Х ФАКТОР СВЕРТЫВАНИЯ У БОЛЬНЫХ НЕКЛАПАННОЙ ФИБРИЛЛЯЦИЕЙ ПРЕДСЕРДИЙ, ПОЛУЧАЮЩИХ ТЕРАПИЮ РИВАРОКСАБАНОМ И АПИКСАБАНОМ

Кочеткова Е.К., Астаповский А.А., Кулагина Н.П. и др.
Х фактор свертывания у больных неклапанной
фибрилляцией предсердий, получающих терапию
ривароксабаном и апиксабаном.
Фармакология & Фармакотерапия. 2024; 2: 42–46.
DOI 10.46393/27132129_2024_2_42

Пациенты с фибрилляцией предсердий (ФП) имеют заведомо повышенный риск неблагоприятных событий, связанных
с тромбообразованием, и поэтому требуют назначения антикоагулянтов. Одной из широко представленных групп ан‑
тикоагулянтов являются ингибиторы Х фактора свертывания крови (иХа). Повышение X фактора может предсказывать
риск тромбоза. Можно предположить, что у пациентов, принимающих иХа, уровень Х фактора возможно использовать
для оценки риска неэффективности препарата или его недостаточной безопасности, а также для индивидуального под‑
бора дозы.
Цель исследования – оценить уровень Х фактора у пациентов, принимающих апиксабан и ривароксабан.
Материал и методы. Уровень Х фактора был определен в трех группах участников исследования: у 102 пациентов
с неклапанной ФП, принимавших иХа в связи с ФП, 38 пациентов, имевших сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ),
но не принимавших иХа, и 30 здоровых добровольцев. Концентрацию Х фактора определяли методом фотоколориме‑
трии при помощи реактивов для определения концентрации Х фактора AssaySense Human Factor X (FX) Chromogenic
Activity Assay Kit.
Результаты. В группе здоровых добровольцев концентрация Х фактора варьировала от 8,6 до 12,6 мкг/мл и в среднем
составила 11,3 мкг/мл. У больных ССЗ, не получавших иХа (группа сравнения), отмечались колебания уровня Х фактора
от 8,5 до 12,9 мкг/мл, медиана – 11,7 мкг/мл. В группе пациентов, получавших апиксабан, медиана концентрации Х фак‑
тора составила 11,5 мкг/мл и статистически значимо не отличалась от таковой в контрольной группе (р = 0,131) и группе
сравнения (р = 0,714); у 15 (32,6%) больных значения Х фактора были ниже референтных, а у 20 (43,5%) больных – выше
референтных. У больных, получавших ривароксабан, медиана уровня Х фактора составила 11,6 мкг/мл и статистиче‑
ски значимо не отличалась от среднего значения в контрольной группе (р = 0,148) и в группе больных ССЗ, не при‑
нимавших иХа (р = 0,364). У пациентов, получавших апиксабан или ривароксабан, уровень Х фактора статистически
значимо реже находился в референтных пределах – 23,9% (р = 0,09 по критерию Фишера) и 21,4% (р = 0,04 по критерию
Фишера) соответственно против 43% у больных CCЗ, не получавших иХа. При лечении апиксабаном или риварокса‑
баном уровень Х фактора чаще отклонялся от нормальных значений в сторону понижения или повышения. Отмечено
статистически значимое различие концентрации Х фактора у пациентов, получавших апиксабан в дозах 5 и 10 мг в сут‑
ки, – 12,9 ± 4,6 vs 10,4 ± 3,15 мкг/мл соответственно (р ≤ 0,05). У пациентов, принимавших ривароксабан, не отмечалось
статистически значимого различия уровня Х фактора в зависимости от принимаемой дозы препарата.
Введение
Пациенты с фибрилляцией предсердий (ФП)
имеют заведомо повышенный риск неблагоприятных
событий, связанных с тромбообразованием. Напри‑
мер, относительный риск ишемического инсульта со‑
ставляет 2,33, серьезных сердечно-сосудистых собы‑
тий – 1,96 [1], инфаркта миокарда – 1,54 [2].
Терапия антикоагулянтами достоверно сни‑
жает риск подобных осложнений. В метаанализе,
включавшем 28 044 пациента с ФП и средней продол‑
жительностью наблюдения не менее 3 месяцев, было
показано, что антагонисты витамина К (АВК) при до‑
стижении уровня международного нормализованно‑
го отношения от 2,0 до 2,9 снижают риск инсульта
на 64% по сравнению с плацебо [3]. Исследования,
в которых сравнивались пероральные антикоагу‑
лянты (ПОАК) и АВК, показали, что ПОАК не хуже,
а иногда и превосходят АВК в профилактике тромбо‑
эмболических событий [4, 5].
Ингибиторы Х фактора (иХа) свертывания
крови – одна из широко представленных групп анти‑
коагулянтов. Факторы свертывания крови являются
ключевым элементом коагуляционного (вторичного)
гемостаза. Для многих из них достоверна положи‑
тельная корреляция концентрации в крови и риска
тромбообразования. Несмотря на то что уровень
X фактора не является независимым фактором риска,
его повышение может предсказать риск тромбоза.
Можно предположить, что у пациентов, принима‑
ющих иХа, уровень Х фактора возможно использовать для оценки риска неэффективности препарата
или его недостаточной безопасности, а также для ин‑
дивидуального подбора дозы.
Цель исследования – оценить уровень Х факто‑
ра у пациентов, принимающих апиксабан и риварок‑
сабан.
Материал и методы
В проспективное обсервационное исследова‑
ние были включены три группы участников: 1) паци‑
енты с неклапанной ФП, принимавшие иХа в связи
с ФП (n = 102); 2) пациенты, имевшие сердечно-со‑
судистые заболевания (ССЗ), но не принимавшие
иХа (n = 38); 3) здоровые добровольцы (n = 30). Кли‑
ническая характеристика участников исследования
представлена в табл. 1.
Концентрация Х фактора определялась ме‑
тодом фотоколориметрии на автоматическом ана‑
лизаторе Chem Well 2900 (производство США)
при помощи реактивов для определения концен‑
трации Х фактора AssaySense Human Factor X (FX)
Chromogenic Activity Assay Kit (AssayPro, CША).
Исследование проводили в соответствии с Хельсинкской
декларацией Всемирной медицинской ассо‑
циации «Этические принципы проведения научных
медицинских исследований с участием человека»
с поправками 2013 г. и Правилами надлежащей кли‑
нической практики в Российской Федерации, утверж‑
денными приказом Минздрава России от 01.04.2016
№ 200н.
Статистическую обработку результатов осу‑
ществляли с использованием программы Medcalс®,
версия 19.8.1.
Результаты
Определена концентрация Х фактора в плаз‑
ме крови у 102 пациентов, получавших иХа (46 па‑
циентов принимали апиксабан и 56 – риварокса‑
бан), 38 пациентов с ССЗ, не получавших иХа (группа
сравнения), и 30 здоровых добровольцев (контроль‑
ная группа). Результаты исследования представлены
в табл. 2. Статистически значимых различий по уров‑
ню Х фактора в группах исследования не было.
В группе здоровых добровольцев концентра‑
ция Х фактора варьировала от 8,6 до 12,6 мкг/мл
и в среднем составила 11,3 мкг/мл. На основании
полученных данных был рассчитан референтный ин‑
тервал концентрации Х фактора для данного иссле‑
дования, за который был принят 95% доверительный
интервал (ДИ) медианы от 10,8 до 11,7 мкг/мл.
У пациентов с ССЗ, не получавших иХа (группа
сравнения), отмечались колебания уровня Х факто‑
ра от 8,5 до 12,9 мкг/мл. Медиана уровня Х фактора
в этой группе пациентов составила 11,7 мкг/мл, раз‑
ница значений при сравнении с контрольной груп‑
пой была недостоверна (р = 0,83), но в данной группе
у 7 (20%) пациентов значения были ниже референт‑
ных, а у 13 (37%) – выше референтных.
В группе пациентов, получавших апиксабан,
концентрация Х фактора в крови значительно варьи‑
ровала – от 2,4 до 19,8 мкг/мл. Распределение пациен‑
тов, получавших апиксабан, по концентрации Х фак‑
тора
Медиана уровня Х фактора в группе пациентов,
получавших апиксабан, составила 11,5 мкг/мл и ста‑
тистически значимо не отличалась от таковой в кон‑
трольной группе (р = 0,131) и в группе пациентов
с ССЗ, не принимавших иХа (р = 0,714). У 15 (32,6%)
пациентов значения Х фактора были ниже референт‑
ных, а у 20 (43,5%) пациентов – выше референтных.
У больных, получавших ривароксабан, зна‑
чения Х фактора в плазме крови варьировали от 4,7
до 20,8 мкг/мл. Их распределение по уровню Х факто‑
ра представлено на рис. 2.
Медиана значений Х фактора у пациентов,
получавших ривароксабан, составила 11,6 мкг/мл
и статистически значимо не отличалась от среднего
значения в контрольной группе (р = 0,148) и группе
пациентов с ССЗ без терапии иХа (р = 0,364).
В группе ривароксабана у 15 (26,8%) боль‑
ных значения Х фактора были ниже референтных,
а у 29 (51,8%) пациентов – выше референтных.
Мы не обнаружили статистически значимого
отличия по медиане концентрации Х фактора в груп‑
пах исследования, однако у пациентов с ССЗ, прини‑
мавших и не принимавших иХа, отмечались значи‑
тельные колебания индивидуальных значений, в том
числе выходящих за пределы референтных значений,
установленных по результатам исследования Х фак‑
тора в контрольной группе добровольцев.
У пациентов, получавших апиксабан или рива‑
роксабан, уровень Х фактора находился в референт‑
ных пределах статистически значимо реже – 23,9%
(р = 0,09 по критерию Фишера) и 21,4% (р = 0,04
по критерию Фишера) соответственно против 43%
у больных ССЗ, не получавших иХа. При лечении
апиксабаном или ривароксабаном уровень Х фактора
чаще отклонялся от нормальных значений в сторону
понижения или повышения.
Для уточнения взаимосвязи между уровнем
Х фактора и дозой иХа был проанализирован уровень
Х фактора в плазме крови у больных, принимавших
различные суточные дозы иХа (табл. 3).
Отмечена статистически значимая разница
в концентрации Х фактора между больными, по‑
лучавшими апиксабан в дозах 5 и 10 мг в сутки, –
12,9 ± 4,6 vs 10,4 ± 3,15 мкг/мл. Полученные данные
свидетельствуют, что при приеме низких доз апик‑
сабана регистрируется более высокая концентрация
Х фактора в плазме крови. У больных, получавших
ривароксабан, не отмечалось статистически значи‑
мой разницы по уровню Х фактора в зависимости
от принимаемой дозы препарата.
Обсуждение
В доступной отечественной и иностранной ме‑
дицинской литературе нам не удалось найти иссле‑
дований уровня Х фактора свертывания у больных,
получающих иХа. Чаще всего уровень факторов свер‑
тывания определяется в процентах, в редких иссле‑
дованиях – в абсолютных значениях. В имеющейся
литературе мы встретили следующие утверждения:
1) гипокоагуляция, обусловленная X фактором,
отмечается только после достижения концен‑
трации 6 мкг/мл [6];
2) нормальный уровень Х фактора составля‑
ет 5–10 мкг/мл [7];
3) повышение концентрации X фактора до уров‑
ней 10 и 30 мкг/мл уменьшает время свертыва‑
ния крови, но оно остается в рамках референт‑
ных значений [8].
Зарегистрированные нами референтные значе‑
ния Х фактора в мкг/мл не отличаются от имеющихся
литературных данных. Большинство исследований
уровня Х фактора проводились либо на здоровых
добровольцах,
либо на специально подготовленной
сыворотке и редко включали больных с ФП. По‑
лученные нами данные свидетельствуют о высо‑
кой гетерогенности уровня Х фактора у пациентов
с ССЗ, наиболее выраженной у больных, получавших
иХа. Снижение концентрации Х фактора в крови па‑
циентов, принимавших иХа, возможно объяснить
прямым действием препарата, что подтверждается
зависимостью между дозой апиксабана и уровнем
Х фактора. Значимое повышение его уровня может
быть обусловлено как индивидуальными особенностями
больного, так и стимулирующим эффектом низ‑
ких доз апиксабана на экспрессию синтеза Х факто‑
ра по принципу обратной связи, однако это требует
дальнейших исследований.
Заключение
У пациентов с неклапанной ФП отмечается вы‑
сокая гетерогенность по уровню Х фактора, что мо‑
жет быть обусловлено как индивидуальными особен‑
ностями, так и влиянием препаратов, ингибирующих
активированный Х фактор.
Отклонения Х фактора от референтных значе‑
ний могут быть одним из факторов развития неже‑
лательных реакций, таких как гипокоагуляция, а так‑
же неэффективности антитромботической терапии,
что требует дальнейшего изучения уровня Х фактора
у больных, получающих иХа.
Конфликт интересов
Авторы декларируют отсутствие конфликта
интересов.
Литература
1. Odutayo A., Wong C.X., Hsiao A.J. et al. Atrial
fibrillation and risks of cardiovascular disease, renal
disease, and death: systematic review and meta-analysis.
BMJ. 2016; 354: i4482.
2. Ruddox V., Sandven I., Munkhaugen J. et al. Atrial
fibrillation and the risk for myocardial infarction, allcause
mortality and heart failure: a systematic review
and meta-analysis. Eur. J. Prev. Cardiol. 2017; 24 (14):
1555–1566.
3. Hart R.G., Pearce L.A., Aguilar M.I. Meta-analysis:
antithrombotic therapy to prevent stroke in patients
who have nonvalvular atrial fibrillation. Ann. Intern.
Med. 2007; 146 (12): 857–867.
4. Granger C.B., Alexander J.H., McMurray J.J.V. et al.
Apixaban versus warfarin in patients with atrial
fibrillation. N. Engl. J. Med. 2011; 365 (11): 981–992.
5. Patel M.R., Mahaffey K.W., Garg J. et al. Rivaroxaban
versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation.
N. Engl. J. Med. 2011; 365 (10): 883–891.
6. De Visser M.C., Poort S.R., Vos H.L. et al. Factor X levels,
polymorphisms in the promoter region of factor X, and
the risk of venous thrombosis. Thromb. Haemost. 2001;
85 (6): 1011–1017.
7. Brown M.A., Stenberg L.M., Stenflo J. Coagulation
Factor Xa. Handbook of Proteolytic Enzymes. 2013:
2908–2915.
8. Tormoen G.W., Khader A., Gruber A., McCarty O.J.T.
Physiological levels of blood coagulation factors IX
and X control coagulation kinetics in an in vitro model
of circulating tissue factor. Phys. Biol. 2013; 10 (3):
036003.