АНАЛИЗ ЧАСТОТЫ ВСТРЕЧАЕМОСТИ ПОЛИМОРФИЗМОВ ГЕНА CYP2C9 У ПАЦИЕНТОВ С ВПЕРВЫЕ ВЫЯВЛЕННОЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ I–II СТЕПЕНИ

Реброва Е.В., Ших Е.В. Анализ частоты встречаемости
полиморфизмов гена CYP2C9 у пациентов с впервые
выявленной артериальной гипертензией I–II степени.
Фармакология & Фармакотерапия. 2023; 3: 14–16.
DOI 10.46393/27132129_2023_3_14

Генетический полиморфизм гена CYP2C9 может оказывать влияние на антигипертензивный эффект блокаторов ре-
цепторов ангиотензина II (БРА). У «медленных» метаболизаторов по гену CYP2C9 наблюдается снижение эффективно-
сти терапии лозартаном вплоть до полного отсутствия эффекта, в то время как эффективность терапии ирбесартаном
и, предположительно, азилсартаном увеличивается и повышается риск развития нежелательных лекарственных реак-
ций. Валсартан, кандесартан, телмисартан, эпросартан и олмесартан не метаболизируются цитохромами печени, в свя-
зи с этим эффективность терапии этими препаратами не может зависеть от генетического полиморфизма изофермента
CYP2C9.
В исследование включено 179 пациентов с впервые выявленной артериальной гипертензией I–II степени, среди которых
141 (78,8%) женщина и 38 (21,2%) мужчин в возрасте от 32 до 69 лет (средний возраст – 58,2 ± 6,4 года, медианный воз-
раст – 60 (57–63) лет). Всем больным были назначены БРА либо в монотерапии, либо в комбинации с гидрохлоротиа-
зидом. С помощью молекулярно-генетического анализа были проанализированы аллельные варианты генов CYP2C9*2
(Arg144Cys) и CYP2C9*3 (Ile359Leu) с целью определения частоты встречаемости полиморфных вариантов гена CYP2C9
(CYP2C9*2 и CYP2C9*3) у данной когорты пациентов. Отклонения от закона распределения Харди–Вайнберга не вы-
явлено.

Введение
Артериальная гипертензия (АГ) является одним
из наиболее значимых модифицируемых факторов риска
преждевременной смерти и причиной почти 10 млн смертей
и более чем 200 млн случаев инвалидности в мире. Распростра-
ненность АГ среди взрослого населения составляет 30–45% [1].
Несмотря на доступность и достаточный выбор антигипер-
тензивных препаратов (АП), адекватный контроль артери-
ального давления (АД) наблюдается лишь у 53% больных АГ
[2]. Высокая распространенность недиагностированных слу-
чаев АГ и неконтролируемой гипертонии связана с частым
отсутствием специфических клинических проявлений повы-
шенного АД, значительной вариабельностью эффективности
антигипертензивной терапии и низкой приверженностью
к терапии, в том числе из-за опасений развития нежелатель-
ных лекарственных реакций (НЛР). Генетический полимор-
физм служит причиной 20–95% всех неблагоприятных ответов
(неэффективность и/или НЛР) организма человека на лекар-
ственные препараты. Отличительной чертой генетических
особенностей является их постоянство в течение всей жизни.
Выявление генетических особенностей у больных позволяет
прогнозировать фармакологический ответ, а значит, повысить
эффективность и безопасность применения АП [3].
Однонуклеотидные полиморфизмы (single nucleotide
polymorphism, SNP) ферментов цитохрома Р450 (cytochrome
P450, CYP), ответственные за реакции первой фазы метабо-
лизма многих лекарственных средств (ЛС), являются ключе-
выми детерминантами изменчивости лекарственного ответа.
В настоящее время с помощью генетического тестирования
идентифицировано и исследовано более 700 аллелей фермен-
тов цитохрома Р450 в различных этнических группах, причем
многие из них оказывают значительное влияние на актив-
ность ферментов и фармакокинетику ЛС. Фермент CYP2C9,
обладающий высоким генетическим полиморфизмом, мета-
болизирует до 15–18% ЛС, в том числе варфарин, глимепи-
рид, диклофенак, карведилол, торасемид, а также блокаторы
рецепторов ангиотензина II (БРА). Наиболее распространены
и изучены два полиморфных аллеля гена CYP2C9 – CYP2C9*2
(Arg144Cys) и CYP2C9*3 (Ile359Leu) [4, 5]. Аллельный вари-
ант CYP2C9*2 представляет собой замену в нуклеотидной
последовательности в положении 430 цитозина на тимидин,
что приводит к замене в аминокислотной последовательно-
сти CYP2С9 в положении 144 аргинина на цистеин; при этом
образуется фермент со сниженной активностью. Аллельный
вариант CYP2C9*3 представляет собой замену в нуклеотидной
последовательности в положении 1075 аденина на цитозин,
что приводит к замене в аминокислотной последовательно-
сти CYP2С9 в положении 359 изолейцина на лейцин; при этом
также образуется фермент со сниженной активностью [4, 6].
Таким образом, это позволяет предположить, что наличие
данных полиморфизмов может привести к изменению метабо-
лизма, фармакокинетики и фармакодинамики гипотензивных
препаратов, в метаболизме которых задействован CYP2С9.
Цель исследования – определить частоту встречае-
мости полиморфных вариантов гена CYP2C9 (CYP2C9*2
и CYP2C9*3) у пациентов с впервые выявленной АГ I–II сте-
пени, наблюдающихся в условиях поликлиники г. Москвы,
принимающих ирбесартан, валсартан и комбинированные
препараты с их содержанием.
Материал и методы
В исследовании, одобренном локальным этическим
комитетом ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова
Минздрава России (протокол № 05-21 от 10.03.2021), приняли
участие 179 пациентов с впервые выявленной АГ I–II степе-
ни, среди которых 141 (78,8%) женщина и 38 (21,2%) мужчин
в возрасте от 32 до 69 лет (средний возраст – 58,2 ± 6,4 года,
медианный возраст – 60 (57–63) лет). Всем больным были на-
значены БРА либо в монотерапии, либо в комбинации с ги-
дрохлоротиазидом. Для определения генетических полимор-
физмов аллелей CYP2C9*2 (Arg144Cys) и CYP2C9*3 (Ile359Leu)
использовались методы полимеразной цепной реакции (ПЦР)
в реальном времени на ДНК-амплификаторе CFX96 Touch
Real Time System с программным обеспечением CFX Manager
компании BioRad (США) и ПЦР с последующим анализом
кривых плавления образующихся ампликонов с применением
коммерческого набора «РеалБест-Генетика Варфарин» про-
изводства «ВекторБест», Россия (кат. № D-3827). Для анализа
соответствия эмпирического распределения генотипов тео-
ретическому, определяемому равновесием Харди–Вайнберга,
использовался тест отношения правдоподобия.
Результаты
У пациентов с впервые выявленной АГ I–II степени,
постоянно проживающих в Москве, методом молекулярно-ге-
нетического анализа были проанализированы аллельные ва-
рианты генов CYP2C9*2 (Arg144Cys) и CYP2C9*3 (Ile359Leu).
Получены следующие результаты: носителем ди-
кого типа аллеля *1/*1 по генотипу CYP2C9*2 оказался
141 (78,8%) пациент, мутантного гетерозиготного аллеля
*1/*2 – 34 (19%), гомозиготного *2/*2 – 4 (2,2%) пациента. Рас-
пределение по полиморфному аллелю генотипа CYP2C9*3
следующее: дикий тип аллеля *1/*1 выявлен у 146 (81,6%) па-
циентов, мутантный гетерозиготный тип *1/*3 – у 33 (18,4%);
больных с мутантным гомозиготным типом по CYP2C9*3
не было. Два пациента (1,1%) в нашем исследовании являлись
носителями компаунд-гетерозигот СYP2C9 *2/*3. Распределе-
ние генотипов представлено в таблице.
Не обнаружено статистически значимых отклонений
наблюдаемой частоты генотипов от теоретической, определяе-
мой равновесием Харди–Вайнберга: полиморфный локус c.430
(Arg144Cys) гена CYP2C9 – G2 = 1,08, p = 0,298; полиморфный
локус c.1075 (Ile359Leu) гена CYP2C9 – G2 = 3,36, p = 0,067.
Полученные данные во многом коррелируют с резуль-
татами других авторов. Согласно полученным результатам,
у пациентов с впервые выявленной АГ I–II степени, наблю-
дающихся в условиях поликлиники г. Москвы, принимающих
ирбесартан, валсартан и комбинированные препараты с их со-
держанием, частота носительства гетерозиготных генотипов
CYP2C9*1/*2 (19%) и CYP2C9*1/*3 (18,4%) превышает тако-
вую по результатам некоторых отечественных (CYP2C9*1/*2 –
11,1–14,3%; CYP2C9*1/*3 – 6,6–11,9%) [7–9] и зарубежных
(CYP2C9*1/*2 – 15,7%; CYP2C9*1/*3 – 15%) [10, 11] исследо-
ваний. В ряде исследований получены сопоставимые значе-
ния [12–14]. Так, по данным Д.В. Дмитриенко и соавт. [14],
частота встречаемости полиморфных аллельных вариан-
тов гена CYP2C9 среди русских, проживающих на террито-
рии Красноярского края, была распределена следующим об-
разом: носительство генотипа CYP2C9*1/*2 составляло 18%,
CYP2C9*2/*2 – 2,5%, CYP2C9*1/*3 – 15%, CYP2C9*3/*3 – 0,
CYP2C9*2/*3 – 2,5%.
На повышение частоты распределения полиморфного
аллеля CYP2C9*3 в исследуемой нами выборке по г. Москве
может влиять вклад населения, приехавшего из стран Азии,
для которых характерна более высокая частота встречаемо-
сти генотипа CYP2C9*3, чем CYP2C9*2 [15].
Заключение
Изучено распределение генотипов полиморфных алле-
лей CYP2C9*2 и CYP2C9*3 у пациентов с впервые выявленной
артериальной гипертензией I–II степени, наблюдающихся в ус-
ловиях поликлиники г. Москвы, принимающих ирбесартан,
валсартан и комбинированные препараты с их содержанием.
Отклонения от равновесия Харди–Вайнберга не выявлено,
что говорит о нахождении в генетическом равновесии дан-
ной группы пациентов и возможности экстраполировать ре-
зультаты исследования на популяцию.
Литература
1. Артериальная гипертензия у взрослых. Клинические реко-
мендации Российского кардиологического общества. М.,
2020.
2. Rysz J., Franczyk B., Rysz-Górzyńska M. et al. Pharmacogenomics
of hypertension treatment. Int. J. Mol. Sci. 2020; 21 (13): 4709.
3. Сычев Д.А., Аникин Г.С., Белолипецкая В.Г. и др. Клиническая
фармакогенетика блокаторов рецепторов ангиотензина II: но-
вые возможности индивидуализации фармакотерапии? Кар-
диоваскулярная терапия и профилактика. 2006; 5 (2): 100–105.
4. Maekawa K., Adachi M., Matsuzawa Y. et al. Structural basis of single-
nucleotide polymorphisms in cytochrome P450 2C9. Biochemistry.
2017; 56 (41): 5476–5480.
5. Niinuma Y., Saito T., Takahashi M. et al. Functional characterization
of 32 CYP2C9 allelic variants. Pharmacogenomics J. 2014; 14:
107–114.
6. Parikh S.J., Evans C.M., Obi J.O. et al. Structure of ccytochrome
P450 2C9*2 in complex with losartan: insights into the effect of genetic
polymorphism. Mol. Pharmacol. 2020; 98 (5): 529–539.
7. Сироткина О.В., Улитина А.С., Тараскина А.Е. и др. Ал-
лельные варианты CYP2C9*2 и CYP2C9*3 гена цитохрома
CYP2C9 в популяции Санкт-Петербурга и их клиническое
значение при антикоагулянтной терапии варфарином. Рос-
сийский кардиологический журнал. 2004; (6): 47–50.
8. Сычев Д.А., Раменская Г.В., Игнатьев И.В. и др. Клиническая
фармакогенетика. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. 230 с.
9. Михеева Ю.А., Кропачева Е.С., Игнатьев И.В. и др. Полимор-
физм гена CYP2C9 и безопасность терапии варфарином. Кар-
диология. 2008; 43 (3): 52–57.
10. Adcock D.M., Koftan C., Crisan D., Kiechle F.L. Effect of polymorphisms
in the cytochrome P450 CYP2C9 gene on warfarin anticoagulation.
Arch. Pathol. Lab. Med. 2004; 128 (12): 1360–1363.
11. Sanderson S., Emery J., Higgins J. CYP2C9 gene variants, drug dose,
and bleeding risk in warfarin-treated patients: a HuGEnet systematic
review and meta-analysis. Genet. Med. 2005; 7 (2): 97–104.
12. Aynacioglu A.S., Brockmöller J., Bauer S. et al. Frequency of cytochrome
P450 CYP2C9 variants in a Turkish population and
functional relevance for phenytoin. Br. J. Clin. Pharmacol. 1999; 48
(3): 409–415.
13. Scordo M.G., Aklillu E., Yasar U. et al. Genetic polymorphism
of cytochrome P450 2C9 in a Caucasian and a black African population.
Br. J. Clin. Pharmacol. 2001; 52 (4): 447–450.
14. Дмитренко Д.В., Шнайдер Н.А., Николаева Т.Е. и др. Этни-
ческие аспекты носительства полиморфизмов гена CYP2С9
у детей и подростков с эпилепсией в восточной и северо-вос-
точной Сибири. Современные проблемы науки и образо-
вания. 2015; 6. Доступно по: https://science-education.ru/ru/
article/view?id=23133 (дата обращения: 17.07.2023).
15. Bae J.W., Kim H.K., Kim J.H. et al. Allele and genotype frequencies
of CYP2C9 in a Korean population. Br. J. Clin. Pharmacol. 2005;
60 (4): 418–422.