ПРЕИМУЩЕСТВА СОВРЕМЕННОЙ ОРАЛЬНОЙ ГОРМОНАЛЬНОЙ КОНТРАЦЕПЦИИ
Пауков С.В., Леваков С.А., Шешукова Н.А. Преимущества современной оральной гормональной контрацепции. Фармакология & Фармакотерапия. 2023; 3: 48–54. DOI 10.46393/27132129_2023_3_48
Контрацепция играет значительную роль в поддержании репродуктивного здоро- вья женщин и является одним из важных элементов Всемирной программы плани- рования семьи. Согласно определению ВОЗ (2010), «планирование семьи – это комплекс ме- дицинских, социальных и юридических мероприя- тий, проводимых с целью рождения желанных детей, регулирования интервалов между беременностями, контроля времени деторождения и предупреждения нежеланной беременности». Основными целями упомя- нутой программы являются сохранение репродуктив- ного здоровья женщин и улучшение демографической ситуации в стране. Согласно определению, репродук- тивное здоровье – это возможность родить здорового ребенка, регуляция рождаемости – планировать число детей и сроки их рождения, в целом – вести принося- щую удовольствие сексуальную жизнь без страха насту- пления нежеланной беременности и болезней [1]. История контрацепции в целом, как и гормо- нальной ее составляющей, весьма любопытна. Так, еще 2000 лет до н.э. в египетских папирусах было упомина- ние о пользе употребления семян граната, содержащих натуральные эстрогены, для предупреждения беремен- ности. Гиппократ же рекомендовал с этой целью исполь- зовать семена дикой моркови. В 80-х годах XX века было выяснено, что семена дикой моркови блокируют выра- ботку организмом прогестерона. Революционные открытия в области гормо- нальной контрацепции пришлись на начало XX века: активно развивалась стероидная химия, были откры- ты половые стероиды, на фармацевтических предпри- ятиях был налажен процесс производства стероидов из продуктов животного происхождения. Однако по- требность в большом количестве сырья и его высокая стоимость делали массовое производство нерентабель- ным, и только в 1960 г. начался массовый выпуск комби- нированного орального контрацептива (КОК) Эновид, содержащего 0,15 мг местранола и 10 мг норэтинодре- ла. К 1970 г. были открыты и стали применяться такие прогестины, как ципротерона ацетат, норгестрел и лево- норгестрел, а упаковки КОК приняли привычный нам «календарный» вид. К началу 80-х годов широко приме- нялись многофазные КОК, были синтезированы новые прогестины: гестоден, дезогестрел и норгестимат, а ко- личественный эстрогенный компонент препаратов для контрацепции был снижен с 50 мг этинилэстрадиола до 30 мг и ниже, что существенно повысило безопасность применения препаратов [2]. В 2020 г. контрацептивная таблетка отметила свой 60-летний юбилей. На протяже- нии всей истории медицины были разработаны десятки тысяч препаратов, но только один их вид стал настоль- ко признанным, что получил титул «просто таблетки» (the pill), под которым она известна во многих языках мира. По данным ООН и ВОЗ, в России на протя- жении многих лет регистрировалось большое число абортов (более 3 млн в год). Применение современ- ных эффективных методов контрацепции, по дан- ным Росстата (2019), позволило снизить этот уровень с 3,6 млн в 1992 г., 750 000 операций в год в 2015 г. до 450 000 в 2020 г., что, несомненно, является успехом, в значительной степени обусловленным применением современных форм гормональной контрацепции [3]. Тем не менее проблема нежеланной беременности остается актуальной и ныне: обращает на себя вни- мание то, что, несмотря на широкий выбор противо- зачаточных средств, в мире, по имеющимся оценкам, до 44% случаев беременности являются нежеланными. В развитых странах этот показатель составляет 45%, а в развивающихся странах достигает 65% [4]. Увы, подобное число нежеланных беременностей, особен- но среди незамужних женщин, вызывает рост числа легальных и нелегальных абортов, которые, по опре- делению Л.В. Адамян, «оказывают подобное урагану сокрушительное действие на репродуктивное здоро- вье женщин». В этой связи использование любых спо- собов контрацепции является благом – они снижают количество абортов – причины гинекологических за- болеваний, преждевременных родов, материнскую и младенческую смертность. Адекватное предохране- ние от нежеланной беременности помогает сплани- ровать появление ребенка в зависимости от бытовых условий семьи, здоровья родителей, их финансового положения и многих других факторов [5]. Помимо этого, некоторые современные эффективные методы контрацепции (включая гормональные ее формы) од- новременно помогают бороться с гинекологическими заболеваниями, остеопорозом, бесплодием, то есть способны решить и ряд иных проблем, связанных со здоровьем женщины, в различные периоды ее ре- продуктивного возраста [6]. Согласно GCP General Guideline (1991), показате- лями привлекательности того или иного метода контра- цепции являются: • надежность (эффективность) – индекс Перля (Pearl Index, PI), отражающий число беремен- ностей у 100 женщин, которые пользуются ка- ким-либо контрацептивом на протяжении одно- го года. Чем ниже величина индекса, тем надежнее исследуемый метод контрацепции; • безопасность – степень влияния на органы и си- стемы женщины; • приемлемость – удобство для применения, обра- тимость метода; • экономичность – стоимость использования мето- да в течение одного года [7]. Это подтверждают результаты проведенного в 2018 г. опроса женщин, проживающих в странах Цен- тральной и Восточной Европы (включая Россию), отно- сительно их ожиданий от оральной гормональной кон- трацепции. На первое место среди критериев выбора пациентки поставили именно эффективность препарата (52%), на второе – обратимость метода (46%), то есть его приемлемость. Далее ими были названы отсутствие влияния на вес (34%), низкие дозы гормонов (31%), сни- жение болевых ощущений при менструации (29%), что соответствует определению безопасности гормональ- ной контрацепции. Опрос, проведенный среди подрост- ков и молодых женщин относительно их представлений о неконтрацептивных преимуществах КОК, показал сле- дующее [8, 9]: • 58% подростков и молодых женщин выбира- ют гормональные контрацептивы в надежде улуч- шить состояние кожи; • 53% желают избавиться от дисменореи и пред- менструального синдрома; • 24% рассчитывают на регулярные менструально- подобные реакции; • 18% – на уменьшение менструальной кровопотери; • 12% – на предотвращение возникновения кист яичников и мастопатии. Наличие акне и себореи представляет актуальную проблему для подростков и молодых женщин. В связи с этим в современные линейки КОК включены отече- ственные препараты, содержащие 0,35 этинилэстради- ола и 2 мг ципротерона ацетата, что показано не толь- ко для надежной контрацепции, но и для лечения акне и себореи среднетяжелой и тяжелой форм. Полученные данные свидетельствуют о высокой востребованности современных КОК, используемых как для надежной контрацепции, так и в лечебных и профилактических (то есть неконтрацептивных) целях [10, 11]. Учитывая доказанную высокую эффективность применения КОК (по разным данным, индекс Перля со- временных низкодозных препаратов составляет от 0,1 до 0,3, что сравнимо с эффективностью женской стери- лизации – 0,1), стоит напоминать пациенткам и об иных преимуществах этого метода, включая вышеупомяну- тые неконтрацептивные. Так почему же женщины недостаточно использу- ют современный и столь эффективный метод контрацеп- ции? Прежде всего это обусловлено сомнениями в без- опасности гормональных контрацептивов. Как было сказано выше, безопасность (отсутствие негативного влияния на органы и системы, проявляющегося в виде побочных эффектов и осложнений) является значимым фактором, обеспечивающим возможность длительного использования КОК. Комбинированные препараты, как известно, состоят из эстрогенного и прогестагенного компонентов. Именно их воздействие определяет то или иное влияние на органы и системы организма, включая как возможное развитие побочных эффектов и ослож- нений, так и многие позитивные неконтрацептивные преимущества, широко используемые в повседневной клинической практике гинеколога. Известно, что метаболические эффекты эти- нилэстрадиола обусловлены увеличением синтеза бел- ков в печени, что, с одной стороны, имеет позитивное действие: улучшение липидного профиля за счет уве- личения синтеза апобелков липопротеинов, а также уменьшение андрогенозависимых симптомов благода- ря увеличению количества транспортных белков, что увеличивает также уровень глобулинов, связывающих половые гормоны (ГСПГ). С другой стороны, этинилэстрадиол оказывает негативные эффекты на организм женщины: прежде всего это увеличение риска самого серьезного осложнения при приеме КОК – венозной тромбоэмболии (ВТЭ) вследствие увеличения синтеза белков свертывания крови. Увеличение синтеза ангио- тензиногена влечет за собой стимуляцию ренин-ангио- тензин-альдостероновой системы, способную вызвать такой побочный эффект приема КОК, как задержка жидкости и отеки. Установлено, что общий риск развития ВТЭ у женщин при приеме любых КОК в два-три раза выше, чем у пациенток, не принимающих данные препараты, однако, по данным Американского общества репро- дуктивной медицины (ASRM), риск развития венозных тромбозов меняется в зависимости от периода жизни женщины. В ряде исследований показано, что у небеременных женщин, не принимающих КОК, он варьирует от 1 до 5 (количество женщин с тромбозом на 10 000 женщин-лет), а у использующих этот вид гор- мональной контрацепции – от 3 до 15 (при том, что при беременности риск тромбоэмболии варьирует от 5 до 20, а в позднем послеродовом периоде – от 40 до 65). Другими словами, при адекватном назначении совре- менных низкодозных КОК риск развития ВТЭ является довольно низким. В этой связи большое значение для безопасно- го применения КОК имеет доза гормонов, особенно эстрогенов, содержащаяся в КОК: препараты с со- держанием эстрогенов более чем 50 мкг увеличива- ют частоту смертельной эмболии в 4–8 раз, поэто- му подобные комбинации на сегодняшний день для контрацепции не применяются. Использование КОК последнего поколения, содержащих малые дозы эстро- генов – 20–35 мкг, незначительно повышает смерт- ность от эмболий по сравнению с контингентом, не ис- пользующим эти препараты. В контексте безопасности применения гормо- нальной контрацепции представляют интерес ре- зультаты опроса, проведенного исследователями из Американского колледжа акушеров и гинекологов (ACOG) в рамках проекта «Выбор контрацептива» (СHOICE). Были опрошены 1010 пациенток в возрасте от 14 до 45 лет, которые хотели использовать КОК в ка- честве метода контрацепции. Только 2,4% респонден- ток имели абсолютные медицинские противопоказания к использованию КОК: гипертензия, мигрень с аурой, высокие риски тромбозов и наличие ВТЭ в анамнезе, курение в возрасте 35 лет и старше, то есть при пра- вильном персональном подборе дозы современного препарата, способа его применения и т.п. многие опа- сения относительно безопасности КОК оказывались малообоснованными [12]. Изменение состава гестагенов в КОК позволило выделить среди них основные поколения: • первое поколение – препараты, содержащие норэтинодрела ацетат; • второе поколение – прогестины, содержащие ле- воноргестрел, прогестероновая активность ко- торого в десять раз выше в сравнении с норэти- нодрелом; • третье поколение – КОК, содержащие дезоге- стрел, норгестимат, гестоден, дидрогестерон. Ряд авторов выделяют и четвертое поколение: дроспиренон, диеногест и др. Эти гестагены применя- ются в микрограммовых дозах, не вызывают нарушений метаболизма липидов, обладают меньшей андрогенной активностью, не повышают риск развития сердечно-со- судистой патологии. Входящие в состав КОК прогестагены также раз- личаются по наличию тех или иных эффектов на ор- ганизм женщины. Так, прогестерон, диеногест, дро- спиренон и ципротерона ацетат имеют выраженный антиэстрогенный эффект, а норэтистерона ацетат – эстрогенный эффект. Дроспиренон обладает антиальдо- стероновым эффектом, позволяющим контролировать массу тела, а дезогестрел, левоноргестрел и гестоден оказывают андрогенное воздействие. Глюкокортико- идный эффект описан при применении ципротерона ацетата, медроксипрогестерона ацетата и дроспирено- на. Антиандрогенным воздействием характеризуются производные как прогестерона (ципротерона ацетат и хлормадинон), так и спиронолактона (дроспиренон), а также гибридная молекула, сочетающая в себе свой- ства норстероидов и прогестерона, – диеногест. Важным показателем антиандрогенности/андро- генности КОК является то, насколько входящий в его состав прогестаген переносится ГСПГ. Исследования показали, что наибольший процент создания комплекса с альбуминами тестостерон/прогестаген имеет дроспи- ренон (95–97%), что выше по сравнению с «классиче- ским» антиандрогенным КОК, содержащим ципротеро- на ацетат (93%), а также выше, чем у диеногеста (90%) и левоноргестрела (50%). В настоящее время в России доступны и отечественные низкодозные и ультраниз- кодозные комбинации, содержащие 20–30 мкг этинилэстрадиола и 3 мг дроспиренона, – ПланиЖенс дро- спи 20 и ПланиЖенс дроспи 30 [13]. Cходные показатели антиандрогенной активности прогестинов получены и в отечественных исследованиях [14]. В недавно проведенном сравнительном исследо- вании антиандрогенной активности прогестинов изу- чались комбинации этинилэстрадиола с хлормадинона ацетатом, диеногестом и дроспиреноном. Показано, что дроспиренон оказывал наибольшее влияние (218%, р < 0,001) на концентрацию ГСПГ по сравнению с хлор- мадиноном и диеногестом. В связи с этим дроспиренон оказывал значительно большее влияние на общую кон- центрацию тестостерона по сравнению с диеногестом и хлормадиноном [15, 16]. Подобный антиандрогенный эффект оказывает положительное влияние на кожу при андрогенозависимой дермопатии, встречающейся у 10– 30% женщин в популяции, способствуя улучшению со- стояния кожи при акне, себорее и алопеции, что особен- но важно с психологической точки зрения для молодых женщин [17]. Гестагены разных поколений также существенно различаются и по степени прогестагенной активности, в частности по дозе, необходимой для блокады овуля- ции. Так, для дезогестрела и гестодена она составляет 0,06 и 0,04 мг/сут соответственно, в то время как для дроспиренона и ципротерона ацетата – 2 и 1 мг/сут. Из- вестно, что чем меньше доза гестагена, входящего в со- став КОК, необходимая для 100%-ной блокады овуляции, тем более выражена его антигонадотропная активность, следовательно, тем меньшее количество гестагена, вхо- дящего в состав КОК, требуется для блокады овуляции, что обеспечивает безопасность применения препарата. Известно, что 10–40% пациенток, начав прием КОК, испытывают связанные с этим побочные эффекты в течение первых двух месяцев, а около 5% – и в после- дующие месяцы. Нередко это обусловлено некорректным подбором препарата (без учета количественного состава его компонентов – эстрогенов и прогестагенов), при этом среди побочных эффектов преобладают нерегулярность менструального цикла (35%), тошнота (20%), увеличение массы тела (до 15%), нагрубание молочных желез и голов- ная боль (по 10% соответственно) [18]. Также нередкой жалобой является снижение либидо [19]. Причиной раз- вития подобных эффектов может быть дефицит гормо- нов вследствие некорректного подбора препарата. Так, симптомами недостатка эстрогенов могут быть: • раздражительность; • приливы; • межменструальные кровянистые выделения в на- чале и середине цикла; • скудные менструации; • отсутствие менструальной реакции; • снижение либидо; • уменьшение в размерах молочных желез; • сухость вагины; • головная боль; • депрессия. Использование комбинированных оральных гор- мональных контрацептивов может быть ассоциирова- но с изменениями настроения, однако, по мнению экс- пертов ВОЗ, не существует данных, подтверждающих, что именно КОК вызывают депрессию. В отклонениях настроения определенную роль играют изменение ме- таболизма триптофана и снижение уровня витамина В6 у некоторых женщин, принимающих оральные кон- трацептивы с прогестинами. В этом случае показано назначение КОК, содержащих в качестве прогеста- генного компонента хлормадинона ацетат (повышает концентрацию нейростероидов в головном мозге) или же дроспиренон с добавлением кальция левомефо- лата (способствует восполнению дефицита фолатов, играющих ключевую роль в синтезе нейромедиаторов, снижая проявления симптомов депрессии) [20]. Суще- ственный эффект при снижении либидо был показан при использовании низкодозных и ультранизкодозных препаратов, содержащих от 20 до 30 мкг этинилэстради- ола и 0,075 мг гестодена, например ПланиЖенс гесто 20 и ПланиЖенс гесто 30. При недостатке прогестерона нередко наблюда- ются следующие побочные эффекты: • межменструальные кровянистые выделения в конце цикла; • обильные менструации со сгустками; • задержка менструальноподобной реакции после приема КОК. Учет того или иного побочного эффекта при на- значении КОК позволяет врачу подобрать препарат, соответствующий фенотипу и гормональному статусу каждой пациентки, то есть сделать назначение персони- фицированным. В определении противопоказаний для назначения КОК могут помочь разработанные ВОЗ «Медицинские критерии приемлемости методов контрацепции» (2015), в которые периодически вносятся уточнения. Так, со- гласно последнему изданию, противопоказаниями к на- значению гормональной контрацепции являются: • состояния и заболевания, при которых теорети- ческий или доказанный риск для здоровья во вре- мя использования данного метода контрацепции в целом превосходит преимущество профилакти- ки нежеланной беременности (3-я категория при- емлемости КОК); • состояния и заболевания, в том числе возникшие при приеме КОК в прошлом, которые составляют неприемлемый риск для здоровья во время при- менения данного вида контрацепции (4-я катего- рия приемлемости КОК) [21]. Венозные тромбозы и тромбоэмболия легочной артерии в семейном анамнезе не являются противопо- казанием к применению КОК, но требуют обязательного обследования на носительство тромбофлебических му- таций. Обследование здоровых женщин перед началом применения гормональной контрацепции в обязатель- ном порядке должно включать измерение артериаль- ного давления (КОК, чистые прогестины, импланты, препараты длительного действия), определение индекса массы тела (КОК, препараты длительного действия), би- мануальное обследование (все виды гормональных кон- трацептивов), оценку риска и скрининг на инфекции, передаваемые половым путем/ВИЧ (для внутриматоч- ных спиралей) [21]. Согласно экспертным рекомендациям, пре- паратом первого выбора, особенно для подростков и молодых женщин, должен быть монофазный КОК, содержащий не более 30 мкг/сут эстрогена и низкоандрогенный гестаген последнего поколения. Трехфазные КОК можно рассматривать в качестве препаратов резер- ва при появлении признаков эстрогенной недостаточ- ности на фоне монофазной контрацепции (плохой кон- троль цикла, сухость слизистой оболочки влагалища, снижение либидо). Кроме того, трехфазные препараты показаны для первичного назначения женщинам с при- знаками эстрогенной недостаточности. В клинических рекомендациях ВОЗ по примене- нию КОК указано, что низкодозные препараты могут быть использованы без ограничения у юных и нерожав- ших женщин с менархе и оценка факторов риска у под- ростков проводится по тем же критериям, что и в других возрастных группах [22]. Как долго можно применять гормональную кон- трацепцию? Североамериканское общество по менопау- зе (NAMS) допускает применение КОК до 55 лет, то есть до возраста, в котором, согласно статистике, около 90% женщин достигают постменопаузы [23]. В клинических рекомендациях по менопаузе Министерства здравоох- ранения РФ (2016) говорится о необходимости приме- нения контрацепции и в период перименопаузы. Так, частота наступления беременности после 45 лет состав- ляет 10%, а после 50 лет – 2,3%. В связи с этим отмечено, что контрацепция необходима по крайней мере в тече- ние двух лет после последней менструации. Как пра- вило, предлагаются такие виды гормональной контра- цепции, как инъекционные и пероральные препараты, содержащие только прогестаген, внутриматочные сред- ства с левоноргестрелом при наличии показаний [24]. Таким образом, женщины, которым была назна- чена гормональная контрацепция, могут продолжать ее прием до предполагаемого возраста постменопаузы, а затем при желании переключиться на менопаузаль- ную гормональную терапию. При этом нет необходимо- сти в мониторинге уровней гонадотропина или эстрадиола. Особенностями репродуктивного здоровья женщин в XXI веке можно назвать следующее: каждая третья женщина в мире (37,2%) страдает гинекологиче- скими заболеваниями; распространенность патологии репродуктивной системы у подростков составляет око- ло 60%; онкологические заболевания диагностируются у каждой пятой женщины [25]. Установлено, что помимо контрацептивного и лечебного эффектов КОК обладают и неконтрацептивным, профилактическим воздействи- ем на организм женщины, особенно в отношении злока- чественных новообразований. Анализ последних данных о неконтрацептив- ных эффектах и преимуществах КОК на основе GCP из систематических обзоров по контрацепции би- блиотеки Cochrane (2006, 2008, 2010, 2011, 2012, 2013, 2016–2020 гг.) показал, что у женщин, правильно и ре- гулярно принимающих КОК, значительно снижается риск бесплодия как результат предотвращения абор- тов и их осложнений, профилактики гинекологических воспалительных заболеваний и внематочной беремен- ности, а также сохранения овариального резерва [26]. В многочисленных отечественных и зарубежных иссле- дованиях в отношении последнего установлено, что ис- пользование КОК не снижает число ооцитов и не влияет на их качество [27]. Наоборот, КОК приостанавливают циклическую работу яичников и гипоталамо-гипофи- зарной системы, снижая интенсивность потери ооцитов в гормонозависимый период фолликулогенеза [28]. При этом блокада овуляции на фоне приема КОК способ- ствует сохранению фертильности, препятствуя механи- ческой травме капсулы и тканей яичника. Установлено, что после отмены КОК показатели овариального резерва (антимюллеров гормон, число антральных фолликулов) вернулись к нормальным значениям уже через два меся- ца [29–31]. Согласно проведенному в 2018 г. метаанали- зу, у 83,1% женщин наступила беременность в течение первых 12 месяцев после прекращения использования контрацепции (95% доверительный интервал (ДИ) 72,8– 88,8%). Длительный (более пяти лет) прием КОК не ока- зывал негативного влияния на фертильность: у 87% женщин беременность наступила в первые 12 месяцев после их отмены (гормональные импланты – 75%, гор- мональные инъекции – 78%) [32]. Убедительные данные относительно профилак- тического влияния на риск онкогенеза получены при проведении наблюдательного когортного исследования по применению оральных контрацептивов Королев- ского колледжа врачей общей практики (RCGP, Вели- кобритания). Результаты свидетельствуют о снижении риска злокачественных опухолей у женщин, прини- мавших КОК, на 12%, кумулятивного риска гинеколо- гических раков – на 29% [33]. Установлено также, что риск развития рака яичников у женщин до 50 лет, ранее принимавших КОК, на 21% ниже в сравнении с ранее не принимавшими подобные препараты. Начальный профилактический эффект наблюдается спустя 3–6 ме- сяцев от начала приема КОК, при этом вероятность за- болевания снижается на 6% каждый год приема КОК, а максимальный показатель (80%-ное снижение риска) достигается после десяти лет применения препара- тов [34]. Низкий риск возникновения рака яичников и эн- дометрия сохраняется даже у тех пациенток, которые прекратили принимать КОК более 20 лет назад. Прием КОК в течение года снижает риск развития рака эндо- метрия вдвое (данные результаты справедливы в отно- шении аденокарциномы, аденосквамозной карциномы и аденоакантомы) [35–37]. По данным недавно опубликованного метаана- лиза было выявлено снижение риска развития коло- ректального рака на 20% после одного цикла приема у женщин, использующих КОК, при этом длительность использования КОК не влияла на степень снижения ри- ска и после отмены КОК данный эффект не сохранял- ся [37]. Учитывая полученные в многочисленных иссле- дованиях результаты, подтверждающие выраженный профилактический эффект КОК в отношении злокаче- ственных новообразований, в отчетном докладе ВОЗ 2019 г. опубликовано следующее обобщенное заключе- ние: «Благодаря применению оральной гормональной контрацепции в мире ежегодно предотвращается до 50 000 случаев онкологических заболеваний репродук- тивной системы». Согласно результатам многоцентрового иссле- дования, проведенного в Великобритании в течение 39 лет с участием 46 112 женщин, пациентки, прини- мавшие КОК, имели статистически значимо меньший риск смерти от любых причин по сравнению с женщи- нами, никогда не применявшими пероральную гормо- нальную контрацепцию (относительный риск 0,88, 95% ДИ 0,82–0,93). Выявлено снижение смертности женщин от любых причин на 12% при применении КОК, что сви- детельствует о высокой безопасности этого современно- го метода регулирования рождаемости. Интересные данные получены в отношении при- менения КОК в условиях пандемии. Так, у женщин, ис- пользовавших КОК, отмечено снижение риска заболева- ния COVID-19 на 13% (95% ДИ 0,81–0,93, р = 8,03–8,05) и, соответственно, меньшая частота таких симптомов, как постоянный кашель, аносмия, отсутствие аппети- та, боль и сильная усталость. Частота госпитализаций среди женщин, принимавших КОК, также была значи- тельно ниже – на 21% (95% ДИ 0,64–0,97, р = 0,023) [14]. Субанализ в группе из 251 786 женщин в пременопаузе, 52 453 из которых принимали КОК, показал, что при- менение данных контрацептивов на 13% уменьшает риск заболевания (95% ДИ 0,80–0,95, р = 8,38) и, соот- ветственно, снижает частоту развития широкого спек- тра симптомов [38]. В исследовании Королевского колледжа акушер- ства и гинекологии (RCOG, Великобритания) указыва- ется, что у женщин, использующих КОК, немного повы- шен риск тромбообразования, но количество тромбов, возникающих вследствие этого, очень мало. Женщинам с COVID-19, если они не находятся в больнице в тяже- лом состоянии, не следует прекращать прием КОК без перехода на другие эффективные методы контрацепции, и пациентки, использующие КОК, должны продолжать их прием после вакцинации от COVID-19. Установлено, что восприимчивость к COVID-19 и тяжелое течение заболевания обусловлены повы- шенной активностью рецепторов андрогенов через их генный полиморфизм или гиперактивацию гормо- нами-андрогенами – чем выше активность рецепторов андрогенов и концентрация тестостерона, тем выше риск заражения COVID-19 и более тяжелого течения заболевания. Применение КОК с выраженным антиандрогенным эффектом способно оказывать позитивное воздействие при профилактике и лечении этой грозной вирусной инфекции [39]. На основании вышеизложенного можно сделать заключение о позитивном влиянии гормональной кон- трацепции на репродуктивное здоровье женщин: сохра- нение овариального резерва, предотвращение абортов, возможность применения не только в качестве контра- цептива, но и в качестве лечебного препарата при раз- личных нарушениях менструального цикла, гиперпла- стических процессах эндометрия, предменструальном синдроме, а также как средства профилактики злокаче- ственных новообразований. Литература 1. Ерофеева Л.Е. Комбинированная оральная контрацеп- ция. Медицинский совет. 2017; 2: 38–44. 2. Прилепская Е.Н., Межевитинова Е.А., Куземин Л.А. Контрацепция и гиперандрогения. Клинические эф- фекты препарата, содержащего хлормадинона ацетат. Гинекология. 2005; 4 (17): 4–8. 3. Пауков С.В., Краснопольский В.И. Современные под- ходы к оральной гормональной контрацепции. Вест- ник Российской ассоциации акушеров и гинекологов. 1996; 6. 4. Bronda S. Once-a-month oral contraceptive pill in development. URL: https://www.eurekalert.org/news-releases/ 627934 5. Министерство здравоохранения Российской Федера- ции. Основные показатели акушерско-гинекологиче- ской службы. 2021. 6. Chapman B.M., Rich-Edwards J.W., Golditz G.A. et al. Oral contraceptive use and mortality after 36 years of follow-up in the Nurses’ Health Study: prospective cohort study. BMJ. 2014; 349: g6356. 7. Серов В.Н., Пауков С.В. Оральная гормональная кон- трацепция. М.: Триада Х, 1998. 167 с. 8. Национальные медицинские критерии приемлемости методов контрацепции. М., 2015. 9. Girum T., Wisle A. Return of fertility after discontinuation of contraception: a systemic review and meta-analysis. Contracept. Reprod. Med. 2018; 3: 9. 10. Hannaford P.C., Iversen L., Macfarlein T.V. et al. Mortality among contraceptive Pill users: cohort evidence from Royal College of General Practitioners’ Oral Contraception Study. BMJ. 2010; 340: c927. 11. Schindler A.E., Campagnoli C., Druckmann R. et al. Classification and pharmacology of progestins. Maturitas. 2003; 46 (Suppl. 1): S7–S16. 12. Faculty of Sexual and Reproductive Healthcare (FSRH). 19 March 2021. URL: https://www.fsrh.org/home 13. Nash Z., Thwaites A., Davies M. Tailored regimen for oral hormonal contraceptives. BMJ. 2020; 368: m200. 14. Руководство по гормональной контрацепции. Под ред. В.П. Прилепской. М.: МЕДпресс, 2011. 15. Morgante G., Capelli V., Troia L., De Leo V. Evaluation different antiandrogenic progestins on clinical and biochemical variables in polycystic ovarian syndrome. Eur. J. Contracept. Reprod. Health Care. 2020; 25 (3): 176–181. 16. Dragoman M.V. The combined oral contraceptive pill – recent developments, risks and benefits. Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. 2014; 28 (6): 825–834. 17. Vessey M., Painter R. Oral contraceptive use and cancer. Findings in a large cohort study, 1968–2004. Br. J. Cancer. 2006; 95 (3): 385–389. 18. Kloeve Landersoe S., Birch Petersen K., Lyngholm Sørensen A. et al. Ovarian reserve markers after discontinual long-term use of combined oral contraceptives. Reprod. Biomed. Online. 2020; 40 (1): 176–186. 19. Iversen L., Sivasubramaniam S., Lee A.J. et al. Lifetime cancer risk and combine oral contraceptives: the Royal College of General Practitioners’ Oral Contraceptive Study. Am. J. Obstet. Gynecol. 2017; 216 (6): e1–580e.9. 20. Кузнецова И.В., Коновалова В.А. Нарушения менстру- ального цикла и их гормональная коррекция в контек- сте стрессозависимых психовегетативных расстройств. Медицинский совет. 2014; 9: 12–16. 21. Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Combined oral contraceptives and the risk of venous thrombophlebitis: a guideline. Fertil. Steril. 2017; 107 (1): 43–51. 22. Всемирная организация здравоохранения. Отчетный доклад. Женева, 2019. 23. Rosenberg M.J., Waugh M.S. Oral contraceptive discontinuation: a prospective evaluation of frequency and reasons. Am. J. Obstet. Gynecol. 1998; 179 (3 Pt. 1): 577–582. 24. Allen R.H., Cwiak C.A. Contraception for midlife women. Menopause. 2016; 23 (1): 111–113 25. LaCroix A.Z., Chlebowski R.T., Manson J.E. et al. Health outcomes after stopping conjugated equine estrogens among postmenopausal women with prior hysterectomy: a randomized controlled trial. JAMA. 2011; 305 (13): 1305–1314. 26. Mohofar M., O’Farren L., Prausnitz M.R. et al. Pharmaceutical jewelry: Earring PATCH for transdermal delivery of contraceptive hormone. J. Control. Release. 2019; 301: 140–145. 27. Health Care Market Research. Pan-European Study. 2009. 28. Rosenberg M.J., Waugh M.S., Burnhill M.S. Compliance, counseling and satisfaction with oral contraceptives: a prospective evaluation. Fam. Plann. Perspect. 1998; 30 (2): 89–92, 104. 29. Kim M., Suh D.H., Lee K.-H. Major clinical research advances in gynecologic cancer in 2018. J. Gynecol. Oncol. 2019; 30 (2): e18. 30. Combined Hormonal Contraception. Faculty of Sexual and Reproductive Healthcare (FSRH) Guideline. London, 2019. 31. Schindler A.E. Differential effects of progestins. European Progestin Club. Maturitas. 2003; 46 (Suppl. 1): S3–S5. 32. Goerentzhlender G. Drugs Today. 2001; 37 (Suppl. C): 1–8. 33. Karanth L., Jaafar S.H., Kanagasabai S. et al. Anti-D administration after spontaneous miscarriage for preventing Rhesus alloimmunisation. Cochrane Database Syst. Rev. 2013; (3): CD009617. 34. Over-the-Сounter Access to Hormonal Contraception: ACOG Committee Opinion, Number 788. Obstet. Gynecol. 2019; 134 (4): e96–e105. 35. Всемирная организация здравоохранения. Отчетный доклад. Женева, 2016. 36. World Health Organization. Medical eligibility criteria for contraceptive use. 5th edn. Geneva: WHO, 2015. 37. Zafrakas M., Grimbizis G., Timologoa A., Tarlatzis B.C. Endometriosis and ovarian cancer risk: a systemic review of epidemiological studies. Front. Surg. 2014; 1: 14. 38. Costeiro R., Lee K.A., Murray D. et al. Estrogen and COVID-19 symptoms: association in the women from COVID Symptom Study. PLoS One. 2021; 16 (9): e0257051. 39. Warnbier C.G., Goren A., Valio-Galvan S. et al. Androgen sensivity gateway to COVID-19 disease severity. Drug Dev. Res. 2020; 81 (7): 771–776.