Хайтович Е.Д., Ших Е.В., Ибрагимов А.Н. и др.
Полиморфизм рецепторных и ферментативных
генов, ассоциированных с выраженностью
анальгетического эффекта морфина у онкологических
пациентов паллиативного профиля. Фармакология &
Фармакотерапия. 2025; 1: 42–48.
DOI 10.46393/27132129_2025_1_42–48
Цель: определение частоты встречаемости однонуклеотидных полиморфизмов генов OPRM1, COMT и CYP2D6 у онко-
логических пациентов европеоидной расы, получавших морфин в качестве обезболивающей терапии в условиях палли-
ативного отделения, и у пациентов контрольной группы.
Материал и методы. В исследование были включены 86 пациентов с верифицированным диагнозом онкологическо-
го заболевания, находившихся на лечении морфином в паллиативном стационаре, и 100 здоровых человек контроль-
ной группы. Генотипирование проводилось методом полимеразной цепной реакции с анализом полиморфизма длины
рестрикционных фрагментов. Проанализирована частота встречаемости полиморфизмов OPRM1 A118G (rs1799971),
COMT Val158Met (rs4680), CYP2D6 rs1065852 и rs3892097. Интенсивность болевого синдрома оценивали с использова-
нием визуально-аналоговой шкалы на нескольких этапах.
Результаты. Полученные данные в отношении полиморфизмов CYP2D6*10 и CYP2D6*4 подтверждают распространен-
ность нормального метаболизма в европейских популяциях. Эти результаты согласуются также с данными, приведен-
ными в литературе, где аллели с пониженной активностью, такие как CYP2D6*10, встречаются реже, чем в азиатских
популяциях. Аллель CYP2D6*4, часто ассоциированная с медленным метаболизмом, наиболее распространена в евро-
пейской популяции (12–23%). Полученные данные подтверждают важность изучения рецепторных, нейротрансмиттер-
ных и метаболических полиморфизмов в контексте персонализированной терапии морфином. Полиморфизм OPRM1
rs1799971 может быть связан с вариабельностью эффективности морфина за счет изменений в структуре мю-опиоидно-
го рецептора, COMT rs4680 влияет на болевую чувствительность и потребность в анальгетиках за счет регуляции уров-
ня катехоламинов, а CYP2D6 rs3892097, rs1065852 определяют индивидуальный метаболический профиль пациента.
Выводы. Результаты исследования подтверждают влияние полиморфизмов генов OPRM1, COMT и CYP2D6 на инди-
видуальную чувствительность к морфину. Фармакогенетическое тестирование может быть полезным инструментом
для персонализации опиоидной терапии у онкологических пациентов.
Введение
Морфин является одним из наиболее извест-
ных и широко используемых опиоидных анальгетиков,
применяемых для лечения острой и хронической боли
средней и высокой интенсивности. Его терапевтическое
действие обусловлено связыванием с мю-опиоидными
рецепторами в центральной нервной системе, что при-
водит к модуляции передачи болевых импульсов и вы-
зывает терапевтические эффекты в виде анальгезии
и седации. Активация мю-рецепторов приводит к ин-
гибированию аденилатциклазы, снижению внутрикле-
точного уровня циклического аденозинмонофосфата
и уменьшению высвобождения нейротрансмиттеров,
таких как субстанция P и глутамат. Это, в свою оче-
редь, способствует снижению возбудимости нейронов
и уменьшению передачи болевых импульсов [1, 2].
Морфин метаболизируется преимущественно
в печени путем конъюгации с глюкуроновой кисло-
той с образованием морфин-3-глюкуронида и мор-
фин-6-глюкуронида. Изоферменты цитохрома P450
играют определяющую роль в метаболизме морфина,
а также могут быть значимы при взаимодействии мор-
фина с другими лекарственными препаратами [3].
Генетические вариации в генах, кодирующих мю-опиоидные
рецепторы (например, OPRM1), а также фер-
менты метаболизма и транспортные белки, могут влиять
на эффективность и безопасность фармакотерапии мор-
фином. В свою очередь полиморфизмы гена OPRM1 мо-
гут изменять аффинность рецепторов к морфину, что об-
условливает необходимость персонализации режима
дозирования для достижения анальгезии. Вариации гена
UGT2B7, отвечающего за глюкуронирование морфина,
могут изменять скорость его метаболизма и, следователь-
но, концентрацию активных метаболитов в плазме кро-
ви. Более глубокое понимание фармакодинамики и фар-
макокинетики морфина, а также генетических факторов,
влияющих
на его действие, является необходимым аспек-
том для персонализации фармакотерапии боли.
Цель исследования – определение частоты встре-
чаемости однонуклеотидных полиморфизмов генов
OPRM1, COMT и CYP2D6 у онкологических пациентов
европеоидной расы, получавших морфин в качестве
обезболивающей терапии в условиях паллиативного от-
деления, и у пациентов контрольной группы.
Ген OPRM1 кодирует мю-опиоидный рецептор,
который является основной мишенью морфина. Поли-
морфизм A118G (rs1799971) ассоциирован с изменения-
ми в связывании морфина и его эффективности, что мо-
жет приводить к вариабельности обезболивающего
эффекта у пациентов [4]. Ген COMT участвует в мета-
болизме катехоламинов, включая дофамин, который
играет важную роль в модуляции болевого восприятия.
Полиморфизм Val158Met (rs4680) изменяет активность
фермента COMT, что влияет на интенсивность болево-
го синдрома и, соответственно, потребность пациентов
в опиоидных анальгетиках [5].
Ген CYP2D6, кодирующий цитохром P450 2D6,
играет решающую роль в метаболизме опиоидов. Поли-
морфизмы rs3892097 и rs1065852 определяют скорость
превращения морфина в его активные метаболиты,
что влияет на выраженность анальгетического эффек-
та и вероятность развития побочных эффектов. Имен-
но вариабельность CYP2D6 приводит к существованию
метаболических фенотипов: медленные, нормальные
и быстрые
метаболизаторы, что определяет индивиду-
альный ответ на терапию морфином.
В статье рассмотрена роль рецепторных и ней-
ротрансмиттерных полиморфизмов, влияющих на ин-
дивидуальную чувствительность к морфину.
Материал и методы
Исследование выполнено на базе ГБУЗ «Московский
многопрофильный центр паллиативной по-
мощи Департамента здравоохранения города Москвы»
на основании соглашения о научном сотрудничестве
с ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный
медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава
России № 515-С от 18.10.2022. Проведение ис-
следования одобрено локальным этическим комитетом
ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова (протокол
№ 01-21 от 22.01.2021). В исследовании приняли участие
86 пациентов отделения паллиативной помощи с вери-
фицированным диагнозом онкологического заболевания
и 100 пациентов без онкологических заболеваний, соста-
вившие контрольную группу. Отбор пациентов для кон-
трольной группы осуществлялся на базе лечебно-диа-
гностического отделения ГБУЗ «Городская клиническая
больница № 4 Департамента здравоохранения города
Москвы». В исследование включали пациентов, проходивших профилактическое медицинское обследование
(диспансеризацию) и не имеющих хронических заболева-
ний или иных отклонений от нормы по результатам кли-
нико-лабораторного и инструментального обследования.
Пациентов контрольной группы включали в исследова-
ние с верифицированным согласно медицинской доку-
ментации диагнозом «здоров». Средний возраст паци-
ентов исследуемой группы составил 60 лет, контрольной
группы – 58 лет. Стандартное отклонение возраста соста-
вило 11,85 в исследуемой группе и 10,78 – в контрольной,
что говорит о достаточно равномерном распределении
возрастов внутри каждой группы. Возрастной диапа-
зон пациентов в исследуемой группе варьировался от 30
до 78 лет, в контрольной группе – от 28 до 81 года. Ме-
диана возраста (значение, разделяющее выборку на две
равные части) составила 62 года в исследуемой группе
и 58 лет – в контрольной. В исследуемой группе мужчины
составляли 52% (n = 45), женщины – 48% (n = 41). В кон-
трольной группе наблюдалось аналогичное распределе-
ние: 52% мужчин (n = 52) и 48% женщин (n = 48).
Критерии включения в исследование:
• оформленное и подписанное информированное
согласие на участие в исследовании;
• возраст – старше 18 лет, пациенты мужского
и женского пола;
• верифицированный диагноз онкологического за-
болевания;
• выраженный болевой синдром (более 7 баллов
по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) на мо-
мент включения в исследование);
• морфин в текущем листе назначения пациента;
• минимальный курс морфина на момент включе-
ния – не менее 5 дней (до 1 месяца);
• клиренс креатинина > 30 мл/мин;
• печеночные ферменты: АСТ/АЛТ – не более 3 норм;
• билирубин общий – не более 50–60 мкмоль/л;
• первичная локализация опухоли не в печени;
• метастазы – не более М1;
• химиотерапия не позднее чем за 3 месяца до вклю-
чения в исследование.
Для включения в исследование все пациенты
прошли обязательный скрининг, целью которого было
установить соответствие пациентов критериям вклю-
чения. На момент включения в исследование пациенты
находились в паллиативном стационаре с подтвержден-
ным диагнозом онкологического заболевания. Диагноз
верифицирован на основании медицинской докумен-
тации, включая протоколы лабораторных и инструмен-
тальных исследований. Пациентов с первичной локали-
зацией опухоли в печени исключали из исследования
на этапе скрининга. Всем пациентам был проведен ме-
дицинский осмотр, включавший оценку болевого син-
дрома с использованием ВАШ. ВАШ представляет собой
десятибалльную шкалу, где 0 соответствует отсутствию
боли, а 10 – максимальной боли, которую пациент может
представить [6]. Интерпретация результатов оценки ин-
тенсивности боли по ВАШ:
0 баллов – боль отсутствует;
• 1–3 балла – легкая боль;
• 4–6 баллов – умеренная боль;
• 7–8 баллов – выраженная боль;
• 9–10 баллов – невыносимая боль.
Точки оценки интенсивности болевого синдрома
по ВАШ (рисунок):
• до начала терапии морфином (эпикриз при по-
ступлении до назначения наркотических препа-
ратов);
• перед введением морфина до забора крови
для данного исследования (через 5–7 дней после
начала терапии);
• после достижения Cmax (на высоте максимальной
концентрации морфина) – 30–90 минут после
введения морфина.
Оценивали динамику болевого синдрома у 86 па-
циентов, которым трижды проводили измерение интен-
сивности боли по ВАШ. Среднее значение ВАШ до на-
значения морфина составило 5 баллов, что соответствует
умеренной боли. Однако следует учитывать, что на дан-
ном этапе пациенты могли получать адъювантную
анальгезию и неопиоидные анальгетики в соответствии
с принципами лестницы обезболивания Всемирной орга-
низации здравоохранения [7]. Это могло способствовать
частичному снижению болевого синдрома до перехода
к опиоидной терапии. Перед введением морфина, в мо-
мент контрольного измерения ВАШ, средний балл повы-
сился до 8, что свидетельствует о выраженном болевом
синдроме. Это может объясняться тем, что пациенты,
у которых предшествующая терапия была недостаточно
эффективна, переходили на следующий этап обезболива-
ния – назначение морфина. Таким образом, в исследова-
ние включались пациенты, у которых имелись выражен-
ные болевые ощущения, не купируемые стандартными
неопиоидными анальгетиками и адъювантной терапией.
После введения морфина среднее значение ВАШ снизи-
лось до 2 баллов, что указывает на значительное уменьше-
ние болевого синдрома. Это подтверждает эффективность
морфина у данной категории пациентов. Важно отметить,
что в исследуемую группу включали только пациентов,
получающих обезболивание морфином, что исключает
влияние других анальгезирующих стратегий на конечный
результат. Другие виды анальгезии применялись только
на первичном этапе лечения в стационаре, до назначения
опиоидов, но к моменту включения в исследование паци-
енты получали исключительно морфин.
Таким образом, представленная динамика пока-
зателей ВАШ свидетельствует о том, что в исследова-
ние были включены пациенты с выраженным болевым
синдромом, резистентным к предшествующей терапии,
у которых морфин обеспечивал значительное уменьше-
ние интенсивности боли. Полученные данные позволя-
ют судить о тяжести болевого синдрома у участников
и их распределении по степени интенсивности, что важ-
но для дальнейшей оценки эффективности предложен-
ных методов обезболивания.
Все пациенты, включенные в исследование, под-
писали добровольное согласие на участие, находились
в сознании, могли реагировать на указания врача, само-
стоятельно отвечать на вопросы, были ориентированы
во времени и пространстве.
Локализация первичной опухоли в исследуемой
выборке была разнообразной. Наиболее часто первич-
ная опухоль располагалась в легком и/или бронхах – у 15
(17%) пациентов. Вторая по распространенности локали-
зация – первичные опухоли матки и гортани/ротоглотки,
каждая из которых встречалась у 10 (12%) больных. Зна-
чительная доля пациентов также имела опухоли поджелу-
дочной железы (10%), предстательной железы (9%) и яич-
ников (9%). Новообразования молочной железы были
диагностированы у 6 (7%) пациенток, опухоли мочевого
пузыря – у 5 (6%), поражение головного мозга – у 4 (5%)
пациентов. Реже среди участников исследования встреча-
лись опухоли щитовидной железы (3%), костной системы
(3%), пищевода (2%) и кишечника (2%). Таким образом,
в исследуемую когорту вошли преимущественно пациен-
ты с опухолями органов дыхательной, пищеварительной
и репродуктивной систем, что может отражать распро-
страненность данных онкологических заболеваний среди
пациентов, нуждающихся в анальгезии (табл. 1).
В рамках исследования была изучена частота
встречаемости полиморфизмов rs1799971 гена OPRM1,
rs4680 гена COMT, а также наличия аллелей CYP2D6*10
и CYP2D6*4 у пациентов отделения паллиативной помо-
щи с верифицированным диагнозом онкологического
заболевания и в контрольной группе.
Для генотипирования использовали венозную
кровь, собранную в вакуумные пробирки VACUETTE
(Greiner Bio-One, Австрия) (4 мл, 13 × 75 мм) с К2 ЭДТА,
предназначенные для гематологии. Пробирки перевора-
чивали не менее 10 раз для максимально более полного
смешивания антикоагулянта с кровью, замораживали
и хранили при -20 °С до выделения ДНК. ДНК выделя-
ли из цельной крови с помощью коммерческих наборов
реактивов «ДНК-сорб-В» AmpliSens (ФГБУ ЦНИИ эпи-
демиологии Роспотребнадзора, Россия).
Определение генотипов для полиморфизмов гена
OPRM1 (rs1799971) и гена COMT (rs4680) осуществляли
методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) с анали-
зом полиморфизма длины рестрикционных фрагментов
по методике, описанной в научной литературе [8, 9].
ПЦР проводили на амплификаторе Biometra TOne 96
(Analytik Jena, Германия). Для фрагментирования ам-
плифицированных фрагментов ДНК применяли изоши-
зомеры используемых в первоисточниках эндонуклеаз
рестрикции (ООО «СибЭнзайм», Россия): для опреде-
ления аллельного состава полиморфизма rs1799971 гена
OPRM1 использовали рестриктазу BstFN I (рестрикцию
проводили на твердотельном термостате ТТ-2 «Термит»
(ООО «ДНК-Технология», Россия) при температуре
60 °С в течение 8 часов), а для полиморфизма СОМТ –
Fat I (при температуре 55 °С в течение 6 часов).
Результаты. Сравнительный анализ распределения
генотипов в основной и контрольной группах
В результате генотипирования определена часто-
та встречаемости аллелей и генотипов клинически зна-
чимых полиморфизмов A118G (rs1799971) гена OPRM1,
Val158Met (rs4680) гена COMT, а также генетические
вариации гена CYP2D6 (CYP2D6*4 G > A (rs3892097),
CYP2D6*10 C > T (rs1065852)) в когорте онкологических
пациентов с различной локализацией первичной опухо-ли и стадией опухолевого процесса (не более М1) и у па-
циентов контрольной группы.
Полиморфизм гена OPRM1 A118G (rs1799971)
Полиморфизм гена OPRM1 A118G (rs1799971)
представлен в табл. 2. Наиболее часто встречающейся
аллелью была AA как в исследуемой (70,9%), так и в кон-
трольной группе (80%), что соответствует литературным
данным [3]. Гетерозиготный вариант AG встречался в 25,6
и 19% случаев соответственно, а наиболее редким оказал-
ся GG – 3,5 и 1%. Частота полиморфизмов соответство-
вала закону Харди–Вайнберга в обеих группах (p = 0,568
в исследуемой группе и p = 0,913 – в контрольной). Разли-
чия в распределении аллелей между группами не достигли
статистической значимости (p = 0,254).
Полиморфизм гена COMT Val158Met (rs4680)
Распределение аллелей COMT rs4680 показало,
что в исследуемой (37,2%) и в контрольной (48%) группе
чаще встречался гетерозиготный вариант GA. Гомози-
готные варианты GG и AA в исследуемой группе встре-
чались с частотой 33,7 и 29,1%, а в контрольной – 25
и 27% соответственно. Полученное распределение со-
гласуется с опубликованными ранее данными [10].
В отличие от контрольной группы (p = 0,692), рас-
пределение генотипов в исследуемой группе не соответ-
ствовало закону Харди–Вайнберга (p = 0,018), что может
свидетельствовать о наличии селекционного давления
или иных факторов, влияющих на популяционное рас-
пределение. Различия между группами не достигли ста-
тистической значимости (p = 0,282) (табл. 3).
Полиморфизм гена CYP2D6*10 C > T (rs1065852)
Наиболее распространенной аллелью CYP2D6*10
оказалась CC (61,6% в исследуемой и 78% в контроль-
ной группе). CT встречалась в 37,2 и 21% случаев, а TT
была редкой (1,2 и 1% соответственно). В исследуемой
группе распределение не соответствовало закону Харди
Вайнберга (p = 0,109), тогда как в контрольной группе соот-
ветствие было (p = 0,715). Различия между группами ока-
зались статистически значимыми (p = 0,0489), что может
свидетельствовать о возможном влиянии данного поли-
морфизма на метаболизм морфина у пациентов (табл. 4).
Полиморфизм гена CYP2D6*4 G > A (rs3892097)
Полиморфизм гена CYP2D6*4 G > A (rs3892097)
представлен в табл. 5. В исследуемой группе наиболее частым
вариантом CYP2D6*4 был GG (64%), тогда как в кон-
трольной – 80%. Гетерозиготный GA встречался в 33,7
и 19% случаев, а AA был редким (2,3 и 1% соответственно).
Частота полиморфизмов соответствовала закону Харди–
Вайнберга в обеих группах (p = 0,417 в исследуемой группе
и p = 0,913 – в контрольной). Различия между группами
не достигли статистической значимости (p = 0,109).
Обсуждение
Полученные данные в отношении полимор-
физмов CYP2D6*10 и CYP2D6*4 подтверждают распространенность нормального метаболизма в евро-
пейских популяциях. Эти результаты согласуются
также с данными, приведенными в литературе, в со-
ответствии с которыми аллели с пониженной актив-
ностью, такие как CYP2D6*10, встречаются реже,
чем в азиатских популяциях. Аллель CYP2D6*4, ча-
сто ассоциированная с медленным метаболизмом,
наиболее распространена в европейской популяции
(12–23%) [11, 12].
Полученные данные подтверждают важность
изучения рецепторных, нейротрансмиттерных и мета-
болических полиморфизмов в контексте персонализи-
рованной терапии морфином. Полиморфизм OPRM1
rs1799971 может быть связан с вариабельностью эф-
фективности морфина за счет изменений в структуре
мю-опиоидного рецептора, COMT rs4680 влияет на бо-
левую чувствительность и потребность в анальгетиках
за счет регуляции уровня катехоламинов, а CYP2D6
rs3892097, rs1065852 определяют индивидуальный ме-
таболический профиль пациента.
Данное исследование подчеркивает потенциал
использования принципов фармакогенетики для опти-
мизации опиоидной терапии у пациентов, нуждающих-
ся в паллиативной помощи. Персонализированный под-
ход к подбору дозировок и режимов терапии на основе
генотипирования пациентов может значительно улуч-
шить результаты фармакотерапии, минимизировать
риски
побочных эффектов и избежать недостаточно-
го обезболивания, что критически важно для качества
жизни пациентов с онкологическими заболеваниями.
Основным преимуществом фармакогенети-
ческого подхода является возможность более точно-
го прогноза эффективности и безопасности морфина
на основе индивидуальных генетических характери-
стик. Например, пациенты с определенными генотипа-
ми могут иметь высокую чувствительность к морфину,
что требует снижения дозировок, тогда как другие паци-
енты могут быть менее восприимчивы к действию пре-
парата и нуждаться в увеличении дозы для достижения
адекватного обезболивания. В этом контексте выявлен-
ные полиморфизмы генов OPRM1, CYP2D6 и COMT по-
зволяют значительно повысить точность прогнозирова-
ния и корректировки.
Следующий этап исследования будет направлен
на анализ ассоциации выявленных однонуклеотидных
полиморфизмов с равновесной концентрацией морфи-
на в системном кровотоке. Это позволит выявить воз-
можные генетические детерминанты, влияющие на фар-
макокинетику морфина, и установить, каким образом
различные генотипы могут изменять его метаболизм
и концентрацию.
Литература
1. Ofoegbu A., B Ettienne E. Pharmacogenomics and
morphine. J. Clin. Pharmacol. 2021; 61 (9): 1149–1155.
Erratum in: J. Clin. Pharmacol. 2023; 63 (6): 747.
2. Caraceni A., Hanks G., Kaasa S. et al. Use of opioid
analgesics in the treatment of cancer pain: evidence-based
recommendations from the EAPC. Lancet Oncol. 2012; 13 (2):
e58–68.2.
3. Klepstad P., Dale O., Skorpen F. et al. Genetic variability and
clinical efficacy of morphine. Acta Anaesthesiol. Scand. 2005;
49 (7): 902–908.
4. Mura E., Govoni S., Racchi M. et al. Consequences of the
118A > G polymorphism in the OPRM1 gene: translation
from bench to bedside? J. Pain Res. 2013; 6: 331–353.
5. Hu B., Zhang X., Xu G. et al. Association between COMT
polymorphism Val158Met and opioid consumption in patients
with postoperative pain: a meta-analysis. Neurosignals. 2018;
26 (1): 11–21.
6. Karcioglu O., Topacoglu H., Dikme O., Dikme O. A systematic
review of the pain scales in adults: which to use? Am. J. Emerg.
Med. 2018; 36 (4): 707–714.
7. Когония Л.М., Волошин В.Г., Когония Л.М. и др. Практи-
ческие рекомендации по лечению хронического болевого
синдрома у онкологических больных. Злокачественные
опухоли. 2016; 4 (спецвыпуск 2): 474–485.
8. Albaugh M.D., Harder V.S., Althoff R.R. et al. COMT
Val158Met genotype as a risk factor for problem behaviors in
youth. J. Am. Acad. Child Adolesc. Psychiatry. 2010; 49 (8):
841–849.
9. Oh C.-S., Lee S.-H., Yoo Y.-B. et al. Mu-opioid receptor
polymorphisms
and breast cancer in a Korean female adult
population:
a retrospective study. J. Breast Cancer. 2016; 19
(2): 206.
10. Ross J.R., Riley J., Taegetmeyer A.B. et al. Genetic variation
and response to morphine in cancer patients: catechol-
O-methyltransferase and multidrug resistance-1 gene
polymorphisms are associated with central side effects. Cancer.
2008; 112 (6): 1390–1403.
11. Bradford L.D. CYP2D6 allele frequency in European
Caucasians, Asians, Africans, and their descendants.
Pharmacogenomics. 2002; 3 (2): 229–243.
12. Gaedigk A., Simon S.D., Pearce R.E. et al. The CYP2D6 activity
score: translating genotype information into a qualitative
measure of phenotype. Clin. Pharmacol. Ther. 2008; 83 (2):
234–242.
Полиморфизм рецепторных и ферментативных
генов, ассоциированных с выраженностью
анальгетического эффекта морфина у онкологических
пациентов паллиативного профиля. Фармакология &
Фармакотерапия. 2025; 1: 42–48.
DOI 10.46393/27132129_2025_1_42–48
Цель: определение частоты встречаемости однонуклеотидных полиморфизмов генов OPRM1, COMT и CYP2D6 у онко-
логических пациентов европеоидной расы, получавших морфин в качестве обезболивающей терапии в условиях палли-
ативного отделения, и у пациентов контрольной группы.
Материал и методы. В исследование были включены 86 пациентов с верифицированным диагнозом онкологическо-
го заболевания, находившихся на лечении морфином в паллиативном стационаре, и 100 здоровых человек контроль-
ной группы. Генотипирование проводилось методом полимеразной цепной реакции с анализом полиморфизма длины
рестрикционных фрагментов. Проанализирована частота встречаемости полиморфизмов OPRM1 A118G (rs1799971),
COMT Val158Met (rs4680), CYP2D6 rs1065852 и rs3892097. Интенсивность болевого синдрома оценивали с использова-
нием визуально-аналоговой шкалы на нескольких этапах.
Результаты. Полученные данные в отношении полиморфизмов CYP2D6*10 и CYP2D6*4 подтверждают распространен-
ность нормального метаболизма в европейских популяциях. Эти результаты согласуются также с данными, приведен-
ными в литературе, где аллели с пониженной активностью, такие как CYP2D6*10, встречаются реже, чем в азиатских
популяциях. Аллель CYP2D6*4, часто ассоциированная с медленным метаболизмом, наиболее распространена в евро-
пейской популяции (12–23%). Полученные данные подтверждают важность изучения рецепторных, нейротрансмиттер-
ных и метаболических полиморфизмов в контексте персонализированной терапии морфином. Полиморфизм OPRM1
rs1799971 может быть связан с вариабельностью эффективности морфина за счет изменений в структуре мю-опиоидно-
го рецептора, COMT rs4680 влияет на болевую чувствительность и потребность в анальгетиках за счет регуляции уров-
ня катехоламинов, а CYP2D6 rs3892097, rs1065852 определяют индивидуальный метаболический профиль пациента.
Выводы. Результаты исследования подтверждают влияние полиморфизмов генов OPRM1, COMT и CYP2D6 на инди-
видуальную чувствительность к морфину. Фармакогенетическое тестирование может быть полезным инструментом
для персонализации опиоидной терапии у онкологических пациентов.
Введение
Морфин является одним из наиболее извест-
ных и широко используемых опиоидных анальгетиков,
применяемых для лечения острой и хронической боли
средней и высокой интенсивности. Его терапевтическое
действие обусловлено связыванием с мю-опиоидными
рецепторами в центральной нервной системе, что при-
водит к модуляции передачи болевых импульсов и вы-
зывает терапевтические эффекты в виде анальгезии
и седации. Активация мю-рецепторов приводит к ин-
гибированию аденилатциклазы, снижению внутрикле-
точного уровня циклического аденозинмонофосфата
и уменьшению высвобождения нейротрансмиттеров,
таких как субстанция P и глутамат. Это, в свою оче-
редь, способствует снижению возбудимости нейронов
и уменьшению передачи болевых импульсов [1, 2].
Морфин метаболизируется преимущественно
в печени путем конъюгации с глюкуроновой кисло-
той с образованием морфин-3-глюкуронида и мор-
фин-6-глюкуронида. Изоферменты цитохрома P450
играют определяющую роль в метаболизме морфина,
а также могут быть значимы при взаимодействии мор-
фина с другими лекарственными препаратами [3].
Генетические вариации в генах, кодирующих мю-опиоидные
рецепторы (например, OPRM1), а также фер-
менты метаболизма и транспортные белки, могут влиять
на эффективность и безопасность фармакотерапии мор-
фином. В свою очередь полиморфизмы гена OPRM1 мо-
гут изменять аффинность рецепторов к морфину, что об-
условливает необходимость персонализации режима
дозирования для достижения анальгезии. Вариации гена
UGT2B7, отвечающего за глюкуронирование морфина,
могут изменять скорость его метаболизма и, следователь-
но, концентрацию активных метаболитов в плазме кро-
ви. Более глубокое понимание фармакодинамики и фар-
макокинетики морфина, а также генетических факторов,
влияющих
на его действие, является необходимым аспек-
том для персонализации фармакотерапии боли.
Цель исследования – определение частоты встре-
чаемости однонуклеотидных полиморфизмов генов
OPRM1, COMT и CYP2D6 у онкологических пациентов
европеоидной расы, получавших морфин в качестве
обезболивающей терапии в условиях паллиативного от-
деления, и у пациентов контрольной группы.
Ген OPRM1 кодирует мю-опиоидный рецептор,
который является основной мишенью морфина. Поли-
морфизм A118G (rs1799971) ассоциирован с изменения-
ми в связывании морфина и его эффективности, что мо-
жет приводить к вариабельности обезболивающего
эффекта у пациентов [4]. Ген COMT участвует в мета-
болизме катехоламинов, включая дофамин, который
играет важную роль в модуляции болевого восприятия.
Полиморфизм Val158Met (rs4680) изменяет активность
фермента COMT, что влияет на интенсивность болево-
го синдрома и, соответственно, потребность пациентов
в опиоидных анальгетиках [5].
Ген CYP2D6, кодирующий цитохром P450 2D6,
играет решающую роль в метаболизме опиоидов. Поли-
морфизмы rs3892097 и rs1065852 определяют скорость
превращения морфина в его активные метаболиты,
что влияет на выраженность анальгетического эффек-
та и вероятность развития побочных эффектов. Имен-
но вариабельность CYP2D6 приводит к существованию
метаболических фенотипов: медленные, нормальные
и быстрые
метаболизаторы, что определяет индивиду-
альный ответ на терапию морфином.
В статье рассмотрена роль рецепторных и ней-
ротрансмиттерных полиморфизмов, влияющих на ин-
дивидуальную чувствительность к морфину.
Материал и методы
Исследование выполнено на базе ГБУЗ «Московский
многопрофильный центр паллиативной по-
мощи Департамента здравоохранения города Москвы»
на основании соглашения о научном сотрудничестве
с ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный
медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава
России № 515-С от 18.10.2022. Проведение ис-
следования одобрено локальным этическим комитетом
ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова (протокол
№ 01-21 от 22.01.2021). В исследовании приняли участие
86 пациентов отделения паллиативной помощи с вери-
фицированным диагнозом онкологического заболевания
и 100 пациентов без онкологических заболеваний, соста-
вившие контрольную группу. Отбор пациентов для кон-
трольной группы осуществлялся на базе лечебно-диа-
гностического отделения ГБУЗ «Городская клиническая
больница № 4 Департамента здравоохранения города
Москвы». В исследование включали пациентов, проходивших профилактическое медицинское обследование
(диспансеризацию) и не имеющих хронических заболева-
ний или иных отклонений от нормы по результатам кли-
нико-лабораторного и инструментального обследования.
Пациентов контрольной группы включали в исследова-
ние с верифицированным согласно медицинской доку-
ментации диагнозом «здоров». Средний возраст паци-
ентов исследуемой группы составил 60 лет, контрольной
группы – 58 лет. Стандартное отклонение возраста соста-
вило 11,85 в исследуемой группе и 10,78 – в контрольной,
что говорит о достаточно равномерном распределении
возрастов внутри каждой группы. Возрастной диапа-
зон пациентов в исследуемой группе варьировался от 30
до 78 лет, в контрольной группе – от 28 до 81 года. Ме-
диана возраста (значение, разделяющее выборку на две
равные части) составила 62 года в исследуемой группе
и 58 лет – в контрольной. В исследуемой группе мужчины
составляли 52% (n = 45), женщины – 48% (n = 41). В кон-
трольной группе наблюдалось аналогичное распределе-
ние: 52% мужчин (n = 52) и 48% женщин (n = 48).
Критерии включения в исследование:
• оформленное и подписанное информированное
согласие на участие в исследовании;
• возраст – старше 18 лет, пациенты мужского
и женского пола;
• верифицированный диагноз онкологического за-
болевания;
• выраженный болевой синдром (более 7 баллов
по визуальной аналоговой шкале (ВАШ) на мо-
мент включения в исследование);
• морфин в текущем листе назначения пациента;
• минимальный курс морфина на момент включе-
ния – не менее 5 дней (до 1 месяца);
• клиренс креатинина > 30 мл/мин;
• печеночные ферменты: АСТ/АЛТ – не более 3 норм;
• билирубин общий – не более 50–60 мкмоль/л;
• первичная локализация опухоли не в печени;
• метастазы – не более М1;
• химиотерапия не позднее чем за 3 месяца до вклю-
чения в исследование.
Для включения в исследование все пациенты
прошли обязательный скрининг, целью которого было
установить соответствие пациентов критериям вклю-
чения. На момент включения в исследование пациенты
находились в паллиативном стационаре с подтвержден-
ным диагнозом онкологического заболевания. Диагноз
верифицирован на основании медицинской докумен-
тации, включая протоколы лабораторных и инструмен-
тальных исследований. Пациентов с первичной локали-
зацией опухоли в печени исключали из исследования
на этапе скрининга. Всем пациентам был проведен ме-
дицинский осмотр, включавший оценку болевого син-
дрома с использованием ВАШ. ВАШ представляет собой
десятибалльную шкалу, где 0 соответствует отсутствию
боли, а 10 – максимальной боли, которую пациент может
представить [6]. Интерпретация результатов оценки ин-
тенсивности боли по ВАШ:
0 баллов – боль отсутствует;
• 1–3 балла – легкая боль;
• 4–6 баллов – умеренная боль;
• 7–8 баллов – выраженная боль;
• 9–10 баллов – невыносимая боль.
Точки оценки интенсивности болевого синдрома
по ВАШ (рисунок):
• до начала терапии морфином (эпикриз при по-
ступлении до назначения наркотических препа-
ратов);
• перед введением морфина до забора крови
для данного исследования (через 5–7 дней после
начала терапии);
• после достижения Cmax (на высоте максимальной
концентрации морфина) – 30–90 минут после
введения морфина.
Оценивали динамику болевого синдрома у 86 па-
циентов, которым трижды проводили измерение интен-
сивности боли по ВАШ. Среднее значение ВАШ до на-
значения морфина составило 5 баллов, что соответствует
умеренной боли. Однако следует учитывать, что на дан-
ном этапе пациенты могли получать адъювантную
анальгезию и неопиоидные анальгетики в соответствии
с принципами лестницы обезболивания Всемирной орга-
низации здравоохранения [7]. Это могло способствовать
частичному снижению болевого синдрома до перехода
к опиоидной терапии. Перед введением морфина, в мо-
мент контрольного измерения ВАШ, средний балл повы-
сился до 8, что свидетельствует о выраженном болевом
синдроме. Это может объясняться тем, что пациенты,
у которых предшествующая терапия была недостаточно
эффективна, переходили на следующий этап обезболива-
ния – назначение морфина. Таким образом, в исследова-
ние включались пациенты, у которых имелись выражен-
ные болевые ощущения, не купируемые стандартными
неопиоидными анальгетиками и адъювантной терапией.
После введения морфина среднее значение ВАШ снизи-
лось до 2 баллов, что указывает на значительное уменьше-
ние болевого синдрома. Это подтверждает эффективность
морфина у данной категории пациентов. Важно отметить,
что в исследуемую группу включали только пациентов,
получающих обезболивание морфином, что исключает
влияние других анальгезирующих стратегий на конечный
результат. Другие виды анальгезии применялись только
на первичном этапе лечения в стационаре, до назначения
опиоидов, но к моменту включения в исследование паци-
енты получали исключительно морфин.
Таким образом, представленная динамика пока-
зателей ВАШ свидетельствует о том, что в исследова-
ние были включены пациенты с выраженным болевым
синдромом, резистентным к предшествующей терапии,
у которых морфин обеспечивал значительное уменьше-
ние интенсивности боли. Полученные данные позволя-
ют судить о тяжести болевого синдрома у участников
и их распределении по степени интенсивности, что важ-
но для дальнейшей оценки эффективности предложен-
ных методов обезболивания.
Все пациенты, включенные в исследование, под-
писали добровольное согласие на участие, находились
в сознании, могли реагировать на указания врача, само-
стоятельно отвечать на вопросы, были ориентированы
во времени и пространстве.
Локализация первичной опухоли в исследуемой
выборке была разнообразной. Наиболее часто первич-
ная опухоль располагалась в легком и/или бронхах – у 15
(17%) пациентов. Вторая по распространенности локали-
зация – первичные опухоли матки и гортани/ротоглотки,
каждая из которых встречалась у 10 (12%) больных. Зна-
чительная доля пациентов также имела опухоли поджелу-
дочной железы (10%), предстательной железы (9%) и яич-
ников (9%). Новообразования молочной железы были
диагностированы у 6 (7%) пациенток, опухоли мочевого
пузыря – у 5 (6%), поражение головного мозга – у 4 (5%)
пациентов. Реже среди участников исследования встреча-
лись опухоли щитовидной железы (3%), костной системы
(3%), пищевода (2%) и кишечника (2%). Таким образом,
в исследуемую когорту вошли преимущественно пациен-
ты с опухолями органов дыхательной, пищеварительной
и репродуктивной систем, что может отражать распро-
страненность данных онкологических заболеваний среди
пациентов, нуждающихся в анальгезии (табл. 1).
В рамках исследования была изучена частота
встречаемости полиморфизмов rs1799971 гена OPRM1,
rs4680 гена COMT, а также наличия аллелей CYP2D6*10
и CYP2D6*4 у пациентов отделения паллиативной помо-
щи с верифицированным диагнозом онкологического
заболевания и в контрольной группе.
Для генотипирования использовали венозную
кровь, собранную в вакуумные пробирки VACUETTE
(Greiner Bio-One, Австрия) (4 мл, 13 × 75 мм) с К2 ЭДТА,
предназначенные для гематологии. Пробирки перевора-
чивали не менее 10 раз для максимально более полного
смешивания антикоагулянта с кровью, замораживали
и хранили при -20 °С до выделения ДНК. ДНК выделя-
ли из цельной крови с помощью коммерческих наборов
реактивов «ДНК-сорб-В» AmpliSens (ФГБУ ЦНИИ эпи-
демиологии Роспотребнадзора, Россия).
Определение генотипов для полиморфизмов гена
OPRM1 (rs1799971) и гена COMT (rs4680) осуществляли
методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) с анали-
зом полиморфизма длины рестрикционных фрагментов
по методике, описанной в научной литературе [8, 9].
ПЦР проводили на амплификаторе Biometra TOne 96
(Analytik Jena, Германия). Для фрагментирования ам-
плифицированных фрагментов ДНК применяли изоши-
зомеры используемых в первоисточниках эндонуклеаз
рестрикции (ООО «СибЭнзайм», Россия): для опреде-
ления аллельного состава полиморфизма rs1799971 гена
OPRM1 использовали рестриктазу BstFN I (рестрикцию
проводили на твердотельном термостате ТТ-2 «Термит»
(ООО «ДНК-Технология», Россия) при температуре
60 °С в течение 8 часов), а для полиморфизма СОМТ –
Fat I (при температуре 55 °С в течение 6 часов).
Результаты. Сравнительный анализ распределения
генотипов в основной и контрольной группах
В результате генотипирования определена часто-
та встречаемости аллелей и генотипов клинически зна-
чимых полиморфизмов A118G (rs1799971) гена OPRM1,
Val158Met (rs4680) гена COMT, а также генетические
вариации гена CYP2D6 (CYP2D6*4 G > A (rs3892097),
CYP2D6*10 C > T (rs1065852)) в когорте онкологических
пациентов с различной локализацией первичной опухо-ли и стадией опухолевого процесса (не более М1) и у па-
циентов контрольной группы.
Полиморфизм гена OPRM1 A118G (rs1799971)
Полиморфизм гена OPRM1 A118G (rs1799971)
представлен в табл. 2. Наиболее часто встречающейся
аллелью была AA как в исследуемой (70,9%), так и в кон-
трольной группе (80%), что соответствует литературным
данным [3]. Гетерозиготный вариант AG встречался в 25,6
и 19% случаев соответственно, а наиболее редким оказал-
ся GG – 3,5 и 1%. Частота полиморфизмов соответство-
вала закону Харди–Вайнберга в обеих группах (p = 0,568
в исследуемой группе и p = 0,913 – в контрольной). Разли-
чия в распределении аллелей между группами не достигли
статистической значимости (p = 0,254).
Полиморфизм гена COMT Val158Met (rs4680)
Распределение аллелей COMT rs4680 показало,
что в исследуемой (37,2%) и в контрольной (48%) группе
чаще встречался гетерозиготный вариант GA. Гомози-
готные варианты GG и AA в исследуемой группе встре-
чались с частотой 33,7 и 29,1%, а в контрольной – 25
и 27% соответственно. Полученное распределение со-
гласуется с опубликованными ранее данными [10].
В отличие от контрольной группы (p = 0,692), рас-
пределение генотипов в исследуемой группе не соответ-
ствовало закону Харди–Вайнберга (p = 0,018), что может
свидетельствовать о наличии селекционного давления
или иных факторов, влияющих на популяционное рас-
пределение. Различия между группами не достигли ста-
тистической значимости (p = 0,282) (табл. 3).
Полиморфизм гена CYP2D6*10 C > T (rs1065852)
Наиболее распространенной аллелью CYP2D6*10
оказалась CC (61,6% в исследуемой и 78% в контроль-
ной группе). CT встречалась в 37,2 и 21% случаев, а TT
была редкой (1,2 и 1% соответственно). В исследуемой
группе распределение не соответствовало закону Харди
Вайнберга (p = 0,109), тогда как в контрольной группе соот-
ветствие было (p = 0,715). Различия между группами ока-
зались статистически значимыми (p = 0,0489), что может
свидетельствовать о возможном влиянии данного поли-
морфизма на метаболизм морфина у пациентов (табл. 4).
Полиморфизм гена CYP2D6*4 G > A (rs3892097)
Полиморфизм гена CYP2D6*4 G > A (rs3892097)
представлен в табл. 5. В исследуемой группе наиболее частым
вариантом CYP2D6*4 был GG (64%), тогда как в кон-
трольной – 80%. Гетерозиготный GA встречался в 33,7
и 19% случаев, а AA был редким (2,3 и 1% соответственно).
Частота полиморфизмов соответствовала закону Харди–
Вайнберга в обеих группах (p = 0,417 в исследуемой группе
и p = 0,913 – в контрольной). Различия между группами
не достигли статистической значимости (p = 0,109).
Обсуждение
Полученные данные в отношении полимор-
физмов CYP2D6*10 и CYP2D6*4 подтверждают распространенность нормального метаболизма в евро-
пейских популяциях. Эти результаты согласуются
также с данными, приведенными в литературе, в со-
ответствии с которыми аллели с пониженной актив-
ностью, такие как CYP2D6*10, встречаются реже,
чем в азиатских популяциях. Аллель CYP2D6*4, ча-
сто ассоциированная с медленным метаболизмом,
наиболее распространена в европейской популяции
(12–23%) [11, 12].
Полученные данные подтверждают важность
изучения рецепторных, нейротрансмиттерных и мета-
болических полиморфизмов в контексте персонализи-
рованной терапии морфином. Полиморфизм OPRM1
rs1799971 может быть связан с вариабельностью эф-
фективности морфина за счет изменений в структуре
мю-опиоидного рецептора, COMT rs4680 влияет на бо-
левую чувствительность и потребность в анальгетиках
за счет регуляции уровня катехоламинов, а CYP2D6
rs3892097, rs1065852 определяют индивидуальный ме-
таболический профиль пациента.
Данное исследование подчеркивает потенциал
использования принципов фармакогенетики для опти-
мизации опиоидной терапии у пациентов, нуждающих-
ся в паллиативной помощи. Персонализированный под-
ход к подбору дозировок и режимов терапии на основе
генотипирования пациентов может значительно улуч-
шить результаты фармакотерапии, минимизировать
риски
побочных эффектов и избежать недостаточно-
го обезболивания, что критически важно для качества
жизни пациентов с онкологическими заболеваниями.
Основным преимуществом фармакогенети-
ческого подхода является возможность более точно-
го прогноза эффективности и безопасности морфина
на основе индивидуальных генетических характери-
стик. Например, пациенты с определенными генотипа-
ми могут иметь высокую чувствительность к морфину,
что требует снижения дозировок, тогда как другие паци-
енты могут быть менее восприимчивы к действию пре-
парата и нуждаться в увеличении дозы для достижения
адекватного обезболивания. В этом контексте выявлен-
ные полиморфизмы генов OPRM1, CYP2D6 и COMT по-
зволяют значительно повысить точность прогнозирова-
ния и корректировки.
Следующий этап исследования будет направлен
на анализ ассоциации выявленных однонуклеотидных
полиморфизмов с равновесной концентрацией морфи-
на в системном кровотоке. Это позволит выявить воз-
можные генетические детерминанты, влияющие на фар-
макокинетику морфина, и установить, каким образом
различные генотипы могут изменять его метаболизм
и концентрацию.
Литература
1. Ofoegbu A., B Ettienne E. Pharmacogenomics and
morphine. J. Clin. Pharmacol. 2021; 61 (9): 1149–1155.
Erratum in: J. Clin. Pharmacol. 2023; 63 (6): 747.
2. Caraceni A., Hanks G., Kaasa S. et al. Use of opioid
analgesics in the treatment of cancer pain: evidence-based
recommendations from the EAPC. Lancet Oncol. 2012; 13 (2):
e58–68.2.
3. Klepstad P., Dale O., Skorpen F. et al. Genetic variability and
clinical efficacy of morphine. Acta Anaesthesiol. Scand. 2005;
49 (7): 902–908.
4. Mura E., Govoni S., Racchi M. et al. Consequences of the
118A > G polymorphism in the OPRM1 gene: translation
from bench to bedside? J. Pain Res. 2013; 6: 331–353.
5. Hu B., Zhang X., Xu G. et al. Association between COMT
polymorphism Val158Met and opioid consumption in patients
with postoperative pain: a meta-analysis. Neurosignals. 2018;
26 (1): 11–21.
6. Karcioglu O., Topacoglu H., Dikme O., Dikme O. A systematic
review of the pain scales in adults: which to use? Am. J. Emerg.
Med. 2018; 36 (4): 707–714.
7. Когония Л.М., Волошин В.Г., Когония Л.М. и др. Практи-
ческие рекомендации по лечению хронического болевого
синдрома у онкологических больных. Злокачественные
опухоли. 2016; 4 (спецвыпуск 2): 474–485.
8. Albaugh M.D., Harder V.S., Althoff R.R. et al. COMT
Val158Met genotype as a risk factor for problem behaviors in
youth. J. Am. Acad. Child Adolesc. Psychiatry. 2010; 49 (8):
841–849.
9. Oh C.-S., Lee S.-H., Yoo Y.-B. et al. Mu-opioid receptor
polymorphisms
and breast cancer in a Korean female adult
population:
a retrospective study. J. Breast Cancer. 2016; 19
(2): 206.
10. Ross J.R., Riley J., Taegetmeyer A.B. et al. Genetic variation
and response to morphine in cancer patients: catechol-
O-methyltransferase and multidrug resistance-1 gene
polymorphisms are associated with central side effects. Cancer.
2008; 112 (6): 1390–1403.
11. Bradford L.D. CYP2D6 allele frequency in European
Caucasians, Asians, Africans, and their descendants.
Pharmacogenomics. 2002; 3 (2): 229–243.
12. Gaedigk A., Simon S.D., Pearce R.E. et al. The CYP2D6 activity
score: translating genotype information into a qualitative
measure of phenotype. Clin. Pharmacol. Ther. 2008; 83 (2):
234–242.
