Андреева В.О. Аменорея у подростков, страдающих
нервной анорексией: прогноз и выбор лечебной
тактики. Фармакология & Фармакотерапия. 2023; 3:
40–46.
DOI 10.46393/27132129_2023_3_40
нервной анорексией: прогноз и выбор лечебной
тактики. Фармакология & Фармакотерапия. 2023; 3:
40–46.
DOI 10.46393/27132129_2023_3_40
Аменорея – постоянный признак нервной анорексии (НА). Это состояние, обусловленное резким снижением гонадо-
тропинов по сравнению с препубертатным уровнем. В статье изложены современные данные о роли гормона жировой
ткани лептина в патогенезе аменореи при НА у подростков.
Цель исследования – усовершенствование алгоритма диагностики и дифференцированного лечения аменореи у дево-
чек-подростков с НА.
Материал и методы. Объект исследования – 66 девочек-подростков, страдающих вторичной аменореей (N91.1), насту-
пившей на фоне дефицита массы тела и диагностированного специфического расстройства пищевого поведения – НА.
В зависимости от результатов лечения пациентки были разделены на две группы. В первую группу включены 12 девочек
с продолжающейся аменореей, что в дальнейшем потребовало назначения гормональной терапии половыми стероида-
ми. Вторую группу составили 54 выздоровевшие пациентки с восстановленным менструальным циклом. Исследование
уровня показателей: сывороточного содержания лептина, индекса массы тела (ИМТ), соотношения лептин/ИМТ – про-
ведено в течение года от первого визита с шаговым интервалом три месяца (хронологически совпадавшее в первой
и второй группах).
Результаты. Установлен диагностический порог (сut off) уровня лептина, дающий основание прогнозировать дальней-
шее течение заболевания и выбрать персонализированную тактику лечения пациентки.
Заключение. На основании исследования динамики лептина и соотношения лептин/ИМТ, а также установления диа-
гностического порога предложены оценка эффективности лечения и прогностические критерии восстановления мен-
струального цикла. Исходя из оценки эффективности лечения и прогностических критериев восстановления менстру-
ального цикла, возникает необходимость включения в алгоритм ведения больных с НА исследования уровня лептина
и индекса лептин/ИМТ при первичном обращении и через три месяца от начала лечения.
Введение
В одном из первых трактатов по гинекологии и пе-
ринатологии еще в V веке н.э. Соран из Эфеса изложил
критерии дифференциальной диагностики аменореи:
«Не все, у кого нет менструаций, больны; их и не должно
быть в очень юном или пожилом возрасте, у беременных
или у женщин, интенсивно занимающихся атлетикой.
Однако в других случаях отсутствие менструаций мо-
жет быть обусловлено заболеванием матки или какой-то
другой причиной, например недостаточным питанием,
резким истощением и изнурением, ожирением, кахекси-
ей, лихорадкой или длительной болезнью» [1].
Синдром нервной анорексии (НА) впервые опи-
сал R. Morton в 1689 г. как клинический случай прогрес-
сирующей кахексии, при котором отсутствовали при-
знаки инфекционного заболевания, назвав его «нервной
чахоткой». Французский психиатр E.-Ch. Lasègue
и английский врач W.W. Gull независимо друг от дру-
га представили описание нового синдрома расстрой-
ства пищевого поведения среди девушек-подростков.
E.-Ch. Lasègue описал клинику и терапию данного син-
дрома у восьми пациенток, опубликовав в Archives
Generales de Medicine в апреле 1873 г. статью под назва-
нием Anorexia histerique. W.W. Gull в 1873 г. прочел лек-
цию слушателям Лондонского клинического общества
и опубликовал отчет об этой лекции в апреле 1873 г.,
а в 1874 г. появилась написанная им журнальная статья
под заголовком Anorexia nervosa [2].
О распространенности НА имеются различные
сведения, обобщение которых свидетельствует о том,
что данным расстройством пищевого поведения страда-
ют 0,8–6,3% женщин и 0,1–0,3% мужчин [3, 4].
Нарушение полового развития, роста и аменорея –
обязательные диагностические признаки данного рас-
стройства. Вес тела сохраняется пациентками на низком
уровне – как минимум на 15% ниже ожидаемого, индекс
массы тела (ИМТ) составляет 17,5 кг/м2 или ниже [5].
Аменорея – постоянный признак НА. Это состо-
яние обусловлено резким снижением гонадотропинов
по сравнению с препубертатным уровнем, но точный
механизм возникновения аменореи неизвестен. Биохи-
мические медиаторы, вовлеченные в этот процесс, вклю-
чают в себя кортизол, лептин, гормон роста, инсулино-
подобный фактор роста и многие другие.
Жировая ткань секретирует более 20 биологиче-
ски активных веществ, участвующих в регуляции пище-
вого поведения, нейроэндокринной и репродуктивной
систем, а также процессов метаболизма. Лептин – ис-
тинный адипоцитокин, его количество в организме
пропорционально массе жировой ткани и физиологи-
чески выше у женщин, чем у мужчин, что обусловлено
не только более высоким процентом жировой ткани,
но и влиянием половых гормонов на его выработку [6].
Для наступления менархе необходимо, чтобы отноше-
ние массы жировой ткани к общей массе тела составля-
ло не менее 17%, а для поддержания нормального мен-
струального цикла – не менее 22% [7]. При уменьшении
массы жировой ткани активность процессов экстраго-
надной ароматизации андрогенов в эстрогены снижает-
ся, вследствие чего нарушается обратная связь в систе-
ме гипоталамус – гипофиз – яичники. В исследованиях
В.О. Андреевой и соавт. выявлена корреляция между
уровнем лептина в плазме крови и нарушениями в ре-
продуктивной системе [8]. Не исключено, что лептин
выполняет роль метаболического сигнала, обеспечива-
ющего связь между жировой тканью и репродуктивной
функцией и являющегося одним из факторов, поддер-
живающих цирхоральный ритм секреции гонадотро-
пин-рилизинг-гормона (ГнРГ) [8].
На уровне гипоталамуса лептин влияет на про-
дукцию нейропептидов с аноректическим действием
(меланин-стимулирующий гормон, кортикотропин-ри-
лизинг-гормон) и на уровень пептидов, стимулирую-
щих потребление пищи. Через специфические рецеп-
торы гипоталамуса он подавляет синтез нейропептида
Y, продуцируемого нейронами дугообразного ядра,
что приводит к снижению аппетита, повышению тону-
са симпатической нервной системы и расходу энергии,
а также изменению обмена веществ в периферических
органах и тканях [8].
В динамике типичного синдрома НА выделяют четы-
ре этапа: 1) первичный (инициальный); 2) аноректический;
3) кахектический; 4) этап редукции НА [9]. В основе данной
нозологии лежит сверхценная дисморфоманическая идея.
Помимо этого, в структуре клинической картины имеют
место признаки зависимого поведения в виде обсессивных
мыслей о похудении, чувства комфорта при выполнении
выбранного паттерна пищевого поведения и дискомфорта
при невозможности завершения задуманного.
Внимание, уделяемое изучению НА, помимо уве-
личения удельного веса данной нозологии в патологии
пубертатного периода, связано с развитием вторично-
го гипогонадизма, приводящего к гипоплазии матки
и бесплодию в репродуктивном периоде.
За один-два месяца при правильном лечении
больные полностью выходят из кахексии, набирая от 9
до 15 кг, однако нормализация менструального цик-
ла требует значительно большего времени (шесть ме-
сяцев – один год от начала интенсивного лечения). До
восстановления менструаций психическое состояние
характеризуется неустойчивостью настроения, перио-
дической актуализацией дисморфоманических явлений,
эксплозивностью, склонностью к истерическим формам
реагирования. В течение первых двух лет возможны
выраженные рецидивы синдрома, требующие стацио-
нарного лечения. Этот этап следует рассматривать как
редукцию синдрома [9].
В связи с малоизученностью особенностей пато-
генетических взаимоотношений между нарушениями
репродуктивной функции и типом эндокринно-мета-
болических сдвигов нет единой тактики лечения этих
пациенток.
Разные авторы предлагают совершенно различ-
ные, иногда диаметрально противоположные подходы
к лечению. Ключевой целью в лечении пациентов с ано-
рексией является нормализация веса тела и пищевых
паттернов. Длительное (более 12 месяцев) назначение
комбинированных оральных контрацептивов (КОК)
вызывает менструалоподобную реакцию у пациенток,
но не уменьшает остеопороз, даже при совместном на-
значении с препаратами кальция [10]. Эффект от назна-
чения КОК больше психотерапевтический, так как они
демонстрируют восстановление здоровья пациентке
и ее родственникам, но не нормализуют менструальную
функцию и не купируют явления остеопороза [10].
В литературе описаны психотерапевтические
подходы к лечению, парентеральная терапия тяжелых
случаев кахексии при НА, но рекомендации по восста-
новлению менструального цикла содержатся в крайне
малочисленных литературных источниках [7], что дик-
тует необходимость поиска адекватных способов вос-
становления репродуктивной функции у данной кате-
гории пациенток с учетом преморбидного фона, стадии
процесса и сопутствующих эндокринологических и пси-
хопатологических расстройств.
Целью нашего исследования являлось усовершен-
ствование алгоритма диагностики и дифференцирован-
ного лечения нарушений репродуктивной функции у де-
вочек-подростков с НА.
Материал и методы
Объектом исследования являлись 66 девочек-под-
ростков, обратившихся в гинекологическое отделение
НИИАП ФГБОУ ВО РостГМУ по поводу вторичной
аменореи (N91.1), наступившей на фоне дефицита мас-
сы тела и диагностированного врачами-психиатрами
специфического расстройства пищевого поведения –
НА, согласно критериям, изложенным в МКБ-10 (F50.0
по МКБ-10).
У 12 пациенток из 66 обследованных и куриру-
емых на этапе редукции НА, несмотря на проводимое
лечение и положительную динамику веса, менстру-
альный цикл в течение года восстановлен не был, что
в дальнейшем потребовало назначения гормональной
терапии половыми стероидами. Данные больные со-
ставили первую группу. Во вторую группу были объ-
единены 54 выздоровевшие пациентки с восстанов-
ленным менструальным циклом. Продолжительность
аменореи до госпитализации на аноректическом этапе
в первой и второй группах не различалась и в среднем
составляла составила 5 (10,75; 5) месяцев, в 1А подгруп-
пе – 5 (6,75; 3,75) месяцев. Средний возраст пациенток
в первой, второй и контрольной группах не различался
и в среднем составлял 15,6 (14,8; 17,4) лет.
Исследование уровня показателей, входящих
в круг решаемых задач, проведено в течение года от пер-
вого визита с шаговым интервалом три месяца (хроно-
логически совпадавшее в первой и второй группах).
В группу контроля вошли 20 девочек-подростков
с нормальным ИМТ – 18 (20; 17,82) кг/м2, без нарушений
менструальной функции, не имевших отклонений в со-
стоянии здоровья.
Для изучения роли лептина в развитии амено-
реи как результата нейроэндокринных нарушений при
синдроме НА нами исследованы сывороточные уровни
лептина и их корреляции с ИМТ. По мнению F. Perfetto
и соавт. (2005), ИМТ является предиктором изменений
уровня лептина, в связи с чем было предложено исполь-
зовать индекс лептин/ИМТ (Л/ИМТ) в качестве показа-
теля лептинорезистентности [11]. Данное соотношение
было исследовано во всех группах пациенток.
Результаты
Лептин – гормон, участвующий в адаптации ор-
ганизма к существованию в условиях энергодефицита,
поэтому этап редукции НА является моделью для изу-
чения функциональных последствий гиполептинемии,
имевшей место на аноректическом этапе.
В таблице 1 представлены результаты исследо-
вания динамики показателей лептина, ИМТ и индекса
Л/ИМТ у пациенток первой и второй групп. Сравнение
показателей лептина, ИМТ и соотношения Л/ИМТ у па-
циенток первой и второй групп на аноректическом этапе
НА не выявило статистически обоснованных межгруп-
повых различий (р > 0,05). При этом сывороточный уро-
вень лептина в первой и второй группах был ниже пока-
зателей группы контроля в 2,3 и 4,1 раза соответственно
(р < 0,05), а соотношение Л/ИМТ было ниже, чем в кон-
троле, в 1,6 и 3,4 раза соответственно (р < 0,05) (табл. 1).
На основании корреляционного анализа установ-
лена умеренная согласованность между показателями
лептина и ИМТ на аноректическом этапе НА в первой
и второй группах (ρ = 0,597959 при р = 0,000238).
На фоне алиментарной реабилитации и меди-
каментозной редукции НА за три месяца у пациенток
второй группы произошло увеличение уровня лептина
в 5,7 раза (р < 0,05), а ИМТ – в 1,2 раза (р < 0,05) от пер-
воначального уровня аноректического этапа. При этом
значения лептина и ИМТ на этапе редукции не имели
статистически обоснованных различий с показателями
контрольной группы (p > 0,05) (табл. 1).
У пациенток первой группы уровень лептина уве-
личился всего в 1,6 раза от первоначального показателя
аноректического этапа, что статистически значимо от-
личалось от показателей второй группы (р < 0,05) и кон-
троля (р < 0,05). Уровень лептина в первой группе в конце
исследования был ниже значений контрольной группы
в 1,57 раза (р < 0,05), ни в одном из периодов исследова-
ния значения лептина первой группы не приближались
к показателям контрольной группы и были статистиче-
ски значимо ниже значений пациенток с восстановлен-
ным менструальным циклом (p < 0,05) (табл. 1; рис. 1).
Изучив динамику сывороточного содержания
лептина, мы статистически обоснованно доказали раз-
личия в изменении его уровней в группах с благоприят-
ным (вторая группа) и неблагоприятным (первая груп-
па) исходом восстановления менструальной функции.
Графическое изображение динамики лептина
(рис. 1) объективно отражает значимость первых трех
месяцев в лечении пациентки, целью которого наря-
ду с дезактуализацией основной психопатологической
идеи должна быть алиментарная реабилитация. Именно
в первом временном интервале, занимавшем период три
месяца, произошло четкое разделение пациенток, по-
зволившее в дальнейшем прогнозировать возможность
восстановления менструального цикла.
Индекс Л/ИМТ в первой группе в конце иссле-
дования был ниже значений второй группы в 2,5 раза
(р < 0,05) и ниже, чем в контрольной группе, в 1,66 раза
(р < 0,05) и не отличался от своего первоначального
уровня (р > 0,05) (табл. 1). Ни на одном из этапов ис-
следования не были зарегистрированы значения данно-
го показателя, превышающие или достигающие уровня
контроля. Положительная динамика ИМТ – увеличение
на этапе редукции на 2,2 единицы по сравнению с пока-
зателями аноректического этапа и стабильность на про-
тяжении всего периода исследования – свидетельство-
вала о гиполептинемии у пациенток первой группы
начиная с этапа редукции анорексии. Отсутствие дина-
мики показателя Л/ИМТ в течение трех месяцев от на-
чала лечения, несмотря на увеличение ИМТ, может быть
использовано в качестве критерия оценки неэффектив-
ности лечения и неблагоприятного прогноза восстанов-
ления менструального цикла.
Диагностический порог (сut off) значений лептина.
На основании сравнительного анализа уровней лептина
в двух исследованных группах на этапе редукции НА –
после набора заданного веса, но с продолжающейся
аменореей (через три месяца от первоначального иссле-
дования и начала лечения) – мы установили диагности-
ческий порог (сut off) уровня лептина, дающий основа-
ние прогнозировать дальнейшее течение заболевания.
Данным диагностическим порогом стал уровень лепти-
на 23,5 нг/мл (чувствительность – 81%, специфичность –
60%, точность – 72%) (табл. 2).
Зависимость между чувствительностью и специфичностью
была описана с помощью ROC-кривой
(рис. 2). Для данного диагностического теста AUC = 0,8,
что, согласно экспертной шкале, позволило оценить дан-
ную модель как хорошую.
Обсуждение
Первоначально высокие уровни лептина на этапе ре-
дукции НА во второй группе были расценены нами как ла-
бораторная ошибка, но активный поиск объяснений данного
феномена привел к следующим интерпретациям: 1) прибав-
ка в весе (до 1,2 кг в неделю) при полноценном питании идет
быстрее, чем потеря веса в ходе голодания [12]; 2) по данным
А.Ш. Зайчика и Л.П. Чурилова (2000), быстрый рост объема
жировой ткани ведет к гиперпродукции адипоцитами
лептина [13]; 3) L. Mayer и соавт. (2005) при помощи магнит-
но-резонансной томографии изучили перераспределение
жировой ткани у пациенток с НА до и после набора веса. Ав-
торами выявлено, что у данных пациенток соотношение объ-
ема талии к объему бедер, количество висцерального жира,
межмышечной жировой ткани и общее количество жиро-
вой ткани было больше, чем у представительниц контроль-
ной группы. Причем вес обследованных в двух группах был
совершенно идентичен и составлял 54 кг [12]. Основываясь
на результатах данных исследований, можно предположить,
что повышенный уровень лептина на этапе редукции НА
связан с высокой активностью липогенеза и относительно
большим количеством висцеральной и межмышечной жи-
ровой ткани по сравнению со здоровыми. Полученные нами
данные согласуются с результатами исследования А.А. Van
Elburg и соавт. (2007), установившими, что уровни лептина
у пациенток, достигших намеченного веса, диспропорцио-
нально выше, чем в контрольной группе [14].
Если ранее считалось, что основной функцией
лептина является противодействие развитию ожирения за
счет угнетения аппетита и активациии термогенеза по ме-
ханизму обратной связи с гипоталамическими структу-
рами, то в настоящее время основной функцией лептина
признано предотвращение липотоксикоза в периоды пе-
реедания [15]. Выявлено, что лептин, подобно инсулину,
регулирующему внутриклеточный гомеостаз глюкозы, ре-
гулирует внутриклеточный гомеостаз жирных кислот, тем
самым предотвращая липотоксикоз – эктопию липидов
в ткани, в норме не депонирующие жир [15].
По мнению J. Hebebrand и соавт. (2007), высокий
уровень лептина у пациенток с НА, набравших заданный
вес, объясняется тем, что калорийность потребляемой
пищи у пациентов с НА, находящихся на стационарном
лечении, всегда выше, чем у контрольной группы, а даже
однократное переедание может увеличить секрецию
лептина [15]. В более ранних своих работах K. Holtkamp
и соавт. (2003) сравнивают гиперлептинемию с реба-
унд-феноменом и представляют предварительные дока-
зательства того, что увеличение сывороточного уровня
лептина после набора веса пациентками с НА повышает
риск возобновления потери веса, возможно, по механиз-
му обратной связи [16]. Пациентки за несколько недель
лечения переходят от гиполептинемии к нормальным
и даже превышающим норму значениям лептина [17].
При быстром переходе от состояния гиполептинемии
к относительной гиперлептинемии происходит увели-
чение расхода энергии, возможно, за счет активации
тиреоидной
функции [17], что опять ведет к потере веса.
Выбор лечебной тактики. Необходимо подчеркнуть,
что при подтверждении диагноза лечение на ано-
ректическом этапе проводится только стационарно на ос-
новании мультидисциплинарного подхода, в котором
превалирующая роль должна принадлежать психиатру
с обязательным участием гинеколога и эндокринолога,
а также привлечением (по показаниям) врачей других
специальностей. В случае тяжелого общего состояния
больной необходим перевод в реанимационное отделение.
Цель лечения на аноректическом этапе – коррек-
ция метаболических, эндокринных и соматических на-
рушений под контролем клинического и биохимическо-
го мониторинга.
В процессе проведения алиментарной реабилита-
ции необходимо наметить целевой, или заданный, вес,
который не должен быть ниже веса в менархе.
Лечение на аноректическом этапе НА не пресле-
дует цели немедленного восстановления менструально-
го цикла.
Целевой вес. В начале лечения необходимо опреде-
лить с пациенткой ее целевой, или заданный, вес [5]. Учи-
тывая, что на аноректическом этапе средний показатель
ИМТ у наших больных составлял 15,6 (16,55; 14,46) кг/м2,
в качестве заданного веса мы определили ИМТ в менар-
хе – 19,1 (21,05; 16,96) кг/м2. Иногда, работая с пациенткой
по программе пищевой реабилитации, стоит согласить-
ся на набор минимального «здорового» (10-й центиль),
а не идеального (25–75-й центили) веса – в качестве части
плана специализированного лечения или в резистентных
случаях, когда многократные попытки лечения не приво-
дят к достижению нормального веса [5].
После выписки мы наблюдали пациенток один
раз в две недели в течение трех месяцев и обязательно
наряду с рутинными исследованиями крови и мочи про-
водили контроль антропометрических показателей. Это
входило в нашу программу «пищевой реабилитации».
Внимание и поддержка медицинского персонала при
наборе веса пациенткой позволяли избежать сложного
психологического перехода к нормальному весу и пре-
дотвратить потерю контакта между врачом и пациент-
ками при возобновлении потери веса.
Основываясь на результатах собственного исследо-
вания, мы рекомендовали набор трех единиц ИМТ за три
месяца. Эффективным считали лечение, в результате кото-
рого через шесть месяцев происходит восстановление мен-
струального цикла. Для успешного лечения необходима
прибавка веса 0,5–1,0 кг в неделю. Минимальная прибавка
веса 0,5 кг в неделю более эффективна и легче принимается
больной, чем использование более высокого минимума.
Во время курации наших пациенток мы реко-
мендовали соблюдать калорийность суточного рацио-
на, равную 2200–2500 ккал (9200–10500 кДж), с учетом
данных о том, что интенсивность прибавки массы тела
снижается по мере увеличения веса в связи с повышени-
ем скорости обмена веществ и физической активности.
Американская ассоциация психиатров рекомендует упо-
треблять 40–60 ккал/кг (170–250 кДж/кг) в день на про-
тяжении периода поддержания веса [18]. Соблюдение
калорийности питания должно продолжаться не менее
шести месяцев, то есть охватывать весь период лечения.
Традиционно в рекомендации входило использо-
вание L-карнитина. L-карнитин – вещество, родствен-
ное витаминам группы В, участвует в процессах обме-
на веществ в качестве переносчика длинноцепочечных
жирных кислот из цитоплазмы в митохондрии, где эти
кислоты подвергаются процессу β-окисления с образо-
ванием аденозинтрифосфорной кислоты и ацетил-КоА.
Данный препарат повышает устойчивость к физическим
нагрузкам, угнетает образование кетокислот и анаэроб-
ный гликолиз, уменьшает степень лактатацидоза, спо-
собствует экономному расходованию гликогена и уве-
личивает его запасы в печени и мышцах. Оказывает
анаболическое и липолитическое действие, нормализует
повышенный основной обмен при гипертиреозе, явля-
ясь частичным антагонистом тироксина.
L-карнитин входит в состав питательной смеси Бер-
ламин модуляр. Особенности химического состава данной
питательной смеси заключаются в следующем: соотноше-
ние растительного и молочного белка составляет 50:50;
жировой компонент смеси на 77% представлен полинена-
сыщенными жирными кислотами (в том числе на 50% – ли-
нолевой); углеводная часть представлена легкоусвояемыми
углеводами, в основном олигосахаридами – декстринами
(82%) и дисахаридом мальтозой (15%); наличие всех неза-
менимых макро- и микроэлементов (включая йод, железо,
цинк, медь, фтор, хром, марганец, селен, молибден); нали-
чие в составе всех девяти водорастворимых и четырех жи-
рорастворимых витаминов; включение в смесь в качестве
дополнительных модулей глютамина, среднецепочечных
триглицеридов, пектина, карнитина и белкового модуля.
Данная смесь назначалась в качестве дополнения к основ-
ному питанию по 100 г три раза в день в течение первых
трех месяцев от начала лечения.
Кроме этого, назначался кобамамид (Cobamamide –
5,6-диметилбензимидазолилкобамид), являющийся ко-
ферментной формой витамина B12, но отличающийся
от него выраженной анаболической активностью. Пре-
парат улучшает переваривание и всасывание в тонком
кишечнике, а также способствует ускорению прибавки
массы тела. Препарат назначался по 1,5 мг три раза в день
в течение трех месяцев.
Ципрогептадин (cyproheptadine – 4-(5Н-Ди-
бензо[a,d]циклогептен-5-илиден)-1-метилпиперидин
(в виде гидрохлорида)) – оказывает антисеротониновое,
слабое холинолитическое и седативное действие, умень-
шает секрецию соматотропина и адренокортикотропно-
го гормона, способствует прибавлению массы тела и дей-
ствует как антидепрессант. На основании выявленного
повышения уровня серотонина как на аноректическом
этапе, так и на этапе редукции НА по сравнению с пока-
зателями здоровых девочек из группы контроля можно
считать использование ципрогептадина в лечении дан-
ной категории больных на рассматриваемых этапах забо-
левания обоснованным. Препарат назначался по 2 мг три
раза в сутки в течение шести месяцев.
На аноректическом этапе нельзя проводить лечение
половыми стероидами для возобновления менструации.
На этапе редукции НА при наличии критериев,
свидетельствующих об эффективном лечении, пациент-
кам наряду с продолжением программы пищевой реа-
билитации, начатой на аноректическом этапе, проводи-
лась витаминотерапия – рекомендован прием препарата
Цикловита, в состав которого входят фолиевая кислота,
витамины В1, В6, В12, А, Е, С, D3, липоевая кислота, нико-
тинамид, рутин, кальция пантотенат и минералы селен,
цинк, магний, марганец, а также рутин и лютеин. Дозы
витаминов, минералов в комплексе Цикловита подо-
браны в соответствии с фазами менструального цикла:
Цикловита-1 – для приема в первую фазу, Цикловита-2 –
для приема во вторую фазу цикла.
Эффективным мы считали лечение, в результате
которого через шесть месяцев происходило восстанов-
ление менструального цикла.
Неэффективность лечения. При продолжающейся
аменорее и наличии критериев, определяющих неблаго-
приятный прогноз восстановления менструальной функ-
ции, через три месяца от начала лечения при достижении
пациенткой заданного веса и при наличии ультразвуковых
признаков гипоплазии матки и отсутствии динамики ро-
ста фолликула необходимо своевременно ставить вопрос
о необходимости назначения заместительной гормональ-
ной терапии эстрадиолом в сочетании с прогестагенами
в циклическом режиме. В качестве эстрогенного компо-
нента возможно назначать пероральные формы эстрадио-
ла – эстрадиола валерат 1–2 мг/сут или трансдермальные
формы эстрадиола (в форме геля 2 мг/сут или в виде пла-
стыря 50–100 мкг/сут) в сочетании с микронизированным
прогестероном (МНН – прогестерон) в дозе 200 мг/сут или
дидрогестероном 10 мг/сут на срок 14 дней с 14-го дня мо-
делируемого цикла для профилактики гиперпластических
процессов эндометрия [19].
Заключение
На основании исследования динамики лептина
и соотношения Л/ИМТ, а также установления диагно-
стического порога нами предложена оценка эффектив-
ности лечения и прогностические критерии восстанов-
ления менструального цикла:
• увеличение уровня лептина на этапе редукции
в 5,7 раза от уровня аноректического этапа в те-
чение не более трех месяцев, превышающее диа-
гностический порог 23,5 нг/мл;
• набор не менее 2,56–3 единиц ИМТ за три месяца,
приближающееся к ИМТ в менархе;
• повышение индекса Л/ИМТ в четыре раза за пе-
риод, не превышающий трех месяцев от начала
лечения, начатого на аноректическом этапе забо-
левания, превышающее диагностический порог
Л/ИМТ, равный 0,74 (нг/мл)/(кг/м2).
Исходя из оценки эффективности лечения и про-
гностических критериев восстановления менструаль-
ного цикла, возникает необходимость включения в ал-
горитм ведения больных с НА исследования уровня
лептина и индекса Л/ИМТ при первичном обращении
и через три месяца от начала лечения.
Пациентки, перенесшие НА, даже после восста-
новления менструального цикла являются группой риска
по возобновлению как расстройств менструального цик-
ла, так и специфических расстройств пищевого поведения.
При формальных признаках наступления выздоровле-
ния – набор и стабилизация заданного веса, восстановле-
ние менструальной функции – у пациенток сохраняются
как ведущие обязательные психопатологические симптомы
НА (в дезактуализированной форме), так и нейроэндокрин-
но-метаболические нарушения. Все это позволяет оцени-
вать описанное состояние как этап восстановления после
перенесенной НА, требующий дальнейшего наблюдения.
Ежемесячно в течение первых шести месяцев после возоб-
новления менструаций необходимо проводить ультразвуко-
вое исследование для мониторинга роста фолликула и тол-
щины эндометрия. После нормализации менструального
цикла необходимо дальнейшее наблюдение с периодично-
стью не реже одного раза в шесть месяцев в течение года.
Литература
1. Гинекология. Руководство к практическим занятиям:
учебное пособие. Под ред. В.Е. Радзинского. 3-е изд.,
перераб. и доп. 2020. 552 с.
2. Семенова Н.Б., Слободская Е.Р., Резун Е.В. Нарушения
пищевого поведения у школьниц 11–17 лет: распро-
страненность, особенности клинических проявлений,
психосоматическая коморбидность. Acta Biomedica
Scientifica. 2023; 8 (1): 20–28.
3. Захарова Л.И. Нервная анорексия: распространен-
ность, критерии диагностики и психосоматические со-
отношения (обзор). Научные результаты биомедицин-
ских исследований. 2019; 5 (1): 108–121.
4. Silén Y., Keski-Rahkonen А. Worldwide prevalence of DSM-5
eating disorders among young people. Curr. Opin. Psychiatry.
2022; 35 (6): 362–371.
5. Диагностика и лечение психических и наркологиче-
ских расстройств: современные подходы. Сборник ме-
тодических рекомендаций. Сост. Н.В. Семенова, под
общ. ред. Н.Г. Незнанова. Вып. 2. СПб.: Издательско-по-
лиграфическая компания «КОСТА», 2019. 464 с.
6. Чаулин А.М., Григорьева Ю.В. О биологической роли лепти-
на. Научное обозрение. Биологические науки. 2021; 1: 32–38.
7. Чернуха Г.Е., Гусев Д.В., Москвичева Ю.Б., Табеева Г.И.
Особенности метаболического и пищевого статуса па-
циенток с функциональной гипоталамической амено-
реей. Гинекология. 2017; 19 (2): 15–18.
8. Андреева В.О. Прогноз восстановления менструаций
у пациенток с нервной анорексией. Репродуктивное
здоровье детей и подростков. 2016; 6: 12–19.
9. Коркина М.В., Цивилько М.А., Марилов В.В. Нервная
анорексия. М.: Медицна, 1986. 171 с.
10. Niwczyk O., Grymowicz M., Szczesnowicz A. et al. Bones
and hormones: interaction between hormones of the hypothalamus,
pituitary, adipose tissue and bone. Int. J. Mol. Sci.
2023; 24: 6840.
11. Perfetto F., Tarquini R., Simonini G. et al. Circulating leptin
levels in juvenile idiopathic arthritis: a marker of nutritional
status? Ann. Rheum. Dis. 2005; 64: 149–152.
12. Mayer L., Walsh B.T., Pierson R.N. et al. Body fat redistribution
after weight gain in women with anorexia nervosa. Am.
J. Clin. Nutr. 2005; 81 (6): 1286–1291.
13. Зайчик А.Ш., Чурилов Л.П. Основы общей патологии.
СПб.: ЭЛБИ, 2001. 688 с.
14. Van Elburg A.A., Eijkeman M.J., Kas M.J.H., Themmen A.P.N.
Predictors of recovery of ovarian function during weight gain
in anorexia nervosa. Fertil. Steril. 2007; 87 (4): 902–908.
15. Hebebrand J., Muller T.D., Holtkamp K., Herpertz-Dahlmann
B. The role of leptin in anorexia nervosa: clinical implications.
Mol. Psychiatry. 2007; 12 (1): 23–35.
16. Holtkamp K., Hebebrand J., Mika C. et al. The effect of therapeutically
induced weight gain on plasma leptin levels in patients
with anorexia nervosa. J. Psychiatr. Res. 2003; 37: 165–169.
17. Dardennes R., Tolle V., Lavoisy G. et al. Lower leptin level at
discharge in acute anorexia nervosa is associated with early
weight‐loss. Eur. Eat Dis. Rev. 2021; 1–11.
18. American Psychiatric Association, Work Group on Eating
Disorders. Practice guideline for the treatment of patients
with eating disorders (revision), 2000.
19. Клинические рекомендации «Аменорея и олигомено-
рея». РОАН, 2021.
тропинов по сравнению с препубертатным уровнем. В статье изложены современные данные о роли гормона жировой
ткани лептина в патогенезе аменореи при НА у подростков.
Цель исследования – усовершенствование алгоритма диагностики и дифференцированного лечения аменореи у дево-
чек-подростков с НА.
Материал и методы. Объект исследования – 66 девочек-подростков, страдающих вторичной аменореей (N91.1), насту-
пившей на фоне дефицита массы тела и диагностированного специфического расстройства пищевого поведения – НА.
В зависимости от результатов лечения пациентки были разделены на две группы. В первую группу включены 12 девочек
с продолжающейся аменореей, что в дальнейшем потребовало назначения гормональной терапии половыми стероида-
ми. Вторую группу составили 54 выздоровевшие пациентки с восстановленным менструальным циклом. Исследование
уровня показателей: сывороточного содержания лептина, индекса массы тела (ИМТ), соотношения лептин/ИМТ – про-
ведено в течение года от первого визита с шаговым интервалом три месяца (хронологически совпадавшее в первой
и второй группах).
Результаты. Установлен диагностический порог (сut off) уровня лептина, дающий основание прогнозировать дальней-
шее течение заболевания и выбрать персонализированную тактику лечения пациентки.
Заключение. На основании исследования динамики лептина и соотношения лептин/ИМТ, а также установления диа-
гностического порога предложены оценка эффективности лечения и прогностические критерии восстановления мен-
струального цикла. Исходя из оценки эффективности лечения и прогностических критериев восстановления менстру-
ального цикла, возникает необходимость включения в алгоритм ведения больных с НА исследования уровня лептина
и индекса лептин/ИМТ при первичном обращении и через три месяца от начала лечения.
Введение
В одном из первых трактатов по гинекологии и пе-
ринатологии еще в V веке н.э. Соран из Эфеса изложил
критерии дифференциальной диагностики аменореи:
«Не все, у кого нет менструаций, больны; их и не должно
быть в очень юном или пожилом возрасте, у беременных
или у женщин, интенсивно занимающихся атлетикой.
Однако в других случаях отсутствие менструаций мо-
жет быть обусловлено заболеванием матки или какой-то
другой причиной, например недостаточным питанием,
резким истощением и изнурением, ожирением, кахекси-
ей, лихорадкой или длительной болезнью» [1].
Синдром нервной анорексии (НА) впервые опи-
сал R. Morton в 1689 г. как клинический случай прогрес-
сирующей кахексии, при котором отсутствовали при-
знаки инфекционного заболевания, назвав его «нервной
чахоткой». Французский психиатр E.-Ch. Lasègue
и английский врач W.W. Gull независимо друг от дру-
га представили описание нового синдрома расстрой-
ства пищевого поведения среди девушек-подростков.
E.-Ch. Lasègue описал клинику и терапию данного син-
дрома у восьми пациенток, опубликовав в Archives
Generales de Medicine в апреле 1873 г. статью под назва-
нием Anorexia histerique. W.W. Gull в 1873 г. прочел лек-
цию слушателям Лондонского клинического общества
и опубликовал отчет об этой лекции в апреле 1873 г.,
а в 1874 г. появилась написанная им журнальная статья
под заголовком Anorexia nervosa [2].
О распространенности НА имеются различные
сведения, обобщение которых свидетельствует о том,
что данным расстройством пищевого поведения страда-
ют 0,8–6,3% женщин и 0,1–0,3% мужчин [3, 4].
Нарушение полового развития, роста и аменорея –
обязательные диагностические признаки данного рас-
стройства. Вес тела сохраняется пациентками на низком
уровне – как минимум на 15% ниже ожидаемого, индекс
массы тела (ИМТ) составляет 17,5 кг/м2 или ниже [5].
Аменорея – постоянный признак НА. Это состо-
яние обусловлено резким снижением гонадотропинов
по сравнению с препубертатным уровнем, но точный
механизм возникновения аменореи неизвестен. Биохи-
мические медиаторы, вовлеченные в этот процесс, вклю-
чают в себя кортизол, лептин, гормон роста, инсулино-
подобный фактор роста и многие другие.
Жировая ткань секретирует более 20 биологиче-
ски активных веществ, участвующих в регуляции пище-
вого поведения, нейроэндокринной и репродуктивной
систем, а также процессов метаболизма. Лептин – ис-
тинный адипоцитокин, его количество в организме
пропорционально массе жировой ткани и физиологи-
чески выше у женщин, чем у мужчин, что обусловлено
не только более высоким процентом жировой ткани,
но и влиянием половых гормонов на его выработку [6].
Для наступления менархе необходимо, чтобы отноше-
ние массы жировой ткани к общей массе тела составля-
ло не менее 17%, а для поддержания нормального мен-
струального цикла – не менее 22% [7]. При уменьшении
массы жировой ткани активность процессов экстраго-
надной ароматизации андрогенов в эстрогены снижает-
ся, вследствие чего нарушается обратная связь в систе-
ме гипоталамус – гипофиз – яичники. В исследованиях
В.О. Андреевой и соавт. выявлена корреляция между
уровнем лептина в плазме крови и нарушениями в ре-
продуктивной системе [8]. Не исключено, что лептин
выполняет роль метаболического сигнала, обеспечива-
ющего связь между жировой тканью и репродуктивной
функцией и являющегося одним из факторов, поддер-
живающих цирхоральный ритм секреции гонадотро-
пин-рилизинг-гормона (ГнРГ) [8].
На уровне гипоталамуса лептин влияет на про-
дукцию нейропептидов с аноректическим действием
(меланин-стимулирующий гормон, кортикотропин-ри-
лизинг-гормон) и на уровень пептидов, стимулирую-
щих потребление пищи. Через специфические рецеп-
торы гипоталамуса он подавляет синтез нейропептида
Y, продуцируемого нейронами дугообразного ядра,
что приводит к снижению аппетита, повышению тону-
са симпатической нервной системы и расходу энергии,
а также изменению обмена веществ в периферических
органах и тканях [8].
В динамике типичного синдрома НА выделяют четы-
ре этапа: 1) первичный (инициальный); 2) аноректический;
3) кахектический; 4) этап редукции НА [9]. В основе данной
нозологии лежит сверхценная дисморфоманическая идея.
Помимо этого, в структуре клинической картины имеют
место признаки зависимого поведения в виде обсессивных
мыслей о похудении, чувства комфорта при выполнении
выбранного паттерна пищевого поведения и дискомфорта
при невозможности завершения задуманного.
Внимание, уделяемое изучению НА, помимо уве-
личения удельного веса данной нозологии в патологии
пубертатного периода, связано с развитием вторично-
го гипогонадизма, приводящего к гипоплазии матки
и бесплодию в репродуктивном периоде.
За один-два месяца при правильном лечении
больные полностью выходят из кахексии, набирая от 9
до 15 кг, однако нормализация менструального цик-
ла требует значительно большего времени (шесть ме-
сяцев – один год от начала интенсивного лечения). До
восстановления менструаций психическое состояние
характеризуется неустойчивостью настроения, перио-
дической актуализацией дисморфоманических явлений,
эксплозивностью, склонностью к истерическим формам
реагирования. В течение первых двух лет возможны
выраженные рецидивы синдрома, требующие стацио-
нарного лечения. Этот этап следует рассматривать как
редукцию синдрома [9].
В связи с малоизученностью особенностей пато-
генетических взаимоотношений между нарушениями
репродуктивной функции и типом эндокринно-мета-
болических сдвигов нет единой тактики лечения этих
пациенток.
Разные авторы предлагают совершенно различ-
ные, иногда диаметрально противоположные подходы
к лечению. Ключевой целью в лечении пациентов с ано-
рексией является нормализация веса тела и пищевых
паттернов. Длительное (более 12 месяцев) назначение
комбинированных оральных контрацептивов (КОК)
вызывает менструалоподобную реакцию у пациенток,
но не уменьшает остеопороз, даже при совместном на-
значении с препаратами кальция [10]. Эффект от назна-
чения КОК больше психотерапевтический, так как они
демонстрируют восстановление здоровья пациентке
и ее родственникам, но не нормализуют менструальную
функцию и не купируют явления остеопороза [10].
В литературе описаны психотерапевтические
подходы к лечению, парентеральная терапия тяжелых
случаев кахексии при НА, но рекомендации по восста-
новлению менструального цикла содержатся в крайне
малочисленных литературных источниках [7], что дик-
тует необходимость поиска адекватных способов вос-
становления репродуктивной функции у данной кате-
гории пациенток с учетом преморбидного фона, стадии
процесса и сопутствующих эндокринологических и пси-
хопатологических расстройств.
Целью нашего исследования являлось усовершен-
ствование алгоритма диагностики и дифференцирован-
ного лечения нарушений репродуктивной функции у де-
вочек-подростков с НА.
Материал и методы
Объектом исследования являлись 66 девочек-под-
ростков, обратившихся в гинекологическое отделение
НИИАП ФГБОУ ВО РостГМУ по поводу вторичной
аменореи (N91.1), наступившей на фоне дефицита мас-
сы тела и диагностированного врачами-психиатрами
специфического расстройства пищевого поведения –
НА, согласно критериям, изложенным в МКБ-10 (F50.0
по МКБ-10).
У 12 пациенток из 66 обследованных и куриру-
емых на этапе редукции НА, несмотря на проводимое
лечение и положительную динамику веса, менстру-
альный цикл в течение года восстановлен не был, что
в дальнейшем потребовало назначения гормональной
терапии половыми стероидами. Данные больные со-
ставили первую группу. Во вторую группу были объ-
единены 54 выздоровевшие пациентки с восстанов-
ленным менструальным циклом. Продолжительность
аменореи до госпитализации на аноректическом этапе
в первой и второй группах не различалась и в среднем
составляла составила 5 (10,75; 5) месяцев, в 1А подгруп-
пе – 5 (6,75; 3,75) месяцев. Средний возраст пациенток
в первой, второй и контрольной группах не различался
и в среднем составлял 15,6 (14,8; 17,4) лет.
Исследование уровня показателей, входящих
в круг решаемых задач, проведено в течение года от пер-
вого визита с шаговым интервалом три месяца (хроно-
логически совпадавшее в первой и второй группах).
В группу контроля вошли 20 девочек-подростков
с нормальным ИМТ – 18 (20; 17,82) кг/м2, без нарушений
менструальной функции, не имевших отклонений в со-
стоянии здоровья.
Для изучения роли лептина в развитии амено-
реи как результата нейроэндокринных нарушений при
синдроме НА нами исследованы сывороточные уровни
лептина и их корреляции с ИМТ. По мнению F. Perfetto
и соавт. (2005), ИМТ является предиктором изменений
уровня лептина, в связи с чем было предложено исполь-
зовать индекс лептин/ИМТ (Л/ИМТ) в качестве показа-
теля лептинорезистентности [11]. Данное соотношение
было исследовано во всех группах пациенток.
Результаты
Лептин – гормон, участвующий в адаптации ор-
ганизма к существованию в условиях энергодефицита,
поэтому этап редукции НА является моделью для изу-
чения функциональных последствий гиполептинемии,
имевшей место на аноректическом этапе.
В таблице 1 представлены результаты исследо-
вания динамики показателей лептина, ИМТ и индекса
Л/ИМТ у пациенток первой и второй групп. Сравнение
показателей лептина, ИМТ и соотношения Л/ИМТ у па-
циенток первой и второй групп на аноректическом этапе
НА не выявило статистически обоснованных межгруп-
повых различий (р > 0,05). При этом сывороточный уро-
вень лептина в первой и второй группах был ниже пока-
зателей группы контроля в 2,3 и 4,1 раза соответственно
(р < 0,05), а соотношение Л/ИМТ было ниже, чем в кон-
троле, в 1,6 и 3,4 раза соответственно (р < 0,05) (табл. 1).
На основании корреляционного анализа установ-
лена умеренная согласованность между показателями
лептина и ИМТ на аноректическом этапе НА в первой
и второй группах (ρ = 0,597959 при р = 0,000238).
На фоне алиментарной реабилитации и меди-
каментозной редукции НА за три месяца у пациенток
второй группы произошло увеличение уровня лептина
в 5,7 раза (р < 0,05), а ИМТ – в 1,2 раза (р < 0,05) от пер-
воначального уровня аноректического этапа. При этом
значения лептина и ИМТ на этапе редукции не имели
статистически обоснованных различий с показателями
контрольной группы (p > 0,05) (табл. 1).
У пациенток первой группы уровень лептина уве-
личился всего в 1,6 раза от первоначального показателя
аноректического этапа, что статистически значимо от-
личалось от показателей второй группы (р < 0,05) и кон-
троля (р < 0,05). Уровень лептина в первой группе в конце
исследования был ниже значений контрольной группы
в 1,57 раза (р < 0,05), ни в одном из периодов исследова-
ния значения лептина первой группы не приближались
к показателям контрольной группы и были статистиче-
ски значимо ниже значений пациенток с восстановлен-
ным менструальным циклом (p < 0,05) (табл. 1; рис. 1).
Изучив динамику сывороточного содержания
лептина, мы статистически обоснованно доказали раз-
личия в изменении его уровней в группах с благоприят-
ным (вторая группа) и неблагоприятным (первая груп-
па) исходом восстановления менструальной функции.
Графическое изображение динамики лептина
(рис. 1) объективно отражает значимость первых трех
месяцев в лечении пациентки, целью которого наря-
ду с дезактуализацией основной психопатологической
идеи должна быть алиментарная реабилитация. Именно
в первом временном интервале, занимавшем период три
месяца, произошло четкое разделение пациенток, по-
зволившее в дальнейшем прогнозировать возможность
восстановления менструального цикла.
Индекс Л/ИМТ в первой группе в конце иссле-
дования был ниже значений второй группы в 2,5 раза
(р < 0,05) и ниже, чем в контрольной группе, в 1,66 раза
(р < 0,05) и не отличался от своего первоначального
уровня (р > 0,05) (табл. 1). Ни на одном из этапов ис-
следования не были зарегистрированы значения данно-
го показателя, превышающие или достигающие уровня
контроля. Положительная динамика ИМТ – увеличение
на этапе редукции на 2,2 единицы по сравнению с пока-
зателями аноректического этапа и стабильность на про-
тяжении всего периода исследования – свидетельство-
вала о гиполептинемии у пациенток первой группы
начиная с этапа редукции анорексии. Отсутствие дина-
мики показателя Л/ИМТ в течение трех месяцев от на-
чала лечения, несмотря на увеличение ИМТ, может быть
использовано в качестве критерия оценки неэффектив-
ности лечения и неблагоприятного прогноза восстанов-
ления менструального цикла.
Диагностический порог (сut off) значений лептина.
На основании сравнительного анализа уровней лептина
в двух исследованных группах на этапе редукции НА –
после набора заданного веса, но с продолжающейся
аменореей (через три месяца от первоначального иссле-
дования и начала лечения) – мы установили диагности-
ческий порог (сut off) уровня лептина, дающий основа-
ние прогнозировать дальнейшее течение заболевания.
Данным диагностическим порогом стал уровень лепти-
на 23,5 нг/мл (чувствительность – 81%, специфичность –
60%, точность – 72%) (табл. 2).
Зависимость между чувствительностью и специфичностью
была описана с помощью ROC-кривой
(рис. 2). Для данного диагностического теста AUC = 0,8,
что, согласно экспертной шкале, позволило оценить дан-
ную модель как хорошую.
Обсуждение
Первоначально высокие уровни лептина на этапе ре-
дукции НА во второй группе были расценены нами как ла-
бораторная ошибка, но активный поиск объяснений данного
феномена привел к следующим интерпретациям: 1) прибав-
ка в весе (до 1,2 кг в неделю) при полноценном питании идет
быстрее, чем потеря веса в ходе голодания [12]; 2) по данным
А.Ш. Зайчика и Л.П. Чурилова (2000), быстрый рост объема
жировой ткани ведет к гиперпродукции адипоцитами
лептина [13]; 3) L. Mayer и соавт. (2005) при помощи магнит-
но-резонансной томографии изучили перераспределение
жировой ткани у пациенток с НА до и после набора веса. Ав-
торами выявлено, что у данных пациенток соотношение объ-
ема талии к объему бедер, количество висцерального жира,
межмышечной жировой ткани и общее количество жиро-
вой ткани было больше, чем у представительниц контроль-
ной группы. Причем вес обследованных в двух группах был
совершенно идентичен и составлял 54 кг [12]. Основываясь
на результатах данных исследований, можно предположить,
что повышенный уровень лептина на этапе редукции НА
связан с высокой активностью липогенеза и относительно
большим количеством висцеральной и межмышечной жи-
ровой ткани по сравнению со здоровыми. Полученные нами
данные согласуются с результатами исследования А.А. Van
Elburg и соавт. (2007), установившими, что уровни лептина
у пациенток, достигших намеченного веса, диспропорцио-
нально выше, чем в контрольной группе [14].
Если ранее считалось, что основной функцией
лептина является противодействие развитию ожирения за
счет угнетения аппетита и активациии термогенеза по ме-
ханизму обратной связи с гипоталамическими структу-
рами, то в настоящее время основной функцией лептина
признано предотвращение липотоксикоза в периоды пе-
реедания [15]. Выявлено, что лептин, подобно инсулину,
регулирующему внутриклеточный гомеостаз глюкозы, ре-
гулирует внутриклеточный гомеостаз жирных кислот, тем
самым предотвращая липотоксикоз – эктопию липидов
в ткани, в норме не депонирующие жир [15].
По мнению J. Hebebrand и соавт. (2007), высокий
уровень лептина у пациенток с НА, набравших заданный
вес, объясняется тем, что калорийность потребляемой
пищи у пациентов с НА, находящихся на стационарном
лечении, всегда выше, чем у контрольной группы, а даже
однократное переедание может увеличить секрецию
лептина [15]. В более ранних своих работах K. Holtkamp
и соавт. (2003) сравнивают гиперлептинемию с реба-
унд-феноменом и представляют предварительные дока-
зательства того, что увеличение сывороточного уровня
лептина после набора веса пациентками с НА повышает
риск возобновления потери веса, возможно, по механиз-
му обратной связи [16]. Пациентки за несколько недель
лечения переходят от гиполептинемии к нормальным
и даже превышающим норму значениям лептина [17].
При быстром переходе от состояния гиполептинемии
к относительной гиперлептинемии происходит увели-
чение расхода энергии, возможно, за счет активации
тиреоидной
функции [17], что опять ведет к потере веса.
Выбор лечебной тактики. Необходимо подчеркнуть,
что при подтверждении диагноза лечение на ано-
ректическом этапе проводится только стационарно на ос-
новании мультидисциплинарного подхода, в котором
превалирующая роль должна принадлежать психиатру
с обязательным участием гинеколога и эндокринолога,
а также привлечением (по показаниям) врачей других
специальностей. В случае тяжелого общего состояния
больной необходим перевод в реанимационное отделение.
Цель лечения на аноректическом этапе – коррек-
ция метаболических, эндокринных и соматических на-
рушений под контролем клинического и биохимическо-
го мониторинга.
В процессе проведения алиментарной реабилита-
ции необходимо наметить целевой, или заданный, вес,
который не должен быть ниже веса в менархе.
Лечение на аноректическом этапе НА не пресле-
дует цели немедленного восстановления менструально-
го цикла.
Целевой вес. В начале лечения необходимо опреде-
лить с пациенткой ее целевой, или заданный, вес [5]. Учи-
тывая, что на аноректическом этапе средний показатель
ИМТ у наших больных составлял 15,6 (16,55; 14,46) кг/м2,
в качестве заданного веса мы определили ИМТ в менар-
хе – 19,1 (21,05; 16,96) кг/м2. Иногда, работая с пациенткой
по программе пищевой реабилитации, стоит согласить-
ся на набор минимального «здорового» (10-й центиль),
а не идеального (25–75-й центили) веса – в качестве части
плана специализированного лечения или в резистентных
случаях, когда многократные попытки лечения не приво-
дят к достижению нормального веса [5].
После выписки мы наблюдали пациенток один
раз в две недели в течение трех месяцев и обязательно
наряду с рутинными исследованиями крови и мочи про-
водили контроль антропометрических показателей. Это
входило в нашу программу «пищевой реабилитации».
Внимание и поддержка медицинского персонала при
наборе веса пациенткой позволяли избежать сложного
психологического перехода к нормальному весу и пре-
дотвратить потерю контакта между врачом и пациент-
ками при возобновлении потери веса.
Основываясь на результатах собственного исследо-
вания, мы рекомендовали набор трех единиц ИМТ за три
месяца. Эффективным считали лечение, в результате кото-
рого через шесть месяцев происходит восстановление мен-
струального цикла. Для успешного лечения необходима
прибавка веса 0,5–1,0 кг в неделю. Минимальная прибавка
веса 0,5 кг в неделю более эффективна и легче принимается
больной, чем использование более высокого минимума.
Во время курации наших пациенток мы реко-
мендовали соблюдать калорийность суточного рацио-
на, равную 2200–2500 ккал (9200–10500 кДж), с учетом
данных о том, что интенсивность прибавки массы тела
снижается по мере увеличения веса в связи с повышени-
ем скорости обмена веществ и физической активности.
Американская ассоциация психиатров рекомендует упо-
треблять 40–60 ккал/кг (170–250 кДж/кг) в день на про-
тяжении периода поддержания веса [18]. Соблюдение
калорийности питания должно продолжаться не менее
шести месяцев, то есть охватывать весь период лечения.
Традиционно в рекомендации входило использо-
вание L-карнитина. L-карнитин – вещество, родствен-
ное витаминам группы В, участвует в процессах обме-
на веществ в качестве переносчика длинноцепочечных
жирных кислот из цитоплазмы в митохондрии, где эти
кислоты подвергаются процессу β-окисления с образо-
ванием аденозинтрифосфорной кислоты и ацетил-КоА.
Данный препарат повышает устойчивость к физическим
нагрузкам, угнетает образование кетокислот и анаэроб-
ный гликолиз, уменьшает степень лактатацидоза, спо-
собствует экономному расходованию гликогена и уве-
личивает его запасы в печени и мышцах. Оказывает
анаболическое и липолитическое действие, нормализует
повышенный основной обмен при гипертиреозе, явля-
ясь частичным антагонистом тироксина.
L-карнитин входит в состав питательной смеси Бер-
ламин модуляр. Особенности химического состава данной
питательной смеси заключаются в следующем: соотноше-
ние растительного и молочного белка составляет 50:50;
жировой компонент смеси на 77% представлен полинена-
сыщенными жирными кислотами (в том числе на 50% – ли-
нолевой); углеводная часть представлена легкоусвояемыми
углеводами, в основном олигосахаридами – декстринами
(82%) и дисахаридом мальтозой (15%); наличие всех неза-
менимых макро- и микроэлементов (включая йод, железо,
цинк, медь, фтор, хром, марганец, селен, молибден); нали-
чие в составе всех девяти водорастворимых и четырех жи-
рорастворимых витаминов; включение в смесь в качестве
дополнительных модулей глютамина, среднецепочечных
триглицеридов, пектина, карнитина и белкового модуля.
Данная смесь назначалась в качестве дополнения к основ-
ному питанию по 100 г три раза в день в течение первых
трех месяцев от начала лечения.
Кроме этого, назначался кобамамид (Cobamamide –
5,6-диметилбензимидазолилкобамид), являющийся ко-
ферментной формой витамина B12, но отличающийся
от него выраженной анаболической активностью. Пре-
парат улучшает переваривание и всасывание в тонком
кишечнике, а также способствует ускорению прибавки
массы тела. Препарат назначался по 1,5 мг три раза в день
в течение трех месяцев.
Ципрогептадин (cyproheptadine – 4-(5Н-Ди-
бензо[a,d]циклогептен-5-илиден)-1-метилпиперидин
(в виде гидрохлорида)) – оказывает антисеротониновое,
слабое холинолитическое и седативное действие, умень-
шает секрецию соматотропина и адренокортикотропно-
го гормона, способствует прибавлению массы тела и дей-
ствует как антидепрессант. На основании выявленного
повышения уровня серотонина как на аноректическом
этапе, так и на этапе редукции НА по сравнению с пока-
зателями здоровых девочек из группы контроля можно
считать использование ципрогептадина в лечении дан-
ной категории больных на рассматриваемых этапах забо-
левания обоснованным. Препарат назначался по 2 мг три
раза в сутки в течение шести месяцев.
На аноректическом этапе нельзя проводить лечение
половыми стероидами для возобновления менструации.
На этапе редукции НА при наличии критериев,
свидетельствующих об эффективном лечении, пациент-
кам наряду с продолжением программы пищевой реа-
билитации, начатой на аноректическом этапе, проводи-
лась витаминотерапия – рекомендован прием препарата
Цикловита, в состав которого входят фолиевая кислота,
витамины В1, В6, В12, А, Е, С, D3, липоевая кислота, нико-
тинамид, рутин, кальция пантотенат и минералы селен,
цинк, магний, марганец, а также рутин и лютеин. Дозы
витаминов, минералов в комплексе Цикловита подо-
браны в соответствии с фазами менструального цикла:
Цикловита-1 – для приема в первую фазу, Цикловита-2 –
для приема во вторую фазу цикла.
Эффективным мы считали лечение, в результате
которого через шесть месяцев происходило восстанов-
ление менструального цикла.
Неэффективность лечения. При продолжающейся
аменорее и наличии критериев, определяющих неблаго-
приятный прогноз восстановления менструальной функ-
ции, через три месяца от начала лечения при достижении
пациенткой заданного веса и при наличии ультразвуковых
признаков гипоплазии матки и отсутствии динамики ро-
ста фолликула необходимо своевременно ставить вопрос
о необходимости назначения заместительной гормональ-
ной терапии эстрадиолом в сочетании с прогестагенами
в циклическом режиме. В качестве эстрогенного компо-
нента возможно назначать пероральные формы эстрадио-
ла – эстрадиола валерат 1–2 мг/сут или трансдермальные
формы эстрадиола (в форме геля 2 мг/сут или в виде пла-
стыря 50–100 мкг/сут) в сочетании с микронизированным
прогестероном (МНН – прогестерон) в дозе 200 мг/сут или
дидрогестероном 10 мг/сут на срок 14 дней с 14-го дня мо-
делируемого цикла для профилактики гиперпластических
процессов эндометрия [19].
Заключение
На основании исследования динамики лептина
и соотношения Л/ИМТ, а также установления диагно-
стического порога нами предложена оценка эффектив-
ности лечения и прогностические критерии восстанов-
ления менструального цикла:
• увеличение уровня лептина на этапе редукции
в 5,7 раза от уровня аноректического этапа в те-
чение не более трех месяцев, превышающее диа-
гностический порог 23,5 нг/мл;
• набор не менее 2,56–3 единиц ИМТ за три месяца,
приближающееся к ИМТ в менархе;
• повышение индекса Л/ИМТ в четыре раза за пе-
риод, не превышающий трех месяцев от начала
лечения, начатого на аноректическом этапе забо-
левания, превышающее диагностический порог
Л/ИМТ, равный 0,74 (нг/мл)/(кг/м2).
Исходя из оценки эффективности лечения и про-
гностических критериев восстановления менструаль-
ного цикла, возникает необходимость включения в ал-
горитм ведения больных с НА исследования уровня
лептина и индекса Л/ИМТ при первичном обращении
и через три месяца от начала лечения.
Пациентки, перенесшие НА, даже после восста-
новления менструального цикла являются группой риска
по возобновлению как расстройств менструального цик-
ла, так и специфических расстройств пищевого поведения.
При формальных признаках наступления выздоровле-
ния – набор и стабилизация заданного веса, восстановле-
ние менструальной функции – у пациенток сохраняются
как ведущие обязательные психопатологические симптомы
НА (в дезактуализированной форме), так и нейроэндокрин-
но-метаболические нарушения. Все это позволяет оцени-
вать описанное состояние как этап восстановления после
перенесенной НА, требующий дальнейшего наблюдения.
Ежемесячно в течение первых шести месяцев после возоб-
новления менструаций необходимо проводить ультразвуко-
вое исследование для мониторинга роста фолликула и тол-
щины эндометрия. После нормализации менструального
цикла необходимо дальнейшее наблюдение с периодично-
стью не реже одного раза в шесть месяцев в течение года.
Литература
1. Гинекология. Руководство к практическим занятиям:
учебное пособие. Под ред. В.Е. Радзинского. 3-е изд.,
перераб. и доп. 2020. 552 с.
2. Семенова Н.Б., Слободская Е.Р., Резун Е.В. Нарушения
пищевого поведения у школьниц 11–17 лет: распро-
страненность, особенности клинических проявлений,
психосоматическая коморбидность. Acta Biomedica
Scientifica. 2023; 8 (1): 20–28.
3. Захарова Л.И. Нервная анорексия: распространен-
ность, критерии диагностики и психосоматические со-
отношения (обзор). Научные результаты биомедицин-
ских исследований. 2019; 5 (1): 108–121.
4. Silén Y., Keski-Rahkonen А. Worldwide prevalence of DSM-5
eating disorders among young people. Curr. Opin. Psychiatry.
2022; 35 (6): 362–371.
5. Диагностика и лечение психических и наркологиче-
ских расстройств: современные подходы. Сборник ме-
тодических рекомендаций. Сост. Н.В. Семенова, под
общ. ред. Н.Г. Незнанова. Вып. 2. СПб.: Издательско-по-
лиграфическая компания «КОСТА», 2019. 464 с.
6. Чаулин А.М., Григорьева Ю.В. О биологической роли лепти-
на. Научное обозрение. Биологические науки. 2021; 1: 32–38.
7. Чернуха Г.Е., Гусев Д.В., Москвичева Ю.Б., Табеева Г.И.
Особенности метаболического и пищевого статуса па-
циенток с функциональной гипоталамической амено-
реей. Гинекология. 2017; 19 (2): 15–18.
8. Андреева В.О. Прогноз восстановления менструаций
у пациенток с нервной анорексией. Репродуктивное
здоровье детей и подростков. 2016; 6: 12–19.
9. Коркина М.В., Цивилько М.А., Марилов В.В. Нервная
анорексия. М.: Медицна, 1986. 171 с.
10. Niwczyk O., Grymowicz M., Szczesnowicz A. et al. Bones
and hormones: interaction between hormones of the hypothalamus,
pituitary, adipose tissue and bone. Int. J. Mol. Sci.
2023; 24: 6840.
11. Perfetto F., Tarquini R., Simonini G. et al. Circulating leptin
levels in juvenile idiopathic arthritis: a marker of nutritional
status? Ann. Rheum. Dis. 2005; 64: 149–152.
12. Mayer L., Walsh B.T., Pierson R.N. et al. Body fat redistribution
after weight gain in women with anorexia nervosa. Am.
J. Clin. Nutr. 2005; 81 (6): 1286–1291.
13. Зайчик А.Ш., Чурилов Л.П. Основы общей патологии.
СПб.: ЭЛБИ, 2001. 688 с.
14. Van Elburg A.A., Eijkeman M.J., Kas M.J.H., Themmen A.P.N.
Predictors of recovery of ovarian function during weight gain
in anorexia nervosa. Fertil. Steril. 2007; 87 (4): 902–908.
15. Hebebrand J., Muller T.D., Holtkamp K., Herpertz-Dahlmann
B. The role of leptin in anorexia nervosa: clinical implications.
Mol. Psychiatry. 2007; 12 (1): 23–35.
16. Holtkamp K., Hebebrand J., Mika C. et al. The effect of therapeutically
induced weight gain on plasma leptin levels in patients
with anorexia nervosa. J. Psychiatr. Res. 2003; 37: 165–169.
17. Dardennes R., Tolle V., Lavoisy G. et al. Lower leptin level at
discharge in acute anorexia nervosa is associated with early
weight‐loss. Eur. Eat Dis. Rev. 2021; 1–11.
18. American Psychiatric Association, Work Group on Eating
Disorders. Practice guideline for the treatment of patients
with eating disorders (revision), 2000.
19. Клинические рекомендации «Аменорея и олигомено-
рея». РОАН, 2021.
