3) L. Mayer и соавт. (2005) при помощи магнит- но-резонансной томографии изучили перераспределение жировой ткани у пациенток с НА до и после набора веса. Ав- торами выявлено, что у данных пациенток соотношение объ- ема талии к объему бедер, количество висцерального жира, межмышечной жировой ткани и общее количество жиро- вой ткани было больше, чем у представительниц контроль- ной группы. Причем вес обследованных в двух группах был совершенно идентичен и составлял 54 кг [12]. Основываясь на результатах данных исследований, можно предположить, что повышенный уровень лептина на этапе редукции НА связан с высокой активностью липогенеза и относительно большим количеством висцеральной и межмышечной жи- ровой ткани по сравнению со здоровыми. Полученные нами данные согласуются с результатами исследования А.А. Van Elburg и соавт. (2007), установившими, что уровни лептина у пациенток, достигших намеченного веса, диспропорцио- нально выше, чем в контрольной группе [14]. Если ранее считалось, что основной функцией лептина является противодействие развитию ожирения за счет угнетения аппетита и активациии термогенеза по ме- ханизму обратной связи с гипоталамическими структу- рами, то в настоящее время основной функцией лептина признано предотвращение липотоксикоза в периоды пе- реедания [15]. Выявлено, что лептин, подобно инсулину, регулирующему внутриклеточный гомеостаз глюкозы, ре- гулирует внутриклеточный гомеостаз жирных кислот, тем самым предотвращая липотоксикоз – эктопию липидов в ткани, в норме не депонирующие жир [15]. По мнению J. Hebebrand и соавт. (2007), высокий уровень лептина у пациенток с НА, набравших заданный вес, объясняется тем, что калорийность потребляемой пищи у пациентов с НА, находящихся на стационарном лечении, всегда выше, чем у контрольной группы, а даже однократное переедание может увеличить секрецию лептина [15]. В более ранних своих работах K. Holtkamp и соавт. (2003) сравнивают гиперлептинемию с реба- унд-феноменом и представляют предварительные дока- зательства того, что увеличение сывороточного уровня лептина после набора веса пациентками с НА повышает риск возобновления потери веса, возможно, по механиз- му обратной связи [16]. Пациентки за несколько недель лечения переходят от гиполептинемии к нормальным и даже превышающим норму значениям лептина [17]. При быстром переходе от состояния гиполептинемии к относительной гиперлептинемии происходит увели- чение расхода энергии, возможно, за счет активации тиреоидной функции [17], что опять ведет к потере веса. Выбор лечебной тактики. Необходимо подчеркнуть, что при подтверждении диагноза лечение на ано- ректическом этапе проводится только стационарно на ос- новании мультидисциплинарного подхода, в котором превалирующая роль должна принадлежать психиатру с обязательным участием гинеколога и эндокринолога, а также привлечением (по показаниям) врачей других специальностей. В случае тяжелого общего состояния больной необходим перевод в реанимационное отделение. Цель лечения на аноректическом этапе – коррек- ция метаболических, эндокринных и соматических на- рушений под контролем клинического и биохимическо- го мониторинга. В процессе проведения алиментарной реабилита- ции необходимо наметить целевой, или заданный, вес, который не должен быть ниже веса в менархе. Лечение на аноректическом этапе НА не пресле- дует цели немедленного восстановления менструально- го цикла. Целевой вес. В начале лечения необходимо опреде- лить с пациенткой ее целевой, или заданный, вес [5]. Учи- тывая, что на аноректическом этапе средний показатель ИМТ у наших больных составлял 15,6 (16,55; 14,46) кг/м2, в качестве заданного веса мы определили ИМТ в менар- хе – 19,1 (21,05; 16,96) кг/м2. Иногда, работая с пациенткой по программе пищевой реабилитации, стоит согласить- ся на набор минимального «здорового» (10-й центиль), а не идеального (25–75-й центили) веса – в качестве части плана специализированного лечения или в резистентных случаях, когда многократные попытки лечения не приво- дят к достижению нормального веса [5]. После выписки мы наблюдали пациенток один раз в две недели в течение трех месяцев и обязательно наряду с рутинными исследованиями крови и мочи про- водили контроль антропометрических показателей. Это входило в нашу программу «пищевой реабилитации». Внимание и поддержка медицинского персонала при наборе веса пациенткой позволяли избежать сложного психологического перехода к нормальному весу и пре- дотвратить потерю контакта между врачом и пациент- ками при возобновлении потери веса. Основываясь на результатах собственного исследо- вания, мы рекомендовали набор трех единиц ИМТ за три месяца. Эффективным считали лечение, в результате кото- рого через шесть месяцев происходит восстановление мен- струального цикла. Для успешного лечения необходима прибавка веса 0,5–1,0 кг в неделю. Минимальная прибавка веса 0,5 кг в неделю более эффективна и легче принимается больной, чем использование более высокого минимума. Во время курации наших пациенток мы реко- мендовали соблюдать калорийность суточного рацио- на, равную 2200–2500 ккал (9200–10500 кДж), с учетом данных о том, что интенсивность прибавки массы тела снижается по мере увеличения веса в связи с повышени- ем скорости обмена веществ и физической активности. Американская ассоциация психиатров рекомендует упо- треблять 40–60 ккал/кг (170–250 кДж/кг) в день на про- тяжении периода поддержания веса [18]. Соблюдение калорийности питания должно продолжаться не менее шести месяцев, то есть охватывать весь период лечения. Традиционно в рекомендации входило использо- вание L-карнитина. L-карнитин – вещество, родствен- ное витаминам группы В, участвует в процессах обме- на веществ в качестве переносчика длинноцепочечных жирных кислот из цитоплазмы в митохондрии, где эти кислоты подвергаются процессу β-окисления с образо- ванием аденозинтрифосфорной кислоты и ацетил-КоА. Данный препарат повышает устойчивость к физическим нагрузкам, угнетает образование кетокислот и анаэроб- ный гликолиз, уменьшает степень лактатацидоза, спо- собствует экономному расходованию гликогена и уве- личивает его запасы в печени и мышцах. Оказывает анаболическое и липолитическое действие, нормализует повышенный основной обмен при гипертиреозе, явля- ясь частичным антагонистом тироксина. L-карнитин входит в состав питательной смеси Бер- ламин модуляр. Особенности химического состава данной питательной смеси заключаются в следующем: соотноше- ние растительного и молочного белка составляет 50:50; жировой компонент смеси на 77% представлен полинена- сыщенными жирными кислотами (в том числе на 50% – ли- нолевой); углеводная часть представлена легкоусвояемыми углеводами, в основном олигосахаридами – декстринами (82%) и дисахаридом мальтозой (15%); наличие всех неза- менимых макро- и микроэлементов (включая йод, железо, цинк, медь, фтор, хром, марганец, селен, молибден); нали- чие в составе всех девяти водорастворимых и четырех жи- рорастворимых витаминов; включение в смесь в качестве дополнительных модулей глютамина, среднецепочечных триглицеридов, пектина, карнитина и белкового модуля. Данная смесь назначалась в качестве дополнения к основ- ному питанию по 100 г три раза в день в течение первых трех месяцев от начала лечения. Кроме этого, назначался кобамамид (Cobamamide – 5,6-диметилбензимидазолилкобамид), являющийся ко- ферментной формой витамина B12, но отличающийся от него выраженной анаболической активностью. Пре- парат улучшает переваривание и всасывание в тонком кишечнике, а также способствует ускорению прибавки массы тела. Препарат назначался по 1,5 мг три раза в день в течение трех месяцев. Ципрогептадин (cyproheptadine – 4-(5Н-Ди- бензо[a,d]циклогептен-5-илиден)-1-метилпиперидин (в виде гидрохлорида)) – оказывает антисеротониновое, слабое холинолитическое и седативное действие, умень- шает секрецию соматотропина и адренокортикотропно- го гормона, способствует прибавлению массы тела и дей- ствует как антидепрессант. На основании выявленного повышения уровня серотонина как на аноректическом этапе, так и на этапе редукции НА по сравнению с пока- зателями здоровых девочек из группы контроля можно считать использование ципрогептадина в лечении дан- ной категории больных на рассматриваемых этапах забо- левания обоснованным. Препарат назначался по 2 мг три раза в сутки в течение шести месяцев. На аноректическом этапе нельзя проводить лечение половыми стероидами для возобновления менструации. На этапе редукции НА при наличии критериев, свидетельствующих об эффективном лечении, пациент- кам наряду с продолжением программы пищевой реа- билитации, начатой на аноректическом этапе, проводи- лась витаминотерапия – рекомендован прием препарата Цикловита, в состав которого входят фолиевая кислота, витамины В1, В6, В12, А, Е, С, D3, липоевая кислота, нико- тинамид, рутин, кальция пантотенат и минералы селен, цинк, магний, марганец, а также рутин и лютеин. Дозы витаминов, минералов в комплексе Цикловита подо- браны в соответствии с фазами менструального цикла: Цикловита-1 – для приема в первую фазу, Цикловита-2 – для приема во вторую фазу цикла. Эффективным мы считали лечение, в результате которого через шесть месяцев происходило восстанов- ление менструального цикла. Неэффективность лечения. При продолжающейся аменорее и наличии критериев, определяющих неблаго- приятный прогноз восстановления менструальной функ- ции, через три месяца от начала лечения при достижении пациенткой заданного веса и при наличии ультразвуковых признаков гипоплазии матки и отсутствии динамики ро- ста фолликула необходимо своевременно ставить вопрос о необходимости назначения заместительной гормональ- ной терапии эстрадиолом в сочетании с прогестагенами в циклическом режиме. В качестве эстрогенного компо- нента возможно назначать пероральные формы эстрадио- ла – эстрадиола валерат 1–2 мг/сут или трансдермальные формы эстрадиола (в форме геля 2 мг/сут или в виде пла- стыря 50–100 мкг/сут) в сочетании с микронизированным прогестероном (МНН – прогестерон) в дозе 200 мг/сут или дидрогестероном 10 мг/сут на срок 14 дней с 14-го дня мо- делируемого цикла для профилактики гиперпластических процессов эндометрия [19]. Заключение На основании исследования динамики лептина и соотношения Л/ИМТ, а также установления диагно- стического порога нами предложена оценка эффектив- ности лечения и прогностические критерии восстанов- ления менструального цикла: • увеличение уровня лептина на этапе редукции в 5,7 раза от уровня аноректического этапа в те- чение не более трех месяцев, превышающее диа- гностический порог 23,5 нг/мл; • набор не менее 2,56–3 единиц ИМТ за три месяца, приближающееся к ИМТ в менархе; • повышение индекса Л/ИМТ в четыре раза за пе- риод, не превышающий трех месяцев от начала лечения, начатого на аноректическом этапе забо- левания, превышающее диагностический порог Л/ИМТ, равный 0,74 (нг/мл)/(кг/м2). Исходя из оценки эффективности лечения и про- гностических критериев восстановления менструаль- ного цикла, возникает необходимость включения в ал- горитм ведения больных с НА исследования уровня лептина и индекса Л/ИМТ при первичном обращении и через три месяца от начала лечения. Пациентки, перенесшие НА, даже после восста- новления менструального цикла являются группой риска по возобновлению как расстройств менструального цик- ла, так и специфических расстройств пищевого поведения. При формальных признаках наступления выздоровле- ния – набор и стабилизация заданного веса, восстановле- ние менструальной функции – у пациенток сохраняются как ведущие обязательные психопатологические симптомы НА (в дезактуализированной форме), так и нейроэндокрин- но-метаболические нарушения. Все это позволяет оцени- вать описанное состояние как этап восстановления после перенесенной НА, требующий дальнейшего наблюдения. Ежемесячно в течение первых шести месяцев после возоб- новления менструаций необходимо проводить ультразвуко- вое исследование для мониторинга роста фолликула и тол- щины эндометрия. После нормализации менструального цикла необходимо дальнейшее наблюдение с периодично- стью не реже одного раза в шесть месяцев в течение года. Литература 1. Гинекология. Руководство к практическим занятиям: учебное пособие. Под ред. В.Е. Радзинского. 3-е изд., перераб. и доп. 2020. 552 с. 2. Семенова Н.Б., Слободская Е.Р., Резун Е.В. Нарушения пищевого поведения у школьниц 11–17 лет: распро- страненность, особенности клинических проявлений, психосоматическая коморбидность. Acta Biomedica Scientifica. 2023; 8 (1): 20–28. 3. Захарова Л.И. Нервная анорексия: распространен- ность, критерии диагностики и психосоматические со- отношения (обзор). Научные результаты биомедицин- ских исследований. 2019; 5 (1): 108–121. 4. Silén Y., Keski-Rahkonen А. Worldwide prevalence of DSM-5 eating disorders among young people. Curr. Opin. Psychiatry. 2022; 35 (6): 362–371. 5. Диагностика и лечение психических и наркологиче- ских расстройств: современные подходы. Сборник ме- тодических рекомендаций. Сост. Н.В. Семенова, под общ. ред. Н.Г. Незнанова. Вып. 2. СПб.: Издательско-по- лиграфическая компания «КОСТА», 2019. 464 с. 6. Чаулин А.М., Григорьева Ю.В. О биологической роли лепти- на. Научное обозрение. Биологические науки. 2021; 1: 32–38. 7. Чернуха Г.Е., Гусев Д.В., Москвичева Ю.Б., Табеева Г.И. Особенности метаболического и пищевого статуса па- циенток с функциональной гипоталамической амено- реей. Гинекология. 2017; 19 (2): 15–18. 8. Андреева В.О. Прогноз восстановления менструаций у пациенток с нервной анорексией. Репродуктивное здоровье детей и подростков. 2016; 6: 12–19. 9. Коркина М.В., Цивилько М.А., Марилов В.В. Нервная анорексия. М.: Медицна, 1986. 171 с. 10. Niwczyk O., Grymowicz M., Szczesnowicz A. et al. Bones and hormones: interaction between hormones of the hypothalamus, pituitary, adipose tissue and bone. Int. J. Mol. Sci. 2023; 24: 6840. 11. Perfetto F., Tarquini R., Simonini G. et al. Circulating leptin levels in juvenile idiopathic arthritis: a marker of nutritional status? Ann. Rheum. Dis. 2005; 64: 149–152. 12. Mayer L., Walsh B.T., Pierson R.N. et al. Body fat redistribution after weight gain in women with anorexia nervosa. Am. J. Clin. Nutr. 2005; 81 (6): 1286–1291. 13. Зайчик А.Ш., Чурилов Л.П. Основы общей патологии. СПб.: ЭЛБИ, 2001. 688 с. 14. Van Elburg A.A., Eijkeman M.J., Kas M.J.H., Themmen A.P.N. Predictors of recovery of ovarian function during weight gain in anorexia nervosa. Fertil. Steril. 2007; 87 (4): 902–908. 15. Hebebrand J., Muller T.D., Holtkamp K., Herpertz-Dahlmann B. The role of leptin in anorexia nervosa: clinical implications. Mol. Psychiatry. 2007; 12 (1): 23–35. 16. Holtkamp K., Hebebrand J., Mika C. et al. The effect of therapeutically induced weight gain on plasma leptin levels in patients with anorexia nervosa. J. Psychiatr. Res. 2003; 37: 165–169. 17. Dardennes R., Tolle V., Lavoisy G. et al. Lower leptin level at discharge in acute anorexia nervosa is associated with early weight‐loss. Eur. Eat Dis. Rev. 2021; 1–11. 18. American Psychiatric Association, Work Group on Eating Disorders. Practice guideline for the treatment of patients with eating disorders (revision), 2000. 19. Клинические рекомендации «Аменорея и олигомено- рея». РОАН, 2021.