Тюзиков И.А., Греков Е.А., Смирнов А.В. Эффекты метформина в уроандрологической практике. Фармакология & Фармакотерапия. 2023; 4: 84–95. DOI 10.46393/27132129_2023_4_84
В настоящее время углеводные нарушения (инсулинорезистентность (ИР) и сахарный диабет 2-го типа (СД2)) не только пред- ставляют собой большой самостоятельный блок эндокринологической патологии, но и рассматриваются как важные системные механизмы патогенеза заболеваний мочеполовой и репродуктивной систем у мужчин (уроандрологическая патология). Более 60 лет для коррекции указанных нарушений углеводного обмена используется сахароснижающий препарат группы бигуани- дов метформин, у которого, помимо доказанного гипогликемического действия, выявлен уникальный спектр негликемических метаболических эффектов, позволяющий рассматривать его как препарат с потенциально новыми широкими терапевтически- ми возможностями. Учитывая доказанные инсулинозависимые механизмы патогенеза уроандрологической патологии, можно ожидать определенных дополнительных эффектов приема метформина на клиническое течение и исходы заболеваний моче- половой и репродуктивной систем у мужчин, однако в отечественной литературе этот аспект проблемы освещен недостаточно. В статье на основе изучения текущей доказательной базы мировой и отечественной литературы представлен обзор результатов клинико-экспериментальных исследований и метаанализов, отражающих изученные эффекты приема метформина при основ- ных уроандрологических заболеваниях. Показано потенциально благоприятное действие метформина на клиническое течение уролитиаза и артериогенной эректильной дисфункции у мужчин с СД2. При этом эффекты препарата на стероидогенез и осо- бенно сперматогенез у мужчин с углеводными нарушениями остаются настолько противоречивыми, что некоторые авторы даже сформулировали концепцию метформина как потенциального репродуктивного токсиканта. Практически не изучены терапев- тические возможности метформина при уроандрологических заболеваниях у мужчин, имеющих только ИР (так называемый предиабет). В этой связи требуется дальнейшее всестороннее изучение метформина, прежде всего в клинических исследованиях.
Уроандрологические заболевания уже давно стали предметом научно-практического интереса не только уро- логов-андрологов, но и эндокринологов, поскольку взрос- лые пациенты с инсулинорезистентностью (ИР) и сахар- ным диабетом 2-го типа (СД2), при которых, как правило, назначается длительная терапия метформином, составля- ют большой удельный вес в рутинной уроандрологической практике [1]. Изолированно, а чаще в комплексе с другими компонентами метаболического синдрома (МС) вышеопи- санные углеводные нарушения вносят достоверный нега- тивный вклад в течение и исходы практически всех забо- леваний мочеполовой и репродуктивной систем у мужчин, о чем свидетельствует современная доказательная литера- тура на уровне многочисленных систематических обзоров и метаанализов, содержащих убедительные доказательства связи между патофизиологическими механизмами всех компонентов МС, включая ИР/СД2, и таких уроандроло- гических заболеваний, как уролитиаз, эректильная дис- функция (ЭД), мужское бесплодие, мужской гипогонадизм и заболевания предстательной железы [2–7].
Метформин и заболевания почек у мужчин Мочекаменная болезнь (уролитиаз) является одним из наиболее распространенных урологических заболеваний, проявляющимся в основном в трудоспо- собном возрасте, что приводит к большому экономи- ческому бремени для системы здравоохранения [17]. На сегодняшний день существует множество теорий локального камнеобразования в почках, которые объяс- няют этот процесс с точки зрения влияния различных эндогенных и экзогенных факторов [18]. Однако уроли- тиаз – это прежде всего системное заболевание наруше- ния обмена веществ (метаболизма), в патогенез которого вовлечено огромное количество патофизиологических механизмов, что делает данную проблему междисци- плинарной. Среди современных факторов патогенеза уролитиаза особое внимание сегодня уделяется связи заболевания с МС. Все современные метаанализы на- глядно показывают, что МС в целом достоверно связан с повышенным риском развития уролитиаза с отноше- нием шансов (ОШ) 1,769 (95% доверительный интервал (ДИ) 1,386–2,309). Суммарный риск развития уроли- тиаза при артериальной гипертензии, дислипидемии, СД2 и ожирении в рамках МС составляет 1,613 (95% ДИ 1,213–2,169), 1,586 (95% ДИ 1,007–2,502), 1,552 (95% ДИ 1,027–2,344) и 1,531 (95% ДИ 1,099–2,109) соответствен- но. Увеличение количества компонентов МС у пациен- та достоверно увеличивает риск развития уролитиаза, при этом чем выше уровень глюкозы/инсулина в плазме крови натощак и индекс массы тела (ИМТ), тем выше риск образования камней в почках [19–21]. Поэтому, согласно современным рекомендациям, во всех случаях уролитиаза следует рекомендовать полный скрининг си- стемных гормонально-метаболических факторов риска образования камней в почках [22]. Считается, что па- тофизиология повышенного риска камнеобразования у пациентов с МС связана прежде всего с ожирением и ИР, которые способны изменять литогенный профиль мочи на фоне диетических факторов. У этих пациентов часто наблюдаются камни из мочевой кислоты и оксала- та кальция, связанные с нарушением обмена гликоген- ных аминокислот. При этом ИР изменяет кислотно-ще- лочной баланс мочи, что приводит к снижению ее рН и увеличивает риск кристаллизации мочевых солей [23]. Ожирение также связано с избыточным потреблением литогенных веществ с пищей и увеличением частоты ин- фекций мочевыводящих путей. Недавние исследования также показали, что нефролитиаз увеличивает риск ин- фаркта миокарда, прогрессирования хронического забо- левания почек и СД2 и что современная бариатрическая хирургия, направленная на борьбу с ожирением, в свою очередь способна вызывать вторичную гипероксалурию и оксалатную нефропатию [24] (рис. 2). Известно, что почки играют важную роль в гомеостазе глюкозы посредством глюконеогенеза, утилиза- ции глюкозы и реабсорбции глюкозы из почечного клу- бочкового фильтрата. Каждый день почки фильтруют примерно 180 г глюкозы, и практически вся она реабсор- бируется в системный кровоток [25]. В этой связи ряд исследователей рассматривают углеводный профиль как независимый фактор риска развития уролитиаза, в частности оксалатного или уратного, так как метабо- лизм глюкозы тесно связан с эндогенным обменом обо- их типов солей [26]. Недавнее крупное ретроспективное когортное исследование, включившее 278 628 взрослых корейцев без уролитиаза, которые прошли комплексное медицинское обследование в период с 2011 по 2017 г., показало, что в течение медианы наблюдения 4,2 года у 6904 участников образовались камни в почках, при этом более высокие значения гликемии, даже в пределах нормогликемического диапазона, и индекса HOMA-IR (инсулинорезистентности) были положи- тельно связаны с повышенным риском развития неф- ролитиаза у мужчин, но не у женщин [27]. Кроме того, в различных моделях острых заболеваний почек у жи- вотных метформин защищает клетки почечных каналь- цев от воспаления, апоптоза, стресса реактивного кисло- рода (АФК), стресса эндоплазматического ретикулума, эпителиально-мезенхимального перехода посредством активации AMPK-механизма [28]. В частности, в экспе- риментальном исследовании на крысах-самцах линии Sprague-Dawley, разделенных на контрольную груп- пу, группу, получавшую этиленгликоль, и группу, по- лучавшую этиленгликоль + метформин, показано, что метформин заметно снижал концентрацию малонового диальдегида и повышал активность супероксиддисму- тазы в клеточной культуре, при этом образование кри- сталлов в почках в группе, получавшей этиленгликоль + метформин, было значительно снижено по сравнению с группой, получавшей только этиленгликоль [29]. A. Song и соавт. (2021) в большом описательном обзоре указывают, что при диабетической болезни почек метформин также уменьшает потерю подоцитов, апоп- тоз мезангиальных клеток и старение канальцевых кле- ток посредством AMPK-опосредованных сигнальных путей [30]. Кроме того, метформин ингибирует секре- цию жидкости, опосредованную регулятором трансмем- бранной проводимости при муковисцидозе, и образова- ние кист при аутосомно-доминантной поликистозной болезни почек. Кроме того, метформин способствует облегчению течения нефролитиаза и почечно-клеточ- ного рака. Однако клинические данные не всегда согла- суются с доклиническими и экспериментальными дан- ными, и некоторые клинические исследования показали незначительное или даже пагубное влияние метформи- на у пациентов с СД2 с заболеваниями почек. При этом метформин-ассоциированный лактоацидоз (MALA) яв- ляется жизненно важной проблемой, ограничивающей применение метформина [30]. Поэтому метформин сле- дует с осторожностью назначать пациентам с хрониче- ской болезнью почек, непременно ориентируясь на по- казатели скорости клубочковой фильтрации, чтобы уменьшить риск развития лактоацидоза [31]. Метформин и эректильная дисфункция Популяционные исследования показывают, что риск развития ЭД у мужчин с ИР/СД2 примерно в 3,5 раза выше, чем в здоровой мужской популяции, и не зависит от возраста [32]. Это объясняется, в частности, тем, что ЭД является частным, но самым ранним доклиническим маркером любой эндотелиальной дисфункции, а ИР/СД2 как самостоятельные заболевания и как ключевые компо- ненты МС достоверно связаны с последней, поэтому не- гативная роль системных углеводных нарушений в пато- генезе нарушений эрекции у мужчин является очевидной и доказанной [2, 33, 34] (рис. 3). В экспериментах на самцах крыс метформин улуч- шал течение ЭД, индуцированной ангиотензином II, восстанавливая экспрессию синтазы оксида азота (NO) и нормализуя контрактильность кавернозных тел [35]. Метформин также улучшал ЭД у крыс с ожирением и ИР, а комбинированное применение метформина и икарисида II (активного компонента с ингибирующей фосфодиэсте- разу 5-го типа активностью, полученного из китайского лекарственного средства Epimedium brevicornum) улучшало ЭД у крыс в моделях СД2 [36–38]. В Аргентине было прове- дено рандомизированное двойное слепое плацебо-контро- лируемое клиническое исследование с участием 30 мужчин, имеющих только ИР, но не СД2, которые плохо реагирова- ли на прием силденафила (100 мг). Лечение метформином в течение четырех месяцев (1700 мг/сут, n = 17) улучшило ЭД, а также способствовало снижению ИМТ и улучшению чувствительности к инсулину [39]. Потенциальная польза метформина при ЭД у мужчин с точки зрения ее патофи- зиологических механизмов была рассмотрена в большом обзоре J.P. Patel и соавт. (2017), которые выявили три основ- ных специфичных механизма развития артериогенной ЭД: нарушение эндотелий-зависимой вазодилатации, повы- шение активности симпатических пенильных нервов, ате- росклеротическое сужение просвета пенильных сосудов, которые были связаны с ИР, а она, в свою очередь, сопро- вождается ожирением, дислипидемией, артериальной ги- пертонией и высокими рисками развития СД2 [40]. Авто- ры пришли к выводу, что метформин потенциально может влиять на первые два из трех вышеописанных механизмов, участвующих в патогенезе артериогенной ЭД, но при этом не оказывает существенного влияния на третий механизм патогенеза [40]. Однако потенциальное влияние метфор- мина на ЭД по третьему пути, по крайней мере частично, подтверждается недавним обсервационным исследова- нием, которое показало значительное снижение риска ар- териальной гипертензии (отношение рисков (ОР) 0,724; 95% ДИ 0,681–0,769) у пациентов с СД2, получавших лече- ние с метформином, по сравнению с пациентами, которые никогда не получали метформин. Авторы сделали вывод, что, поскольку артериальная гипертензия является хоро- шо документированным и общепризнанным фактором риска атеросклеротических заболеваний и ЭД, вероятно, улучшение течения артериогенной ЭД в результате сниже- ния риска артериальной гипертензии и атеросклеротиче- ских заболеваний, связанных с применением метформина, может иметь клиническое значение [41]. Другое перекрестное исследование имело неболь- шой размер выборки – 64 пациента с СД2 и ЭД (34 паци- ента, получавших метформин, и 30 пациентов, получав- ших глибенкламид) и 27 здоровых мужчин, не страдающих СД2, составивших группу контроля. Исследователи при- шли к противоречивому выводу, показав, что у пациен- тов, принимавших метформин, отмечались более низкий уровень тестостерона, более низкий уровень полового влечения и более тяжелая ЭД в сравнении с пациентами, получавшими глибенкламид [42]. Однако авторы делают оговорку, что из-за неспособности дизайна перекрестного исследования ответить на вопрос о причинно-следствен- ной связи, значительных различий в исходных характе- ристиках между различными подгруппами и отсутствия учета многомерной корректировки при анализе данных следует осторожно интерпретировать результаты, полу- ченные в наблюдательных исследованиях с небольшими размерами выборки. Кроме того, остается неясным, могут ли эффекты метформина отличаться у мужчин с ИР/СД2 и у здоровых мужчин без углеводных нарушений [42]. Таким образом, хотя благоприятное влияние метформина на ЭД наблюдается у животных, такое преимущество у людей недостаточно изучено, а получен- ные данные остаются противоречивыми. Психосоциальные проблемы, сопутствующие заболевания и клиническое ле- чение другими лекарственными препаратами могут играть важную роль в развитии ЭД, что, несомненно, усложняет интерпретацию соответствующих исследований на людях, однако исследование пользы метформина в качестве до- полнения к стандартной терапии ЭД у мужчин с углевод- ными нарушениями требует дальнейшего изучения хотя бы по причине большого количества пациентов, принима- ющих данный препарат по официальным показаниям. Метформин и мужской гипогонадизм (дефицит тестостерона) Инсулин и андрогены у мужчин находятся в слож- ных взаимозависимых отношениях: как инсулин регули- рует синтез и действие андрогенов, так и андрогены влия- ют на секрецию инсулина и чувствительность к нему [43]. Во многих исследованиях показано, что у мужчин с низким уровнем тестостерона существенно повышается риск раз- вития ИР/СД2 [44, 45]. При этом существует и обратная на- правленность вектора «андрогены – ИР/СД2»: ожирение, ИР/СД2 и другие компоненты МС достоверно повышают риски развития более тяжелого мужского гипогонадизма с вовлечением в патогенез различных механизмов [46]. С целью ответа на вопрос, существует ли двуна- правленная связь между концентрацией тестостерона и резистентностью к инсулину у мужчин, было проведе- но проспективное популяционное исследование методом случайной выборки из 1282 мужчин в возрасте 30–74 лет, обследованных в 2002–2005 гг. на юго-западе Швеции и да- лее наблюдавшихся в 2012–2014 гг. [47]. Средний возраст исходно составил 47,3 ± 11,4 года, в последующее обследо- вание были включены мужчины, средний возраст которых уже составлял 57,7 ± 11,6 года. Результаты показали, что низкие концентрации общего и свободного тестостерона исходно были достоверно связаны с высоким индексом HOMA-IR при последующем наблюдении в многомерной модели, включавшей возраст, соотношение окружностей талии и бедер, физическую активность, употребление ал- коголя, курение, уровень липопротеинов низкой плотно- сти (ЛПНП), С-реактивного белка, гипертонию, диабет и индекс HOMA-IR на исходном уровне. Мужчины в пре- делах самого низкого квартиля общего тестостерона ис- ходно имели значительно более высокий индекс HOMA-IR при последующем наблюдении, чем в других квартилях (Q1 против Q2 p = 0,008; Q1 против Q3 р = 0,001; Q1 про- тив Q4 р = 0,052). Многофакторный анализ влияния ИР на уровни тестостерона исходно при последующем на- блюдении не выявил значимых ассоциаций в отношении концентрации общего (β = -0,003, р = 0,928) или биодо- ступного тестостерона (β = -0,006, р = 0,873), с поправкой на исходные концентрации общего тестостерона, возраст, соотношение талии и бедер, уровень ЛПНП, С-реактив- ного белка, физическую активность, употребление алкого- ля, курение, гипертонию и диабет. Низкие концентрации тестостерона на исходном уровне предсказывали более высокую резистентность к инсулину при последующем наблюдении, но высокая резистентность к инсулину на ис- ходном уровне не могла предсказать низкий уровень тесто- стерона при последующем наблюдении [47]. Тем не менее в крупных эпидемиологических исследованиях показано, что низкие уровни тестостерона и глобулина, связываю- щего половые стероиды (ГСПС) являются предикторами развития как ИР, так и СД2: при снижении уровня свобод- ного тестостерона на 1 стандартное отклонение (4 нг/дл) риск развития СД2 составлял 1,58, а при снижении уров- ня ГСПС на 1 стандартное отклонение (16 нмоль/л) – 1,89. Эти данные позволяют утверждать, что дефицит тесто- стерона является независимым фактором риска развития СД2 у мужчин. При этом чем ниже уровень тестостерона, тем больше компонентов МС можно выявить у мужчины, и наоборот [48]. В современных метаанализах также де- кларируется, что у пациентов с СД2 чаще регистрируются более низкие уровни общего и свободного тестостерона, а также ГСПС сыворотки крови, чем у здоровых мужчин, а тестостерон-заместительная терапия (TЗT) улучшает контроль гликемии, чувствительность к инсулину и пока- затели липидного спектра у гипогонадных пациентов с СД2 и МС, частично за счет снижения центрального ожирения, поэтому гипогонадным пациентам с СД2 следует пред- лагать ТЗТ наряду с антидиабетическим лечением [6, 7]. Современные клинико-экспериментальные исследования однозначно доказали, что между уровнем тестостерона и индексом HOMA-IR существует отрицательная досто- верная корреляция: чем выше резистентность к инсулину, тем ниже уровень тестостерона у молодых взрослых муж- чин, а ТЗТ способна не только нормализовать уровень эн- догенного тестостерона, но и уменьшить или вовсе ликви- дировать ИР [49–51].
Согласно результатам метаанализа, основанного на поиске в базе PubMed с 2000 г. по октябрь 2022 г., име- ющиеся в настоящее время данные вовсе не показывают или показывают лишь весьма ограниченное повышение уровня тестостерона при применении классических про- тиводиабетических препаратов, включая метформин [54]. При этом исследования с аналогами глюкагоноподобного пептида 1 показывают благоприятное влияние как на мас- су тела, так и на уровень тестостерона у мужчин с низким уровнем тестостерона и ожирением на фоне СД2 или без него. Однако данные ограничены небольшими и разнород- ными исследовательскими группами, и лишь в немногих исследованиях приводятся данные о влиянии на признаки и симптомы, связанные с дефицитом тестостерона. Поэто- му, прежде чем можно будет рекомендовать их применение для лечения функционального гипогонадизма, необходи- мы дальнейшие исследования [54]. Таким образом, этот метаанализ дает возможность возразить многим российским практикующим эндокри- нологам, которые полагают, что если компенсировать СД2 надлежащим образом, то и уровень тестостерона у мужчин сам по себе увеличится и нет необходимости назначать им ТЗТ. Как видим, это грубая тактическая ошибка: СД2 и мужской гипогонадизм характеризуют- ся наличием достоверных патогенетических связей, од- нако, скорее всего, это два параллельно протекающих заболевания, поскольку хорошо известно, что лечение СД2 не ликвидирует органический симптоматический мужской гипогонадизм, а нормальный уровень тестосте- рона не излечивает СД2. Поэтому всем мужчинам с СД2 необходим скрининг на тестостерон, а при выявлении клинико-биохимических признаков мужского гипогона- дизма ТЗТ должна быть назначена уже на первом этапе лечения вместе с сахароснижающей терапией. Это со- ответствует российским клиническим рекомендациям и алгоритмам ведения профильных больных, в которых указано, что в литературе не представлены исследования, демонстрирующие конкретный уровень гликированно- го гемоглобина, при котором необходимо сначала при- ступить к коррекции углеводного обмена и только при достижении целевого уровня этого показателя оцени- вать андрогенный статус мужчины и при необходимости проводить лечение гипогонадизма, поэтому допустимо одновременное лечение гипогонадизма наряду с меро- приятиями по компенсации и оптимизации углеводного обмена [55, 56]. Данные рекомендации созвучны с кли- ническими рекомендациями Американской ассоциации клинических эндокринологов совместно с Американским колледжем эндокринологии (2016) по лечению пациентов с ожирением, где указано, что у мужчин с гипогонадизмом и ожирением следует сразу же рассмотреть возможность лечения тестостероном в дополнение к изменению образа жизни [57]. Европейская и Американская урологические ассоциации также предлагают незамедлительную иници- ацию ТЗТ у пациентов с подтвержденным андрогенным дефицитом (при отсутствии противопоказаний) [58]. Итак, если традиционная терапия СД2, включаю- щая в том числе метформин, не избавляет мужчин с дан- ным заболеванием от симптоматического гипогонадизма, то насколько все же выражен эффект метформина на те- стикулярный стероидогенез у них? Итальянское исследование показало, что лечение метформином в течение шести месяцев повышало уровень тестостерона в сыворотке и улучшало пульсацию ЛГ у лиц с ожирением и МС [68]. Однако более поздние пе- рекрестные исследования на людях показали, что примене- ние метформина у мужчин с СД2 было связано с более низ- ким уровнем тестостерона, снижением полового влечения и нарушениями эрекции, в отличие от повышения уровня тестостерона, улучшения полового влечения и ЭД при ле- чении сульфонилмочевиной [42, 69]. В многоцентровом 12-недельном обсервационном исследовании 176 мужчин с ожирением и плохо контролируемым СД2 назначение эк- сенатида и метформина привело к значительному повыше- нию уровня тестостерона по сравнению с таковым на фоне приема глимепирида и метформина, несмотря на сопоста- вимое улучшение гликемического контроля [70]. Таким об- разом, данные о влиянии сульфонилмочевины и метфор- мина на уровни тестостерона у мужчин с СД2 остаются противоречивыми, тогда как лечение пиоглитазоном про- демонстрировало однозначное снижение уровня тестосте- рона у мужчин с СД2 [71]. Однако сообщалось о негативном влиянии на кон- центрацию, подвижность и морфологию сперматозоидов у кроликов с аллоксан-индуцированным диабетом, а ней- тральное влияние на жизнеспособность и подвижность сперматозоидов наблюдалось у лошадей [61, 82]. В то же время влияние метформина на сперматогенез человека до сих пор изучено крайне недостаточно. Клиническое ис- следование с небольшим размером выборки, проведенное в Ираке, показало, что лечение метформином в течение 12 недель в дозе 850 мг два раза в день у 18 мужчин с ожи- рением и идиопатической астенозооспермией было свя- зано со значительным снижением уровня пролактина, ко- личества и активности сперматозоидов без существенных изменений сывороточных уровней ЛГ, ФСГ, эстрадиола и тестостерона после лечения метформином, что указыва- ет на потенциально вредное действие метформина [83]. Ис- следователи также предположили потенциальное вредное воздействие метформина на сперматогенез в результате де- фицита витамина В12, которое можно наблюдать примерно у 20–30% постоянно принимающих препарат пациентов. Однако это исследование имело ограничения, связанные с небольшим размером выборки и отсутствием контроль- ной группы [83]. Поскольку гиперпролактинемия может оказывать вредное воздействие на сперматогенез, влияние пониженного уровня пролактина, связанного с приемом метформина, на функцию яичек еще предстоит выяснить [84]. Существует точка зрения, что, поскольку ИР, ожире- ние, артериальная гипертония и хроническое воспаление яичек связаны с низким количеством и плохим качеством сперматозоидов, метформин может, по крайней мере, ока- зывать благоприятное влияние на сперматогенез благода- ря воздействию на улучшение резистентности к инсулину, снижение веса и контроль метаболизма [77]. Результаты общенационального датского проспективного когортного исследования (1997–2016), целью которого была оценка рисков врожденных дефектов у потомства в зависимости от предварительного медикаментозного лечения отцов с СД2, показали, что из 1 116 779 включенных потомков 3,3% имели один или более серьезных врожденных де- фектов [85]. У потомства, подвергавшегося воздействию инсулина (n = 5298), частота врожденных дефектов была сопоставимой (скорректированное ОШ (сОШ) 0,98, 95% ДИ 0,85–1,14). У потомства, получавшего метформин (n = 1451), наблюдалась повышенная частота врожденных дефектов (сОШ 1,40, ДИ 1,08–1,82). У потомства, получав- шего сульфонилмочевину (n = 647), сОШ составило 1,34 (ДИ 0,94–1,92). Потомство, отцы которого получали мет- формин за год до (n = 1751) или после (n = 2484) развития сперматозоидов, имело контрольную частоту врожденных дефектов (сОШ 0,88, ДИ 0,59–1,31 и сОШ 0,92, ДИ 0,68–0,26 соответственно). Среди потомства, отцы которого полу- чали метформин, врожденные дефекты гениталий (все у мальчиков) встречались чаще (сОШ 3,39, ДИ 1,82–6,30), в то время как доля потомства мужского пола была ниже (49,4% против 51,4%, р = 0,073). Авторы утверждают, что лечение метформином отца до зачатия связано с серьез- ными врожденными дефектами, особенно генитальными врожденными дефектами у мальчиков, и дальнейшие ис- следования должны повторить эти результаты и прояс- нить причинно-следственную связь [85]. Возможно, опираясь на эти данные, М. Tavlo и со- авт. (2022) недавно выдвинули сенсационную гипотезу о метформине как потенциальном репродуктивном ток- сиканте [86]. Авторы утверждают, что эффект метформи- на как препарата, снижающего уровень глюкозы, хорошо документирован, но точный механизм действия до сих пор не известен. Недавнее обнаружение связи между ле- чением метформином отцов, с одной стороны, и увеличе- нием числа врожденных дефектов гениталий у сыновей и тенденцией к нарушению соотношения полов с мень- шим количеством потомства мужского пола в дальней- ших поколениях – с другой, побудило авторов гипотезы сосредоточиться на доказательствах побочных эффектов этого препарата на репродуктивную функцию. По мне- нию авторов гипотезы, документально подтверждено, что метформин снижает уровень циркулирующего те- стостерона как у мужчин, так и у женщин. В экспери- ментальных моделях на животных воздействие метфор- мина внутриутробно индуцировало полоспецифичные репродуктивные изменения у потомства взрослых сам- цов крыс со сниженной фертильностью, проявляющей- ся в уменьшении размера помета на 30%, а воздействие метформина на рыбу индуцировало интерсексуальные изменения в ткани яичек. При этом метформин выводит- ся в неизмененном виде с мочой и калом и присутствует в сточных водах и даже в водах очистных сооружений, откуда он попадает в реки, озера и питьевую воду. Доку- ментально подтверждено, что он присутствует во многих образцах пресной воды по всему миру и даже в питьевой воде. В связи с этим, по мнению авторов, существует на- стоятельная необходимость в исследованиях, изучающих связь между воздействием метформина и репродуктив- ными исходами у людей, экспериментальных животных, а также водной флоры и фауны [86]. Таким образом, исследования клеточных культур и большинство исследований на животных, особенно про- веденные на крысах и мышах, показали, что метформин может оказывать благоприятное влияние на спермато- генез, подвижность сперматозоидов и их жизнеспособ- ность. Напротив, метформин оказывает потенциально вредное воздействие в исследованиях на кроликах, а также с участием людей. В этой связи потенциальная роль мет- формина в репродуктивном здоровье мужчин еще не под- тверждена и очень противоречива, что требует дальней- ших клинических исследований. Заключение Как показал литературный обзор, углеводные на- рушения являются важными системными механизма- ми уроандрологических заболеваний, поэтому следует ожидать определенных изменений клинического тече- ния и, вероятно, исходов последних у мужчин, которые по официальным показаниям получают длительную терапию метформином – препаратом первой линии стандартной фармакотерапии ИР/СД2. Проведенные на сегодняшний день клинико-экспериментальные ис- следования и опубликованные метаанализы показывают, что нормализация гликемического профиля на фоне при- ема метформина оказывает потенциально благоприятное действие на клиническое течение уролитиаза и артерио- генной ЭД у мужчин с СД2. Вместе с тем влияние препа- рата на тестикулярные функции (стероидогенез и особен- но сперматогенез) у мужчин с углеводными нарушениями остается не до конца понятным и весьма противоречи- вым. Кроме того, практически не изучены традицион- ные гипогликемические свойства и дополнительные тера- певтические возможности метформина, связанные с его негликемическими метаболическими эффектами, при уроандрологических заболеваниях у мужчин, имеющих только ИР (так называемый предиабет). Однако меди- цинская практика диктует необходимость продолжения всесторонних, прежде всего клинических, исследований влияния метформина на течение и исходы уроандроло- гических заболеваний, поскольку они являются четким отражением междисциплинарного подхода, только через призму которого можно улучшить профилактику и ле- чение патологии мочеполовой и репродуктивной систем у мужчин. Литература 1. Iafrate M., Ermacora C., Morlacco A. et al. Metabolic syndrome and andrological diseases. Panminerva Med. 2022; 64 (3): 324–328. 2. Jin M., Yuan S., Wang B. et al. Association between prediabetes and erectile dysfunction: a meta-analysis. Front. Endocrinol. (Lausanne). 2022; 12: 733434. 3. Facondo P., Di Lodovico E., Delbarba A. et al. The impact of diabetes mellitus type 1 on male fertility: systematic review and meta-analysis. Andrology. 2022; 10 (3): 426–440. 4. Lotti F., Maggi M. Effects of diabetes mellitus on sperm quality and fertility outcomes: clinical evidence. Andrology. 2023; 11 (2): 399–416. 5. Mostafa T., Abdel-Hamid I.A. Ejaculatory dysfunction in men with diabetes mellitus. World J. Diabetes. 2021; 12 (7): 954–974. 6. Kumar S., Khatri M., Memon R.A. et al. Effects of testosterone therapy in adult males with hypogonadism and T2DM: a meta- analysis and systematic review. Diabetes Metab. Syndr. 2022; 16 (8): 102588. 7. Yu X., Wei Z., Liu Y. et al. Effects of testosterone replacement therapy on glycolipid metabolism among hypogonadal men with T2DM: a meta-analysis and system review of randomized controlled trials. Sex. Med. 2021; 9 (4): 100403. 8. Alberti K.G., Zimmet P., Shaw J. Metabolic syndrome – a new world-wide definition. A Consensus Statement from the International Diabetes Federation. Diabet. Med. 2006; 23 (5): 469–480. 9. Buse J.B., Wexler D.J., Tsapas A. et al. Update to: Management of hyperglycemia in type 2 diabetes, 2018. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care. 2020; 43 (2): 487–493. 10. Triggle C.R., Mohammed I., Bshesh K. et al. Metformin: is it a drug for all reasons and diseases? Metabolism. 2022; 133: 155223. 11. Bailey C.J. Metformin: historical overview. Diabetologia. 2017; 60 (9): 1566–1576. 12. Piskovatska V., Storey K.B., Vaiserman A.M., Lushchak O. The use of metformin to increase the human healthspan. Adv. Exp. Med. Biol. 2020; 1260: 319–332. 13. DeFronzo R.A. Metformin – the gold standard: a scientific handbook. Ed. by C.J. Bailey, J.W. Campbell, J.C. Chan et al. 2007: 37. 14. Inzucchi S.E., Bergenstal R.M., Buse J.B. et al. American Diabetes Association (ADA); European Association for the Study of Diabetes (EASD). Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach: position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care. 2012; 35: 1364–1379. 15. Tseng C.H. The effect of metformin on male reproductive function and prostate: an updated review. World J. Mens Health. 2022; 40 (1): 11–29. 16. Кузнецов К.О., Сафина Э.Р., Гаймакова Д.В. и др. Метфор- мин и злокачественные новообразования: возможный механизм противоопухолевого действия и перспективы использования в практике. Проблемы эндокринологии. 2022; 68 (5): 45–55. 17. Бицуева Ф.Р., Бураев А.Б., Кулумбегова Д.В. Мочекамен- ная болезнь. Молодой ученый. 2022; 35 (430): 26–28. 18. Куликовский В.Ф., Шкодкин С.В., Батищев С.А. и др. Со- временные представления об эпидемиологии и патогене- зе уролитиаза. Научный результат. Медицина и фарма- ция. 2016; 2 (4): 4–12. 19. Rendina D., De Filippo G., D’Elia L., Strazzullo P. Metabolic syndrome and nephrolithiasis: a systematic review and meta-analysis of the scientific evidence. J. Nephrol. 2014; 27 (4): 371–376. 20. Wong Y., Cook P., Roderick P., Somani B.K. Metabolic syndrome and kidney stone disease: a systematic review of literature. J. Endourol. 2016; 30 (3): 246–253. 21. Rahman I.A., Nusaly I.F., Syahrir S. et al. Association between metabolic syndrome components and the risk of developing nephrolithiasis: a systematic review and bayesian meta-analysis. F1000Res. 2021; 10: 104. 22. Castro Henríquez E. Metabolic stone assessment: underused tool and how to implement it on daily practice. Arch. Esp. Urol. 2021; 74 (9): 823–834. 23. Тюзиков И.А., Калинченко С.Ю., Ворслов Л.О., Греков Е.А. Роль инсулинорезистентности в патогенезе заболева- ний почек. Экспериментальная и клиническая урология. 2012; 4: 23–28. 24. Carbone A., Al Salhi Y., Tasca A. et al. Obesity and kidney stone disease: a systematic review. Minerva Urol. Nefrol. 2018; 70 (4): 393–400. 25. Alsahli M., Gerich J.E. Renal glucose metabolism in normal physiological conditions and in diabetes. Diabetes Res. Clin. Pract. 2017; 133: 1–9. 26. Kabeya Y., Kato K., Tomita M. Associations of insulin resistance and glycemic control with the risk of kidney stones. Intern. Med. 2012; 51 (7): 699–705. 27. Kim S., Chang Y., Jung H.S. et al. Glycemic status, insulin resistance, and the risk of nephrolithiasis: a cohort study. Am. J. Kidney Dis. 2020; 76 (5): 658–668.e1. 28. Kawanami D., Takashi Y., Tanabe M. Significance of metformin use in diabetic kidney disease. Int. J. Mol. Sci. 2020; 21 (12): 4239. 29. Yang X., Ding H., Qin Z. et al. Metformin prevents renal stone formation through an antioxidant mechanism in vitro and in vivo. Oxid. Med. Cell. Longev. 2016; 2016: 4156075. 30. Song A., Zhang C., Meng X. Mechanism and application of metformin in kidney diseases: an update. Biomed. Pharmacother. 2021; 138: 111454. 31. Pan Q., Lu X., Zhao C. et al. Metformin: the updated protective property in kidney disease. Aging (Albany NY). 2020; 12 (9): 8742–8759.