ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ ГЛЮКОЗАМИНИЛМУРАМИЛДИПЕПТИДА В ТЕРАПИИ ПАПИЛЛОМАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ
Хоперская О.В., Енькова Е.В., Джиджихия Л.К., Чимшит Д.А. Эффективность и безопасность применения глюкозаминилмурамилдипептида в терапии папилломавирусной инфекции. Вопросы практической кольпоскопии. Генитальные инфекции. 2025; 1: 13–24. DOI 10.46393/27826392_2025_1_13–24
В статье освещены вопросы этиологии, патогенеза, течения и лечения папилломавирусной инфекции. Длительная пер- систенция вируса папилломы человека (ВПЧ) способна привести к злокачественной трансформации многослойного плоского эпителия шейки матки. Пик заболеваемости в молодом возрасте диктует необходимость поиска консерватив- ных методов воздействия на ВПЧ-инфекцию с целью повышения вероятности элиминации вируса. Проанализирована взаимосвязь между инфицированностью ВПЧ и бактериальным вагинозом, при котором чаще наблюдаются персистен- ция и рецидивирование ВПЧ. Приведены результаты клинических исследований, подтверждающие высокую эффек- тивность глюкозаминилмурамилдипептида (ГМДП) в элиминации ВПЧ и терапии бактериального вагиноза. Методы. Проведена оценка эффективности ГМДП в курсовой дозе 200 мг в отношении элиминации ВПЧ высокого кан- церогенного риска и снижении вирусной нагрузки в сравнении с выжидательной тактикой у инфицированных пациен- ток до 30 лет с нормальным результатом цитологического исследования через 6 месяцев после проведения терапии. Результаты. Медиана вирусной нагрузки, отражающая комфортность условий для репликации вируса, была статисти- чески значимо ниже в группе ГМДП: 4,62 lg исходно и 2,72 lg через 6 месяцев, тогда как в контрольной группе – 4,81 lg и 4,17 lg соответственно. Элиминация вируса в основной группе произошла в двух случаях, в контрольной группе ни в одном случае спонтанной элиминации не наблюдалось. Заключение. В основной группе общая вирусная нагрузка в течение 6 месяцев снизилась на 1,9 lg, тогда как в контроль- ной группе – только на 0,63 lg, что в 3 раза ниже. Применение ГМПД при ВПЧ-инфекции способствует элиминации ВПЧ и приводит к снижению вирусной нагрузки в сравнении с естественным течением папилломавирусной инфекции.
В настоящее время идентифицировано бо- лее 400 типов вируса папилломы челове- ка (ВПЧ), из которых от 180 до 220 типов полностью классифицированы и описаны. По оценкам, примерно каждая 10-я сексу- ально активная женщина с нормальными результатами цитологического исследования может быть заражена ВПЧ высокого канцерогенного риска (ВКР), а именно одним из 17 наиболее опасных типов ВПЧ (16, 18, 26, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 69, 73 и 82) [1, 2]. К 45 годам вероятность заражения сексуально активных людей ВПЧ ВКР составляет более 80% [3–5]. Инфицирование ВПЧ ВКР является причиной раз- вития предраковых заболеваний – цервикальных ин- траэпителиальных неоплазий (cervical intraepithelial neoplasia, CIN), вульварных интраэпителиальных неоплазий (vulvar intraepithelial neoplasia, VIN), ва- гинальных интраэпителиальных неоплазий (vaginal intraepithelial neoplasia, VAIN), анальных интраэпите- лиальных неоплазий (anal intraepithelial neoplasia, AIN) различной степени тяжести [6, 7]. По данным Всемирной организации здравоох- ранения, ВПЧ-инфекция является причиной 5% всех случаев рака в мире и каждый год у 625 600 женщин и 69 400 мужчин развиваются онкологические заболе- вания [8]. Почти все случаи (99,7%) рака шейки матки (РШМ) обусловлены ВПЧ ВКР, и 80% всех видов рака, вызванных ВПЧ ВКР, приходится на шейку матки. Кро- ме того, ВПЧ-инфекция является причиной значитель- ной доли случаев анального (71–90%), вагинального (65–74%) и вульварного (43–74%) раков [9, 10]. Рак шейки матки входит в число ведущих он- кологических заболеваний в мире, занимая 2-е место среди опухолей женской половой сферы [11]. В Рос- сийской Федерации в последние годы также наблю- дается постоянный рост числа впервые выявленных случаев заболевания и уровня смертности от РШМ с максимальным показателем среди женщин в возрас- те до 39 лет [12]. В большинстве случаев течение папилломави- русной инфекции (ПВИ) транзиторное, и в последую- щем ВПЧ ВКР элиминируется из организма, не вызывая перестройки клеток [13]. После заражения большин- ство ВПЧ-инфекций проходят самостоятельно в те- чение 1–2 лет, не вызывая никаких симптомов [14]. Дальнейшее прогрессирование ПВИ в CIN тяжелой степени тяжести или карциному in situ определяется несколькими факторами, важнейший из которых – ге- нотип ВПЧ, обусловливающий заболевание [2, 3]. ВПЧ 16-го типа является наиболее онкогенным и вызывает более 50% случаев РШМ во всем мире [15]. На втором месте по онкогенному действию находится ВПЧ 18-го типа, служащий причиной 10–15% случаев злокаче- ственной трансформации шейки матки [16]. Степень диспластических изменений цервикального эпителия коррелирует с частотой выявления ВПЧ ВКР: у 25,8% пациенток с ВПЧ 16/18-го типов определяются ин- траэпителиальные поражения легкой степени (lowgrade squamous intraepithelial lesions – LSIL, или CIN 1), у 51,9% – интраэпителиальные поражения тяжелой сте- пени (high grade squamous intraepithelial lesions – HSIL, или CIN 2–3), у 69,4% больных – инвазивная карцино- ма шейки матки [17]. Еще одним, не менее весомым фактором разви- тия CIN и в конечном счете карциномы in situ явля- ется персистенция ВПЧ ВКР в тканях [18–21]. Такие факторы риска, как курение, нарушение иммунитета, ВИЧ-инфекция и нарушение микробиоценоза влага- лища, в свою очередь, тоже способствуют персистен- ции ВПЧ ВКР и повышенному риску развития CIN и РШМ [22–24]. Инфекции, передаваемые половым путем (ИППП), и бактериальный вагиноз (БВ) нарушают сба- лансированную экосистему влагалища и его врожден- ные защитные механизмы против других инфек- ций и болезней. Согласно результатам исследования C.C. King и соавт., у пациенток с БВ скорость элими- нации ВПЧ ВКР была значительно ниже по сравнению с женщинами без нарушения биоценоза влагалища [25]. Результаты метаанализа перекрестных исследований показали увеличение риска персистенции ВПЧ ВКР у пациенток с БВ [26]. Многофакторный анализ ре- зультатов исследования продемонстрировал, что в 24% случаев БВ задерживает естественную элиминацию ВПЧ (ЛНИ = 0,84, 95% доверительный интервал (ДИ) 0,72–0,97) и способствует его персистенции (отноше- ние шансов с поправкой 1,14, 95% ДИ 1,04–1,26) [25, 26]. БВ связан с высоким уровнем облигатных анаэробов и их побочных продуктов – нитрозаминов, которые мо- гут привести к ухудшению состава цервикальной слизи, изменению ее выделения, повреждению эпителия, пер- систенции ВПЧ ВКР и развитию неопластических про- цессов шейки матки [27]. Бактериальный вагиноз, будучи ко-фактором инфицирования и персистенции ВПЧ ВКР, является самой распространенной причиной патологических выделений из половых путей у женщин (80–87% слу- чаев) [28]. По данным многих исследований, патологи- ческое изменение влагалищной микрофлоры в сторону уменьшения количества Lactobacillus spp. увеличивает риск заражения ВПЧ-инфекцией у женщин [29]. Влага- лищная микробиота с преобладанием Lactobacillus spp. служит первой линией защиты от бактериальных и ви- русных агентов, в том числе ВПЧ ВКР, ускоряя их эли- минацию [30]. Анаэробные микроорганизмы, замеща- ющие микрофлору влагалища, повреждают эпителий, тем самым создавая условия для персистенции ВПЧ ВКР. Так, в исследовании M. Di Paola и соавт. у 43% па- циенток с персистенцией ВПЧ ВКР наблюдалось уве- личение доли анаэробов по отношению к нормальной микробиоте [31]. В настоящее время нельзя достоверно утверждать, что является первопричиной: заражение ВПЧ способствует изменению микрофлоры или же на- оборот, так как существуют исследования, поддержи- вающие обе позиции [32–35]. Говоря о традиционных эксцизионных методах лечения CIN, следует помнить, что они не всегда при- водят к полной элиминации ВПЧ ВКР. Это, в свою оче- редь, влечет за собой возникновение рецидива [36, 37]. Высокий риск рецидивирования CIN (от 15 до 70%) и низкая эффективность лечения обусловлены много- очаговостью поражения, латентным и субклиническим течением ПВИ, персистенцией ВПЧ ВКР и отсутстви- ем этиопатогенетической терапии [38, 39]. Активный поиск новых патогенетически обоснованных методов лечения ВПЧ-ассоциированных заболеваний шейки матки является актуальной проблемой современной гинекологии. Эффективное этиопатогенетическое ле- чение ВПЧ-ассоциированных поражений шейки матки может предотвратить развитие злокачественного про- цесса и прогрессирование заболевания до инвазивных форм. Понимание взаимосвязи между состоянием ми- кробиоты влагалища и персистенцией вируса также имеет практическое и клиническое значение для про- филактики и лечения ВПЧ-инфекции. Необходимость использования при ПВИ имму- номодуляторов, обладающих высокой эффективно- стью и безопасностью, определена достаточно давно. Связано это с тем, что данные по противовирусной те- рапии ВПЧ-инфекции противоречивы, доступ к вак- цинации против ВПЧ ограничен и ведется поиск но- вых молекул, обладающих как противовирусными, так и иммуномодулирующими свойствами. В 1989 г. группой ученых ФГБУН «Институт биоорганической химии им. акад. М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова» под руководством В.Т. Иванова и Т.А. Андроновой был синтезирован полусинтети- ческий аналог мурамилдипептида – иммуномодуля- тор глюкозаминилмурамилдипептид (ГМДП). ГМДП является активатором макрофагально-фагоцитарно- го звена врожденного иммунитета, стимулирующим продукцию провоспалительных цитокинов, и специфическим лигандом NOD2-рецепторов (nucleotidebinding oligomerization domain containing 2) клеток врожденного иммунитета, распознающих компонен- ты пептидогликана бактерий [40–42]. NOD2 экспрес- сируются во всех органах женского репродуктивного тракта. ГМДП способствует запуску синтеза провоспа- лительных цитокинов – медиаторов эффекторного про- тивовоспалительного ответа путем активации регуля- торного белка транскрипции ядерного фактора каппа би (nuclear factor kappa B, NF-κB). Транскрипционный фактор NF-κB играет ключевую роль в различных фи- зиологических процессах, таких как иммунный ответ, клеточная пролиферация, клеточный апоптоз и воспа- ление. Фармакологическое действие ГМДП осущест- вляется посредством усиления выработки ключевых интерлейкинов (ИЛ) Тh1-клеточного иммунного отве- та (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-12), фактора некроза опухолей аль- фа (ФНО-α), интерферона-гамма (ИФН-γ), колониестимулирующих факторов и повышения активности естественных лимфоцитов-киллеров [43]. Основными механизмами защиты организма в условиях уклонения ВПЧ от иммунного ответа могут быть: • наличие антител в цервикальной слизи к основ- ному белку капсида L1 (sIgA) (мукозальный им- мунитет); • стимуляция клеточных компонентов, участвую- щих в распознавании и эффекторных реакциях (адаптивный клеточный иммунитет); • выработка цитокинов кератиноцитами (врожден- ный клеточный иммунитет). К цитокинам относятся: трансформирующий фактор роста β (ТФР-β), который является элементом обратной регуляции иммунного ответа и прежде всего воспалительной реакции; ФНО-α – один из самых важ- ных факторов защиты от внутриклеточных паразитов, включая вирусы; интерлейкины (ИЛ) (в частности, ИЛ-1), которые обеспечивают мобилизацию воспали- тельного ответа; интерфероны I типа (ИФН-α и ИФН-β) и ИФН-γ, оказывающие цитопатический эффект и обусловливающие поляризацию Th-иммунного отве- та. Цитокины ингибируют пролиферацию как нормаль- ных, так и ВПЧ-трансформированных кератиноцитов и экспрессию генов ВПЧ, включая ранние гены E6 и E7, оказывая таким образом прямое противовирусное и антипролиферативное действие при ПВИ [44, 45]. Патогенетическое действие на ВПЧ выражается в том, что ГМДП усиливает образование важнейших цито- кинов, оказывающих прямое противовирусное и ан- типролиферативное действие при ПВИ: ИЛ-1, ФНО-α, ИФН-γ [43, 44]. Глюкозаминилмурамилдипептид применяется в комплексной терапии заболеваний, сопровождаю- щихся иммунодефицитными состояниями и иммунной дисфункцией, при герпесвирусных инфекциях, хрони- ческом трихомониазе, при ПВИ – рекомендованы дози- ровки по 10 мг 1 раз в сутки в течение 10 дней [40, 43]. ГМДП в монотерапии у пациентов с ПВИ более эффек- тивен на начальных стадиях клинического развития ВПЧ-инфекции. Особого внимания заслуживают исследования Б.В. Пинегина и соавт. В проспективном сравнитель- ном плацебо-контролируемом исследовании, про- веденном в 1994 г., авторы изучили влияние ГМДП на иммунный статус и клиническое состояние паци- енток с ВПЧ-ассоциированным заболеванием шейки матки [46]. В исследовании участвовали 70 женщин в возрасте 20–30 лет. Группу наблюдения составили 50 пациенток с ВПЧ-инфекцией, диагностированной на основании результатов расширенной кольпоскопии и подтвержденной морфологически после проведения биопсии шейки матки. Из них в основную подгруппу вошли 30 больных, в состав комплексной терапии ко- торых был включен ГМДП по 0,001 г 1 раз в день в те- чение 10 дней, в подгруппу сравнения – 20 пациенток, получавших плацебо [46]. После курса лечения ГМДП на 4–5-й день менструального цикла всем пациенткам группы наблюдения проводили лазерную вапориза- цию патологических очагов. Также была сформиро- вана контрольная группа, в которую вошли 20 сома- тически и гинекологически здоровых женщин. Срок наблюдения составил 6–12 месяцев, результаты лече- ния оценивали после проведения кольпоскопического и цитологического исследования. Полное клиническое выздоровление наблюдалось у 90% женщин основной подгруппы, получавших ГМДП и лазерную вапориза- цию, и у 65% пациенток подгруппы сравнения, полу- чавших плацебо и лазерную вапоризацию [46]. Рецидив кондилом в подгруппе сравнения отмечался в 2 и более раза чаще, чем в основной подгруппе. После лечения ГМДП у больных нормализовались показатели систем- ного и мукозального иммунитета: увеличилось число CD3+-, CD4+-Т-лимфоцитов и повысилась продукция sIgA и IgA в слизи цервикального канала [46]. В плацебо-контролируемом двойном слепом исследовании, проведенном в 1997 г., Б.В. Пинегин и соавт. продолжили изучение эффективности ГМДП при той же нозологии, но в качестве монотерапии [47]. В исследование были включены 30 пациенток в возрас- те 20–30 лет с ВПЧ-инфекцией шейки матки, подтверж- денной гистологически, в виде койлоцитоза различной степени. В основную группу включили 15 женщин, принимавших ГМДП, в группу сравнения – 15 женщин, получавших плацебо [47]. Терапию ГМДП проводили тремя курсами по 6 дней с двухнедельным интервалом. Доза ГМДП составляла 10 мг в день. До приема ГМДП и по окончании курса терапии (на 56–58-й день) были выполнены гинекологическое обследование, кольпо- скопия, цитологическое и гистологическое исследова- ние прицельно взятых биоптатов шейки матки, клини- ческий анализ крови, иммунологическое исследование крови (фенотипирование лимфоцитов методом лазер- ной проточной цитофлуориметрии, определение про- дукции сывороточных иммуноглобулинов), иммуно- логическое исследование слизи цервикального канала (общий белок, классы иммуноглобулинов), наличие ан- тител к различным микроорганизмам [47]. В основной группе (ГМДП) у 40% пациенток наблюдалось полное выздоровление (исчезновение атипического эпителия), у 33,3% – положительная клиническая динамика в виде уменьшения площади поражения и степени выраженности рельефа патоло- гического очага, состояние остальных 26,7% женщин осталось без изменений [47]. По данным морфологи- ческого исследования, у 40% пациенток, принимавших ГМДП, отмечена абсолютная эффективность лечения (исчезновение койлоцитоза), у 6,7% – регрессия койло- цитоза от выраженного до легкого, у 12,3% – регрессия койлоцитоза от умеренного до легкого, у 13,3% – ре- грессия от дисплазии до легкого койлоцитоза, у 26,7% больных изменения динамики не наблюдалось [47]. Положительные клинические трансформации у паци- енток, получавших ГМДП, по сравнению с больными, получавшими плацебо, были статистически значимы- ми (р = 0,015) [47]. На основании полученных результатов авторы предложили следующую схему терапии в зависимо- сти от тяжести состояния пациенток с ВПЧ-ассоции- рованными заболеваниями шейки матки: пациенткам с площадью поражения до 25–30% и легким койлоци- тозом показана моноиммунотерапия ГМДП – 3 цикла по 10 мг в день в течение 6 дней с 14-дневным интер- валом; женщинам с площадью поражения более 30%, умеренным или выраженным койлоцитозом и диспла- зией легкой степени в качестве первого этапа – терапия ГМДП по приведенной выше схеме, затем через 6 ме- сяцев – терапия ГМДП в сочетании с лазеродеструк- цией [47]. В 2005 г. И.Б. Манухин и соавт. провели про- спективное сравнительное плацебо-контролируе- мое исследование, включившее 100 пациенток ре- продуктивного возраста с кондиломатозом шейки матки [48]. Участницы исследования были распределе- ны в три группы. Первую группу составили 40 женщин, из которых 30 пациенткам была проведена комплекс- ная терапия (лазеровапоризация + ГМДП в дозе 10 мг через 7 дней после деструкции в течение 10 дней, кур- совая доза – 100 мг), остальные 10 больных принимали плацебо. Во вторую группу были включены 40 паци- енток, которым совместно с лазеровапоризацией был назначен прием ГМДП через 7 дней после деструкции в дозе 20 мг в течение 10 дней (курсовая доза – 200 мг); 10 женщин получали плацебо [48]. В третью группу включили 20 пациенток с обширным кондиломатозом шейки матки, которые принимали ГМДП до деструк- тивного лечения в дозе 20 мг в сутки в течение 10 дней (курсовая доза – 200 мг), затем им проводилась лазер- ная деструкция, далее через 14 дней назначалось мест- ное применение вагинальных суппозиториев, содержа- щих 10 мг ГМДП [48]. Диагноз ПВИ шейки матки был подтвержден ре- зультатами расширенной кольпоскопии, цитологиче- ского исследования шейки матки и морфологического исследования прицельно взятого биоптата. Для исклю- чения возможной сопутствующей герпетической и хла- мидийной инфекции было проведено соответственно вирусологическое обследование серологическим и экс- пресс-методом с иммуноферментной тест-системой, методом иммунофлуоресцентной микроскопии с ис- пользованием моноклональных антител, окрашенных флуоресцеином, оценены показатели клеточного и гу- морального иммунитета, включая Т-лимфоциты, Т-ци- тотоксические лимфоциты, B-лимфоциты с фенотипа- ми СD3+, CD4+, CD8+, CD16+, CD72+, а также продукция сывороточных иммуноглобулинов IgA, IgG, IgM [48]. У пациенток с ограниченными проявлениями инфекции максимальный эффект (93,3%) был достиг- нут во второй группе при использовании ГМДП в кур- совой дозе 200 мг, тогда как в первой группе полное выздоровление было зарегистрировано у 76,7% паци- енток, в третьей группе – у 75% [48]. Следует отме- тить, что после проведения только лазеродеструкции (без приема ГМДП) эффективность лечения состави- ла в первой группе 60%, во второй группе – 50% [48]. В ходе иммунологического обследования через 2, 6 и 12 месяцев после окончания курса лечения было вы- явлено изменение общего содержания Т-лимфоцитов, Т-цитотоксических лимфоцитов, натуральных килле- ров, В-лимфоцитов и продукции иммуноглобулинов IgA, IgM, IgG [48]. Так, в первой группе больных, полу- чивших за курс терапии ГМДП в дозе 100 мг, через 2 ме- сяца средние показатели СD3+-, CD4+-, CD8+-, CD16+- и CD72+-лимфоцитов имели умеренную тенденцию к увеличению, значения иммунорегуляторного индекса и уровни IgA, IgM, IgG оставались без существенной динамики [48]. Через 6 месяцев отмечено уменьшение этих показателей, а через 12 месяцев они вернулись к исходному уровню [48].
Следует отметить, что ни в одном из исследова- ний на фоне терапии ГМДП не были зарегистрирова- ны нежелательные явления, что свидетельствует о вы- сокой степени безопасности препарата. Данный факт подтверждается сведениями, указанными в инструк- ции по медицинскому применению препарата Лико- пид® [43]: случаи передозировки препарата неизвест- ны, из побочных действий отмечено только возможное кратковременное повышение температуры тела, что не является причиной прекращения приема препа- рата, и диарея (очень редко, частота менее 0,01%). Доза ГМДП 1 мг переведена в РФ в безрецептурный статус, что также стало возможным в отсутствие сообщений о нежелательных явлениях в течение длительного пе- риода времени [43]. Работы российских ученых посвящены при- менению ГМДП при ПВИ, герпетической инфекции, ИППП, инфекциях мочевых путей, лор-органов, ато- пии и т.п. [51–55]. В то же время зарубежные авторы уделяют внимание использованию ГМДП в качестве адъюванта, а также широко исследуют ГМДП в виде нанолипосом [56, 57]. В большинстве перечисленных исследований наблюдалась положительная динамика клинических проявлений ПВИ, достигнута элиминация ВПЧ ВКР (полный вирусологический ответ), подтверж- денная методом ПЦР, и контроль отдаленных исходов при возникновении рецидивов ПВИ. Согласованными выводами исследований стали следующие: • включение ГМДП в схему комплексной терапии ПВИ в дополнение к деструктивным методам ле- чения способствует более высокой эффективно- сти терапии и увеличению продолжительности клинической ремиссии; • комбинированная терапия – деструкция конди- лом в сочетании с курсовым приемом ГМДП – более эффективна по сравнению с применением только методов деструкции в качестве монотера- пии; • ГМДП способствует нормализации показателей клеточного и гуморального иммунитета, включая восстановление общего содержания Т-лимфоци- тов, Т-цитотоксических лимфоцитов, B-лимфо- цитов с фенотипами СD3+, CD4+, CD8+, CD16+, CD72+ соответственно, а также продукции сыво- роточных иммуноглобулинов IgA, IgG, IgM; • высокая безопасность ГМДП подтверждена от- сутствием сообщений о нежелательных явлениях. Исходя из результатов всех исследований, реко- мендации по включению ГМДП в комплексную схему терапии ПВИ и деструктивных методов лечения заболе- ваний шейки матки можно отнести к категории А (силь- ные рекомендациии) по шкале УУР (шкала оценки уровней убедительности рекомендаций) (таблица). В связи с вышеизложенным появилась необхо- димость в определении целесообразности использо- вания иммуномодуляторов и в нашей работе. Целью исследования стала оценка эффективности ГМДП в элиминации ВПЧ-инфекции в сравнении с выжида- тельной тактикой. Задачами исследования были: • оценка динамики изменений лабораторных и клинических данных у пациенток с ВПЧ-ин- фекцией; • время до элиминации вируса/снижения вирус- ной нагрузки при пассивном наблюдении и при- менении ГМДП; • сравнение показателей эффективности тера- пии среди групп исследования (группа терапии ГМДП и группа пассивного наблюдения). Материал и методы исследования Исследование проведено в амбулаторных усло- виях на базах двух государственных женских консуль- таций г. Воронежа (БУЗ ВО «Воронежская городская клиническая поликлиника № 1» и БУЗ ВО «Воронеж- ская городская клиническая поликлиника № 3»). Первую (основную) группу составили 30 паци- енток в возрасте от 18 до 30 лет, инфицированных ВПЧ ВКР, с цитологическим заключением NILM (negative for intraepithelial lesion or malignancy) или отсутствием ин- траэпителиальных поражений шейки матки. Им был назначен препарат Ликопид® (ГМДП) по схеме, предусмотренной инструкцией по применению, но модифи- цированной согласно результатам работы И.Б. Ману- хина и соавт. (курсовая доза 200 мг): внутрь натощак, за 30 минут до еды в дозе 10 мг в сутки однократно с первого дня менструального цикла в течение 10 дней. Далее препарат Ликопид® назначали повторно с перво- го дня следующего менструального цикла. Основная группа (n = 30) была разделена на две подгруппы в за- висимости от показателей pH-метрии, микроскопии, цитологии (наличие или отсутствие признаков воспа- ления) и результатов ПЦР-диагностики. В первую под- группу вошли пациентки с нормальными показателями pH, мазков и ПЦР (n = 11), во вторую – 19 пациенток с нарушениями микробиоты (преимущественно БВ), которым дополнительно была проведена стандартная двухэтапная схема согласно клиническим рекоменда- циям [58]: хлоргексидин 16 мг вагинально по 1 суппо- зиторию 1 раз в день на ночь в течение 10 дней, а затем Lactobacillus casei rhamnosus Doderleini Lcr-35 вагиналь- но по 1 капсуле 1 раз в день в течение 14 дней. Во вторую (контрольную) группу вошли 30 ВПЧ- инфицированных пациенток с цитологическим заклю- чением NILM в возрасте от 18 до 30 лет. Как и в основ- ной группе, были выделены две подгруппы: первую со- ставили пациентки с нормальными результатами pH, мазков и ПЦР-диагностики (n = 9), по отношению к ко- торым была избрана выжидательная тактика, вторую (n = 21) – пациентки с нарушениями микробиоты, со- ответствующими таковым в основной группе, которые были пролечены аналогичным образом без применения ГМДП в схеме лечения. Критерии включения в исследование: амбу- латорные пациентки женского пола от 18 до 30 лет включительно, инфицированные ВПЧ, имеющие цитологическое заключение NILM и нормальную кольпоскопическую картину, подписавшие инфор- мированное добровольное согласие на участие в ис- следовании. Критерии исключения: повышенная чувстви- тельность к ГМДП, беременность и кормление грудью, нарушения менструального цикла, ВИЧ-инфекция. Проведено анкетирование пациенток, сбор жа- лоб и анамнеза заболевания, осмотр в зеркалах со взя- тием материала для экспресс-оценки pH вагинальной жидкости, микроскопического исследования отделя- емого из влагалища, цитологического исследования, ПЦР-диагностики ВПЧ ВКР («Квант-15» производства «ДНК-технологии») и ИППП, а также условно-патоген- ных микроорганизмов и оценки удельного веса лакто- флоры («Фемофлор-скрин» производства «ДНК-тех- нологии»), гинекологический осмотр, кольпоскопия. Через 6 месяцев проводили повторное обследование и оценку эффективности двух различных подходов к терапии. Были исследованы следующие показатели: наличие или отсутствие побочных эффектов при при- менении препарата, элиминация ВПЧ или снижение вирусной нагрузки, динамика изменений клинических и лабораторных данных. Полученные данные подверглись статистической обработке. Результаты исследования Пациентки обеих групп были сопоставимы по возрасту: в основной группе средний возраст со- ставил 24,8 лет, в контрольной – 24,3 года. Исходная вирусная нагрузка ВПЧ ВКР в основной группе соста- вила 4,62 lg, в группе контроля – 4,81 lg, распростра- ненность дисбиотических нарушений – 63,33 и 70,00% соответственно, при этом женщины не предъявля- ли активных жалоб на зуд и жжение, тогда как пато- логические выделения отмечали 5 (26,32%) пациенток основной группы и 6 (28,57%) – контрольной. ИППП не было выявлено ни в одном случае. Почти у всех пациенток, принимавших ГМДП, была отмечена хорошая переносимость препарата. Лишь одна пациентка предъявила жалобы на боль в крупных суставах (коленных и менее чувствительно – в локтевых) в первые два дня приема препарата. В дан- ной ситуации ГМДП был отменен, пациентка исклю- чена из основной группы и переведена в контрольную группу на стадии набора. Далее ни в одном из случаев назначения ГМДП не было выявлено побочных эффек- тов, указанных в инструкции. Элиминация ВПЧ произошла у двух пациенток основной группы, тогда как в группе контроля число инфицированных не изменилось. Медиана вирусной нагрузки в логарифмах, отражающая комфортность условий для репликации вируса, была статистически значимо ниже в группе, где применялся ГМДП: 4,62 lg исходно и 2,72 lg спустя 6 месяцев, тогда как в контро- ле – 4,81 lg и 4,17 lg (рис. 1). При контрольном обсле- довании через 6 месяцев после лечения ВПЧ ВКР об- наружен у 93,3% пациенток основной группы, тогда как в контрольной группе ни в одном случае спонтан- ной элиминации ВПЧ ВКР не произошло. В основной группе общая вирусная нагрузка снизилась на 1,9 lg, в контрольной группе – только на 0,63 lg. Соответ- ственно результаты обследования в основной группе (с применением ГМДП) продемонстрировали в 3 раза более выраженное снижение вирусной нагрузки. После окончания курса терапии дисбиотиче- ских состояний эффективность лечения составила 100% в обеих группах. Через 6 месяцев были выпол- нены рH-метрия, ВПЧ-тестирование и микроскопия мазка. Частота лабораторно подтвержденного по- вторного нарушения микробиоты в группе ГМДП со- ставила 57,89% (у 11/19 пациенток), в контрольной группе – 71,43% (у 15/21 пациенток) (рис. 2). Пато- логические выделения перестали отмечать 3/5 (60%) пациентки основной группы и 2/6 (33,3%) женщины из контрольной группы. При лабораторной диагно- стике в основной группе было установлено снижение частоты рецидивов нарушений вагинальной микро- биоты на 13,63%, что позволяет предположить поло- жительное влияние ГМДП в коррекции дисбиозов влагалища. Заключение Таким образом, ГМДП показал себя как безопас- ный препарат со значимой эффективностью в сниже- нии вирусной нагрузки ВПЧ ВКР и частоты рециди- вов нарушений вагинальной микробиоты. Безусловно, в исследовании представлена ограниченная выборка и длительность наблюдения не позволяет полноцен- но оценить частоту элиминации ВПЧ в исследуемых группах, что диктует необходимость продолжения на- блюдения за пациентками, получавшими ГМДП, фор- мирования большей выборки, а также оценки эффек- тивности повторных курсов терапии спустя 6 месяцев наблюдения. Литература 1. Bouvard V., Baan R., Straif K. et al. A review of human carcinogens – part B: biological agents. Lancet Oncol. 2009; 10 (4): 321–322. 2. Wei F., Georges D., Man I. et al. Causal attribution of human papillomavirus genotypes to invasive cervical cancer worldwide: a systematic analysis of the global literature. Lancet. 2024; 404 (10451): 435–444. 3. Bruni L., Albero G., Serrano B. et al.; ICO/IARC Information Centre on HPV and Cancer (HPV Information Centre). Human papillomavirus and related diseases in the world. Summary Report, 10 March 2023. 4. Chesson H.W., Dunne E.F., Hariri S., Markowitz L.E. The estimated lifetime probability of acquiring human papillomavirus in the United States. Sex. Transm. Dis. 2014; 41: 660–664. 5. Kombe A.J., Li B., Zahid A. et al. Epidemiology and burden of human papillomavirus and related diseases, molecular pathogenesis, and vaccine evaluation. Front. Public Health 2021; 8: 552028. 6. Mills A.M., Dirks D.C., Poulter M.D. et al. HR-HPV E6/E7 mRNA in situ hybridization: validation against PCR, DNA in situ hybridization, and p16 immunohistochemistry in 102 samples of cervical, vulvar, anal, and head and neck neoplasia. Am. J. Surg. Pathol. 2017; 41 (5): 607–615. 7. Bonde J.H., Sandri M.-T., Gary D.S., Andrews J.C. Clinical utility of human papillomavirus genotyping in cervical cancer screening: a systematic review. J. Low Genit. Tract Dis. 2020; 24 (1): 1–13. 8. WHO. Human papillomavirus and cancer. 5 March 2024. Available at: https: //www.who.int/news-room/fact-sheets/ detail/human-papilloma-virus-and-cancer (accessed on 19 April 2024). 9. De Sanjosé S., Bruni L., Alemany L. HPV in genital cancers (at the exception of cervical cancer) and anal cancers. Presse Med. 2014; 43: e423–e428. 10. Zhai L., Tumban E. Gardasil-9: a global survey of projected efficacy. Antivir. Res. 2016; 130: 101–109. 11. Bray F., Ferlay J., Soerjomataram I. et al. Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J. Clin. 2018; 68: 394–424. 12. Злокачественные новообразования в России в 2017 г. (заболеваемость и смертность). Под ред. А.Д. Ка- прина, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2018. 13. Туранова О.В., Белокриницкая Т.Е., Белозерцева Е.П., Авраченкова А.В. ВПЧ-инфекция: проспективное на- блюдение элиминации и оценка факторов риска перси- стенции. Доктор.Ру. 2019; 4 (159): 31–35. 14. Moscicki A.B., Hills N., Shiboski S. et al. Risks for incident human papillomavirus infection and low-grade squamous intraepithelial lesion development in young females. JAMA. 2001; 285: 2995–3002. 15. Oyouni A.A.A. Human papillomavirus in cancer: infection, disease transmission, and progress in vaccines. J. Infect. Public Health. 2023; 16 (4): 626–631. 16. Schiffman M., Clifford G., Buonaguro F.M. Classification of weakly carcinogenic human papillomavirus types: addressing the limits of epidemiology at the borderline. Infect. Agents Cancer. 2009; 4: 8. 17. Bruni L., Albero G., Serrano B. et al.; ICO/IARC Information Centre on HPV and Cancer (HPV Information Centre). Human papillomavirus and related diseases in the world. Summary Report, 17 June 2019. Available at: https://hpvcentre. net/statistics/reports/XWX.pdf (accessed on 20 January 2021). 18. Massad L.S., Einstein M.H., Huh W.K. et al. 2012 updated consensus guidelines for the management of abnormal cervical cancer screening tests and cancer precursors. J. Low Genit. Tract Dis. 2013; 17 (5 Suppl. 1): S1–S27. 19. De Sanjose S., Quint W.G., Alemany L. et al. Human papillomavirus genotype attribution in invasive cervical cancer: a retrospective cross-sectional worldwide study. Lancet Oncol. 2010; 11 (11): 1048–1056.