В настоящее время инсулинорезистентность (ИР) традиционно рассматривается как ранняя обратимая доклиническая ста- дия сахарного диабета 2-го типа (СД2), и уже несколько десятилетий для эффективной коррекции обоих нарушений углевод- ного обмена используются классические гликемические эффекты инсулиновых сенситайзеров (метформина). Вместе с тем сегодня накоплены убедительные научные данные, подтверждающие участие инсулиновых сигнальных путей в механизмах формирования и прогрессирования многих возраст-ассоциированных заболеваний, включая заболевания предстательной железы, что делает ИР и СД2 важными системными гормонально-метаболическими факторами их патогенеза. Установле- ны также многочисленные позитивные негликемические эффекты метформина (противовоспалительный, антипролифера- тивный, гиполипидемический, антиоксидантный), которые могут быть полезными при лечении патологии предстательной железы у мужчин с углеводными нарушениями. Настоящий обзор современной литературы выполнен с целью уточнения влияния приема метформина на клиническое течение заболеваний предстательной железы у пациентов с углеводными на- рушениями. Показано, что назначение метформина по прямым показаниям (ИР и/или СД2) пациентам при одновременном наличии у них заболеваний предстательной железы улучшает клиническое течение хронического простатита и снижает риск прогрессирования доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Эффекты препарата на рак предстательной же- лезы остаются противоречивыми. Целесообразность назначения инсулиновых сенситайзеров (метформина) в качестве сред- ства комбинированной терапии мужчинам с заболеваниями предстательной железы без прямых показаний к его назначению (без ИР и/или СД2) на сегодняшний день не доказана и требует дальнейших клинических исследований. Введение Заболевания предстательной железы (ПЖ) занимают большой удельный вес в структуре современной урологиче- ской патологии у мужчин и характеризуются, как правило, прогрессирующим хроническим течением по мере увели- чения возраста пациентов, являясь одним из классических примеров возраст-ассоциированной патологии [1]. Инсулинорезистентность (ИР) также рассматривает- ся как типичный возраст-ассоциированный метаболический феномен и определяется как состояние пониженной чувстви- тельности тканей к сигналам эндогенного и/или экзогенного инсулина (единственного гормона, снижающего уровень глю- козы в крови), всегда сопровождающееся его постоянным избытком в системном кровотоке (хронической гиперинсули- немией) [2]. Клиническое значение ИР заключается не только в том, что в результате снижения чувствительности клеток и тканей к инсулину все клетки организма испытывают тя- желый дефицит глюкозы, являющейся основным биохимиче- ским субстратом для внутриклеточного синтеза энергии, что предопределяет клиническую сущность ИР как самой ранней, но обратимой при своевременной коррекции стадии сахарно- го диабета 2-го типа (СД2) [3]. У инсулина есть два основных сигнальных пути в клетках, и если первый, связанный с регу- ляцией поступления глюкозы в клетку (углеводный гомеостаз и энергетический обмен), при ИР всегда нарушен, то второй сигнальный путь – через митоген-активируемые протеинкина- зы, опосредующие эффекты инсулина как клеточного фактора роста, стимулирующего пролиферацию, дифференциацию клеток и хроническое субклиническое воспаление, – не блоки- руется, что в условиях хронической гиперинсулинемии приво- дит к дальнейшему усилению процессов воспаления, пролифе- рации и канцерогенеза, в том числе в ПЖ [4, 5]. В настоящее время продолжает расти количество до- казательств высокого уровня участия инсулина и инсулин- опосредованных механизмов в развитии и прогрессировании доброкачественных и злокачественных хронических проли- феративных заболеваний, а патогенетическая связь «инсу- лин – рак» выявлена в различных обсервационных и эпиде- миологических исследованиях, которые продемонстрировали более высокую частоту рака в целом у пациентов с централь- ным ожирением, ИР и СД2 [6]. По мнению исследователей, молекулярные механизмы рака, связанные с нарушением эффектов инсулина, вовлечены во все стадии онкогенеза че- ловека (пролиферация, неоангиогенез и патологическая ги- перваскуляризация, рост и метастазирование) и описаны сегодня как минимум для 12 локализаций онкологических заболеваний [7, 8]. Вместе с тем любая противоопухолевая те- рапия может индуцировать или усугублять уже имеющуюся, но не диагностированную ИР, что ведет к дальнейшему росту опухоли, снижению эффективности противоопухолевой те- рапии и повышению рисков неблагоприятных сердечно-сосу- дистых событий и впервые выявленного СД2 [9, 10]. В эндокринологической практике для коррекции ИР/СД2 с 1957 г. применяют инсулиновые сенситайзеры, легендарным представителем которых до сих пор остается метформин – пероральный противодиабетический препа- рат группы бигуанидов [11]. В настоящее время это наибо- лее часто назначаемый препарат, снижающий уровень глю- козы, который ежегодно принимают более 150 млн человек в мире [12]. История препарата связана с галегой лекарствен- ной (также известной как козья рута), традиционным расти- тельным лекарством в Европе, известным еще с XVII века, которое богато гуанидином, способным, как было показано в 1918 г., снижать уровень глюкозы в крови. Производные гу- анидина, включая метформин, были синтезированы химиче- ским путем, и некоторые из них (но не метформин) исполь- зовались для лечения диабета в 1920–1930-х годах, но потом были запрещены из-за токсичности. Метформин был вновь открыт в ходе поиска противомалярийных средств в 1940-х годах, а в 1957 г. французский врач Жан Стерне впервые в мире сообщил об использовании метформина для лечения диабета. Длительное время метформину уделяли небольшое внимание, однако его способность противостоять ИР и устра- нять гипергликемию, возникающую у взрослых, без увеличе- ния веса или повышенного риска гипогликемии постепенно завоевала доверие врачей в Европе, и после тщательного изу- чения метформин был введен в США в 1995 г. Долгосрочные преимущества метформина для сердечно-сосудистой систе- мы были выявлены Британским проспективным исследова- нием диабета (UKPDS) в 1998 г., что дало новое обоснование для применения метформина в качестве начальной терапии для лечения гипергликемии при СД2. Спустя 60 лет после вне- дрения в схемы лечения СД2 метформин стал наиболее часто назначаемым сахароснижающим препаратом во всем мире с выраженным потенциалом дальнейшего терапевтического применения, о чем свидетельствует факт, что сегодня пере- чень показаний к его клиническому применению расширен и включает (кроме ИР/СД2) любые нарушения толерантно- сти к глюкозе у обоих полов и синдром поликистозных яич- ников у женщин [13]. Помимо улучшения течения гликемии, метформин характеризуется целым спектром негликемиче- ских метаболических эффектов: позитивно влияет на стро- ение тела, является антиоксидантом, митохондриальным протектором, кардиопротектором, гепатопротектором, им- муномодулятором, регулятором теломеразной активности, улучшает липидный профиль, оказывает онкостатическое, антипролиферативное, противомикробное, противовос- палительное действие (в том числе при COVID-19), а также позитивное влияние на некоторые маркеры старения, что делает данный препарат потенциальным антивозрастным средством и геропротектором [14]. Показано также, что ис- пользование метформина связано с более низким риском артериальной гипертонии, хронической обструктивной бо- лезни легких, варикозного расширения вен, геморроя, демен- ции, узлового зоба, лейомиомы матки, остеопороза/перело- мов позвоночника, воспалительных заболеваний кишечника, а также снижает риски госпитализации по поводу сердечной недостаточности и фибрилляции предсердий [15] (рисунок). Рутинная клиническая практика показывает, что сре- ди мужчин с заболеваниями ПЖ на приеме у урологов нема- ло пациентов с уже установленным диагнозом СД2, длитель- но получающих по показаниям метформин, и, наверное, еще больше пациентов с ИР, которая сегодня тоже рассматривает- ся как показание для назначения метформина, но до сих пор крайне плохо выявляется на урологических приемах. Следо- вательно, современные урологи нередко лечат профильных пациентов, многие из которых уже принимают метформин, влияние которого на течение и исходы заболеваний ПЖ имеет большое научно-практическое значение, но до сих пор не нашло своего отражения в отечественной литературе. С этой целью нами был проведен поиск публика- ций в международной базе данных Medline на платформе PubMed. Поисковые запросы включали следующие комбина- ции слов: insulin resistance/инсулинорезистентность, diabetes mellitus/сахарный диабет, metformin/метформин, prostatitis/ простатит, benign prostatic hyperplasia/доброкачественная ги- перплазия простаты, prostate cancer/рак предстательной же- лезы. Для расширения списка выявленных исследований до- полнительно был проведен поиск по следующим ключевым словам: meta-analysis/метаанализ, systematic review/система- тический обзор и pathogenetic relationship/патогенетическая связь. Ограничений в отношении статуса и периода публи- кации не вводилось. В общей сложности было отобрано 69 публикаций, соответствующих поставленной цели поиска и наиболее полно отражающих изучаемые явления. Применение метформина при хроническом простатите Хронический простатит (ХП) представляет собой очень гетерогенную с точки зрения этиологии и патогене- за группу воспалительных заболеваний ПЖ, эффективная фармакотерапия которых до сих пор нередко является слож- ной задачей [16, 17]. Исследований на животных или лю- дях, изучающих влияние метформина на течение ХП, пока недостаточно. Однако показано, что метформин обладает антибактериальной, противовирусной и противогрибковой активностью, и в настоящее время разрабатываются новые антимикробные комплексы, содержащие метформин [18]. В частности, некоторые авторы сообщили о синтезе новых 16- и 18-электронных противомикробных комплексов на основе иридия (III), содержащих хелатированные бигуа- ниды (метформин), которые проявляют мощную активность в отношении грамотрицательных и грамположительных бактерий (включая метициллин-резистентный золотистый стафилококк) и высокую противогрибковую активность в отношении Candida albicans и C. neoformans с минималь- ными ингибирующими концентрациями в наномолярном диапазоне [19]. При этом комплексы проявляют низкую ци- тотоксичность по отношению к клеткам млекопитающих, что указывает на их высокую селективность. При одновременном применении они могут восстанавливать активность ванкоми- цина в отношении устойчивых к ванкомицину энтерококков. Кроме того, комплексы могут разрушать и уничтожать бакте- рии в зрелых биопленках. Таким образом, предполагается, что метформин может снизить риск развития ХП благодаря сво- ему антимикробному и противовоспалительному действию, и подобные исследования в век антибиотикорезистентности большинства патогенов крайне актуальны [20–22]. Применение метформина при доброкачественной гиперплазии предстательной железы Важная роль ИР и других системных гормонально-ме- таболических нарушений в мультифакторных механизмах инициации, развития и прогрессирования простатической пролиферации сегодня может считаться достоверно уста- новленной, о чем свидетельствуют современные метаана- лизы [23–25]. Так, ИР является одним из ключевых пато- физиологических механизмов развития эндотелиальной дисфункции независимо от локализации сосудов, поэтому она является независимым предиктором всех сосудистых заболеваний, к которым сегодня некоторые авторы относят не только эректильную дисфункцию, но и доброкачествен- ную гиперплазию предстательной железы (ДГПЖ) [26]. При хронической гиперинсулинемии, которая всегда имеет место при ИР, уменьшается концентрация белка, связывающего ин- сулиноподобный фактор роста 1 (ИФР-1) типа 3, что ведет к увеличению уровня свободного (биодоступного) инсулина и свободного ИФР-1 с дальнейшей активацией пролифера- ции клеток ПЖ [27]. Рецепторы ИФР-2 активно экспресси- руются на более высоких уровнях в стромальных клетках ДГПЖ по сравнению с нормальными простатическими клет- ками; эти изменения сопровождаются уменьшением уровня белков, связывающих ИФР-2. При этом концентрации 5α-ди- гидротестостерона как ключевого внутрипростатического андрогена и активность ИФР-2 выше в стромальных клетках периуретральной ткани ДГПЖ по сравнению с нормальны- ми стромальными клетками [28]. Предполагается, что ан- дрогеновый рецептор (АР), экспрессируемый в стромальных клетках, также может способствовать развитию ДГПЖ путем регулирования передачи сигналов ИФР-1 [29]. Еще одним важным опосредованным механизмом вли- яния ИР на простатическую пролиферацию может быть раз- витие автономной вегетативной симпатической гиперактив- ности α-адренергических нейронов посредством нарушения метаболизма глюкозы в вентромедиальных гипоталамических ядрах, что приводит к повышенной системной активности центральных и периферических α1-адренорецепторов, в том числе гладких мышц простатической капсулы, шейки мочево- го пузыря и тазового дна, с развитием в них повышенной кон- трактильности, гипоксии, ишемии и спонтанной активацией простатической пролиферации [30]. Более того, автономная симпатическая гиперактивность, опосредованная ИР, спо- собна независимо приводить к симптомам нижних мочевых путей (СНМП) у мужчин даже в отсутствие роста ПЖ [31]. Результаты исследований также свидетельствуют о том, что инсулин и ИФР-1 находятся в тесных двусторонних взаимо- отношениях с 5α-редуктазой – ферментом, играющим клю- чевую роль в обеспечении андрогенного гомеостаза ПЖ [32]. С одной стороны, показано, что инсулин и ИФР-1 могут играть роль природных активаторов 5α-редуктазы, ассоциированных с простатической гиперплазией, поэтому пролиферативные эффекты инсулина могут опосредоваться через активацию ан- дроген-зависимого пути гиперплазии, а с другой стороны, име- ются данные о том, что 5α-редуктаза, в свою очередь, оказыва- ет обратное влияние на метаболизм глюкозы и инсулина [32]. Таким образом, ИР является независимым фактором индук- ции и прогрессирования простатической пролиферации, ве- дущей к развитию ДГПЖ, поэтому, по мнению ряда экспертов, применение метформина в данном случае при наличии у паци- ентов ИР/СД2 представлялось бы патогенетически обоснован- ным и целесообразным [33–35]. Z. Wang и соавт. (2017) в экспериментальном иссле- довании культивировали и тестировали клеточные линии BPH-1 и P69, мышиные фибробласты 3t3 и первичные фи- бробласты ПЖ человека с точки зрения влияния на них метформина и показали, что метформин ингибирует про- лиферацию доброкачественных эпителиальных клеток ПЖ путем подавления экспрессии ИФР-1R и секреции ИФР-1 в стромальных клетках, снижает популяцию клеток G2/M и одновременно увеличивает популяцию клеток G0/G1. По- лученные результаты могут иметь значительные клиниче- ские последствия для ведения пациентов с ДГПЖ, получаю- щих метформин [36]. В крупном корейском популяционном исследова- нии Y. Hong и соавт. (2019) приняли участие 211 648 пациен- тов с ДГПЖ, у которых заболевание было диагностировано в 2009 г. и которым в 2017 г. была выполнена аденомэкто- мия в связи с прогрессированием [37]. Все пациенты были разделены на три группы: без СД2, СД2 без метформина и СД2 с метформином. В стратифицированном анализе у пациентов с СД2, получавших высокие дозы метформина, был значительно более низкий риск аденомэктомии (отно- шение рисков 0,76; доверительный интервал (ДИ) 0,62–0,92; р = 0,005). Авторы полагают, что метформин может умень- шить прогрессирование ДГПЖ и снизить риск аденомэк- томии, хотя влияние СД2 на ДГПЖ остается неясным [37]. Дополнительно C.H. Tseng (2023) показал, что значительно более низкий риск развития СНМП, связанных с ДГПЖ, наблюдался у мужчин с СД2, которые регулярно принима- ли метформин [38]. Y.J. Kuo и соавт. (2019) изучили влияние метформи- на на риск развития рака предстательной железы (РПЖ) на фоне ДГПЖ и СД2, для чего проанализировали данные по страховым случаям мужчин в возрасте старше 50 лет с со- ответствующими диагнозами за период 1997–2007 гг. и уста- новили, что у пациентов, принимавших метформин, скор- ректированный коэффициент риска РПЖ оказался ниже, чем у тех, кто не принимал метформин [39]. Таким образом, в настоящее время антипролифера- тивный эффект метформина при ДГПЖ все еще остается не до конца понятным и изученным, поэтому, очевидно, не следует рекомендовать его рутинное применение у всех мужчин без СД2/ИР только с целью профилактики или до- полнительного лечения ДГПЖ, в то время как метформин может и должен регулярно использоваться у пациентов с СД2/ИР, имеющих одновременно ДГПЖ, после исключе- ния стандартных противопоказаний к препарату [40]. Применение метформина при раке предстательной железы Рак предстательной железы занимает второе место в структуре онкологической заболеваемости у мужчин после рака бронхолегочной системы [41]. Хотя роль ИР/СД2 в ме- ханизмах канцерогенеза при РПЖ достоверно установлена, влияние метформина на риск возникновения и прогресси- рования РПЖ остается спорным и неоднозначным, несмо- тря на то, что для объяснения его прямых противораковых эффектов при РПЖ уже предложены несколько доказанных механизмов: активация печеночной киназы B1 (LKB1) и аде- нозинмонофосфат-активируемой протеинкиназы (AMPK), ингибирование активности рапамицина – мишени млеко- питающих (mTOR), индукция апоптоза и аутофагии р53 и р21, снижение уровня инсулина в крови и другие, то есть механизмы, с помощью которых метформин способен ин- гибировать рост клеток РПЖ, безусловно, являются муль- тимодальными [42]. Препарат регулирует экспрессию мно- жества белков/генов, ингибируя клеточную пролиферацию, прогрессирование клеточного цикла, а также клеточную инвазию и миграцию. Опубликованные исследования in vivo также убедительно демонстрируют, что метформин ингиби- рует рост раковых клеток. Это подчеркивает потенциал мет- формина для использования в качестве противоопухолевого средства при РПЖ [43]. Некоторые исследования декларируют расово-этни- ческие особенности противоопухолевых эффектов метфор- мина, которые якобы более выражены только у азиатских мужчин по сравнению с европейской когортой, однако мета- анализ 2018 г., основанный на поиске в базах Medline, Embase, Scopus, Web of Science и EBM с момента создания и до 2015 г., включивший 47 исследований (из 23 западных исследова- ний два были рандомизированными, а 21 – наблюдатель- ным; все исследования, проведенные в Азии (n = 3), были наблюдательными) с общим количеством 1 572 307 мужчин (1 171 643 европейца против 400 664 азиатов) показал отсут- ствие прямой связи между приемом метформина и РПЖ во всех исследованиях независимо от расово-этнической харак- теристики пациентов (отношение шансов (ОШ) 1,01; 95% ДИ 0,86–1,18; I2 = 97%) [44]. Метаанализ 18 когортных исследований и исследова- ний «случай – контроль» с общим количеством участников 52 328 показал, что в объединенном анализе случайных эф- фектов применение метформина не было достоверно свя- зано с риском развития РПЖ (ОШ 0,97; 95% ДИ 0,80–1,16; р = 0,711), а среди включенных исследований была выяв- лена статистически значимая гетерогенность (р < 0,001, I = 98,1%) [45]. Еще один метаанализ 11 исследований за пери- од с 2009 по 2018 г. с общим размером выборки 877 058 муж- чин выявил ОШ применения метформина для снижения риска РПЖ, равное 0,89 (95% ДИ 0,67–1,17). Это позволило авторам сделать вывод о том, что применение метформина у мужчин снижает риск развития РПЖ, но показатель не яв- ляется статистически значимым [46]. В одном из новых метаанализов обобщено влияние приема метформина на рецидив, прогрессирование, специ- фическую раковую выживаемость и общую выживаемость при трех основных урологических видах рака (рак почки, рак мочевого пузыря и РПЖ) [47]. Авторы изучили базы данных PubMed, Embase, Web of Science, Wanfang и China National Knowledge Infrastructure (с января 2010 г. по де- кабрь 2019 г.), в которых были выявлены исследования, ка- сающиеся пациентов с онкоурологическими заболеваниями, принимавших и не принимавших метформин. Из 1883 най- денных работ было отобрано 27 подходящих исследований соответствующего качества (n = 123 212 участников). Уста- новлено, что пациенты с РПЖ, принимающие метформин, имеют значительные преимущества в отношении рецидива (ОШ 0,74; 95% ДИ 0,61–0,90; р = 0,007; I2 = 56%), специфи- ческой раковой выживаемости (ОШ 0,74; 95% ДИ 0,61–0,91; р = 0,002; I2 = 79%) и общей выживаемости (ОШ 0,76; 95% ДИ 0,65–0,90; р < 0,001; I2 = 86%). Более того, благотворное воздействие метформина может быть более значительным для пациентов, получающих радикальную лучевую терапию по поводу локального РПЖ [47]. Такая же неоднозначная ситуация складывается, когда мы начинаем анализировать эффективность метформина не в мужской когорте в целом, а у пациентов с прямым показанием к назначению данного препарата, а именно с ИР/СД2. Дело в том, что у человека описана достоверная обратная связь между СД2 и РПЖ, что было показано в исследованиях, проведенных в основном среди европейских белых мужчин [48–50]. Однако в несколь- ких исследованиях, проведенных в азиатских странах, также показано, что среди пациентов с СД2 регистрируются значи- тельно более высокие частота встречаемости РПЖ и смерт- ность от него [51, 52]. С другой стороны, некоторые ранние метаанализы показали, что более низкая заболеваемость РПЖ у пациентов с СД2 может быть связана, в частности, со снижением уровня тестостерона при данном заболевании при отсутствии должного гликемического контроля [49]. Отчасти это объясняется тем, что АР является ключевым пусковым механизмом в развитии РПЖ, поэтому до сих пор андроген-депривационная терапия (АДТ) остается основ- ным методом лечения местно-распространенного и метаста- тического РПЖ, направленным на снижение экспрессии АР в ткани ПЖ [53]. Однако метформин способен снижать уро- вень экспрессии АР в ПЖ путем усиления активности ком- плекса трансляционных регуляторов Midline-1 (MID1) и тем самым повышать эффективность АДТ. Кроме того, метфор- мин может ингибировать непосредственные сигнальные пути андрогеновых рецепторов, снижая в нем уровни мРНК, что подтверждает потенциальные эффекты метформина в сочетании с АДТ при РПЖ [54]. D. Margel и соавт. (2013) сравнивали пациентов с не- давно диагностированным СД2 в возрасте старше 66 лет с па- циентами, у которых были одновременно диагностированы СД2 и РПЖ, и выявили, что терапия метформином снижа- ла смертность как от СД2, так и от РПЖ [55]. Применение метформина также снижало риск развития РПЖ у тайских мужчин с СД2, согласно результатам ретроспективного ко- гортного исследования [56]. Однако при этом есть исследо- вания, показавшие, что терапия метформином повышает риск развития РПЖ у мужчин с СД2 [57]. Несколько эпидемиологических исследований также показали, что у мужчин, принимавших метформин, уровень простатического специфического антигена (ПСА) в кро- ви был достоверно ниже в зависимости от дозы препарата по сравнению с теми, кто не принимал метформин [58, 59]. Однако все эти исследования носили перекрестный харак- тер, поэтому причинно-следственная связь не может быть достоверно обоснована. Кроме того, неизвестно, может ли пониженный уровень ПСА, связанный с приемом метфор- мина, отражать более низкий риск РПЖ. Ретроспективное исследование, в котором оценивался риск развития РПЖ у 2032 пациентов (467 мужчин с СД2 и 1565 мужчин без него), которым провели биопсию ПЖ, показало значительно более высокий риск развития РПЖ (особенно РПЖ высокой степени) у пациентов с СД2, даже несмотря на то, что у них был значительно более низкий уровень ПСА [60]. Исследо- ватели заподозрили задержку выявления РПЖ на фоне бо- лее низких уровней ПСА у пациентов с СД2, что могло бы привести к более частому выявлению РПЖ в дальнейшем. Однако другое исследование, проведенное в Швеции, не под- твердило «маскирующий эффект» низких уровней ПСА, связанных с антидиабетическими препаратами, в том числе с метформином [61]. Метаанализ 47 обсервационных исследований с уча- стием 3 094 152 мужчин с СД2 не выявил значимой связи между приемом метформина, тиазолидиндионов, сульфо- нилмочевины, инсулина или ингибиторов дипептидил- пептидазы-4 и риском развития РПЖ (для всех р > 0,05), однако отдельный анализ рандомизированных контролиру- емых исследований (РКИ) выявил значительное снижение риска развития РПЖ только при применении тиазолидин- дионов (ОШ 0,55; р = 0,04) или агонистов рецепторов глюка- гоноподобного пептида 1 (ОШ 0,53; р = 0,006) [62]. J. Yang и соавт. (2022) выполнили метаанализ 80 иссле- дований, опубликованных во всех базах данных, для оценки связи между метформином, выживаемостью и прогресси- рованием процесса у онкологических больных и показали, что прием метформина был связан с лучшей общей выжи- ваемостью (ОШ 0,81; 95% ДИ 0,77–0,85), выживаемостью, специфичной для колоректального рака и РПЖ (ОШ 0,79; 95% ДИ 0,73–0,86), и выживаемостью без прогрессирования (ОШ 0,76; 95% ДИ 0,66–0,87), в связи с чем было высказано предположение, что метформин может улучшить прогноз больных с СД2 с указанными локализациями онкологиче- ских заболеваний [63]. R. Tiwari и N. Fleshner (2022) провели поиск в базах данных PubMed, Medline, Embase и Cochrane Library с мо- мента создания до августа 2021 г. и выявили 14 исследова- ний метформина, 21 исследование статинов и 13 исследова- ний диетических мероприятий с точки зрения их влияния на риск развития РПЖ [64]. Большинство из них были об- сервационными, популяционными, когортными исследо- ваниями или их метаанализами. Также сообщается о трех текущих проспективных РКИ. В целом авторы получили неоднозначные результаты. Роль метформина и статинов остается многообещающей, и в нескольких исследованиях показано снижение темпов прогрессирования и специфи- ческой смертности. Стратегии комбинированной терапии были оценены у ряда пациентов и демонстрируют синер- гизм. Диетические вмешательства, особенно употребление фруктов, овощей и рыбы, показали некоторую пользу, хотя и со смешанными результатами для других продуктов, таких как бобовые, красное мясо, кофе и поливитамины [64]. Несмотря на то что исследования клеточных культур показали благоприятный исход при применении метформи- на в комбинации с абиратероном или энзалутамидом [65], пилотное клиническое исследование II фазы, проведен- ное в Швейцарии, в котором приняли участие 25 мужчин с метастатическим кастрационно-резистентным РПЖ и про- грессированием ПСА, не подтвердило какого-либо благопри- ятного эффекта применения метформина в дополнение к ле- чению абиратероном [66]. Неизвестно, может ли отсутствие пользы от метформина в этом клиническом исследовании быть связано с включением пациентов с поздней стадией РПЖ и небольшим размером выборки. Потенциальная по- лезность метформина в качестве адъювантной терапии при РПЖ требует более углубленных исследований. В настоящее время, начиная с 2009 г., проводится по меньшей мере 30 по- добных клинических испытаний, оценивающих адъювант- ный эффект метформина при терапии РПЖ [67, 68]. Таким образом, имеются противоречивые результа- ты исследований, касающихся связи между СД2 и РПЖ, вли- яния метформина на агрессивность и профилактику РПЖ, а также прогноз после диагностики и лечения РПЖ. Стоит отметить, что использование метформина в качестве профи- лактического средства при РПЖ отличается от использова- ния метформина в качестве терапевтического средства при РПЖ. Следовательно, профилактические и терапевтические эффекты метформина при РПЖ не следует смешивать, а изу- чать их нужно раздельно, так как возможно, что метформин неэффективен в качестве самостоятельного терапевтическо- го средства, но может играть определенную профилактиче- скую роль при РПЖ [69]. Заключение Нарушения углеводного обмена (ИР/СД2) принима- ют активное участие в формировании общего коморбидного фона у урологических больных, который всегда требует со- ответствующей фармакологической коррекции инсулино- выми сенситайзерами (метформином). Несмотря на то что метформин как самостоятельный препарат рутинно не ис- пользуется в урологической практике, он обладает целым спектром негликемических эффектов, которые могут ока- зывать разнонаправленное влияние на течение заболеваний ПЖ у пациентов с нарушениями углеводного обмена и, та- ким образом, в определенной степени влиять на исходы их клинического течения. Проведенный обзор современной ли- тературы показал, что применение метформина по прямым показаниям мужчинами с ИР и/или СД2 при одновремен- ном наличии у них заболеваний ПЖ улучшает клиническое течение ХП (благодаря антимикробным и противовоспа- лительным свойствам препарата) и снижает риск прогрес- сирования ДГПЖ (благодаря антипролиферативным свой- ствам). Проводится множество клинических испытаний для изучения применения метформина в качестве адъювантной терапии РПЖ, но имеющиеся в настоящее время результа- ты не являются окончательными. В то время как некоторые исследователи предполагают уменьшение метастазирова- ния и рецидива РПЖ, другие не показывают никакой поль- зы от дополнительного назначения метформина. При этом целесообразность назначения инсулиновых сенситайзеров (метформина) в качестве самостоятельного препарата для лечения заболеваний ПЖ у мужчин без углеводных наруше- ний (без ИР/СД2) на сегодняшний день не доказана и требу- ет дальнейших клинических исследований. Литература 1. Wiedemann A., Füsgen I. Multimorbidity in urology. Aktuelle Urol. 2016; 47 (1): 74–78. 2. Saklayen M.G. The global epidemic of the metabolic syndrome. Curr. Hypertens. Rep. 2018; 20 (2): 12. 3. Lee S.H., Park S.Y., Choi C.S. Insulin resistance: from mechanisms to therapeutic strategies. Diabetes Metab. J. 2022; 46 (1): 15–37. 4. De Nunzio C., Kramer G., Marberger M. et al. The controversial relationship between benign prostatic hyperplasia and prostate cancer: the role of inflammation. Eur. Urol. 2011; 60: 106–117. 5. Расин М.С. Хроническое воспаление и инсулинорезистент- ность в патогенезе доброкачественной гиперплазии пред- стательной железы. Экспериментальная и клиническая урология. 2016; 1: 52–56. 6. Kasprzak A., Kwasniewski W., Adamek A., Gozdzicka-Jozefiak A. Insulin-like growth factor (IGF) axis in cancerogenesis. Mutat. Res. Rev. Mutat. Res. 2017; 772: 78–104. 7. Cheng E., Kirley J., Cespedes Feliciano E.M., Caan B.J. Adiposity and cancer survival: a systematic review and meta-analysis. Cancer Causes Control. 2022; 33 (10): 1219–1246. 8. Sun Y., Sun X., Shen B. Molecular imaging of IGF-1R in cancer. Mol. Imaging. 2017; 16: 1536012117736648. 9. Belfiore A., Malaguarnera R. Insulin receptor and cancer. Endocr. Relat. Cancer. 2011; 18 (4): 125–147. 10. Harrison J.E., Weber S., Jakob R., Chute C.G. ICD-11: an international classification of diseases for the twenty-first century. BMC Med. Inform. Decis. Mak. 2021; 21 (Suppl. 6): 206. 11. Inzucchi S.E., Bergenstal R.M., Buse J.B. et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach: position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care. 2012; 35: 1364–1379. 12. He L. Metformin and systemic metabolism. Trends Pharmacol. Sci. 2020; 41: 868–881. 13. Bailey C.J. Metformin: historical overview. Diabetologia. 2017; 60 (9): 1566–1576. 14. Triggle C.R., Mohammed I., Bshesh K. et al. Metformin: is it a drug for all reasons and diseases? Metabolism. 2022; 133: 155223. 15. Tseng C.H. The Effect of metformin on male reproductive function and prostate: an updated review. World J. Mens Health. 2022; 40 (1): 11–29. 16. Magri V., Boltri M., Cai T. et al. Multidisciplinary approach to prostatitis. Arch. Ital. Urol. Androl. 2019; 90: 227–248. 17. Xiong S., Liu X., Deng W. et al. Pharmacological interventions for bacterial prostatitis. Front. Pharmacol. 2020; 11: 504. 18. Maniar K., Moideen A., Mittal A. et al. A story of metformin- butyrate synergism to control various pathological conditions as a consequence of gut microbiome modification: genesis of a wonder drug? Pharmacol. Res. 2017; 117: 103–128. 19. Chen F., Moat J., McFeely D. et al. Biguanide iridium (III) complexes with potent antimicrobial activity. J. Med. Chem. 2018; 61: 7330–7344. 20. Hayashi T., Fujita K., Nojima S. et al. High-fat diet-induced inflammation accelerates prostate cancer growth via IL6 signaling. Clin. Cancer Res. 2018; 24: 4309–4318. 21. Aglamis E., Ceylan C., Akin M.M. Is there a correlation between the aggressiveness of chronic asymptomatic prostatitis National Institutes of Health category IV and the Gleason score in patients with prostate cancer? Can. Urol. Assoc. J. 2020; 14: E568–E573. 22. Crocetto F., Boccellino M., Barone B. et al. The crosstalk between prostate cancer and microbiota inflammation: nutraceutical products are useful to balance this interplay? Nutrients. 2020; 12: 2648. 23. Wang J.Y., Fu Y.Y., Kang D.Y. The association between metabolic syndrome and characteristics of benign prostatic hyperplasia: a systematic review and meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2016; 95 (19): e3243. 24. Wu S., He H., Wang Y. et al. Association between benign prostate hyperplasia and metabolic syndrome in men under 60 years old: a meta-analysis. J. Int. Med. Res. 2019; 47 (11): 5389–5399. 25. Li J., Peng L., Cao D. et al. The association between metabolic syndrome and benign prostatic hyperplasia: a systematic review and meta-analysis. Aging Male. 2020; 23 (5): 1388–1399. 26. Berger A.P., Horninger W., Bektic J. et al. Vascular resistance in the prostate evaluated by colour Doppler ultrasonography: is benign prostatic hyperplasia a vascular disease? BJU Int. 2006; 98 (3): 587–590. 27. Ceylan C., Serel A., Doluoglu O.G. et al. Prostatic fluid free insulin- like growth factor-1 in relation to benign prostatic hyperplasia. Urol. J. 2014; 10 (4): 1067–1071. 28. Monti S., Di Silverio F., Iraci R. et al. Regional variations of insulin- like growth factor I (IGF-I), IGF-II, and receptor type I in benign prostatic hyperplasia tissue and their correlation with intraprostatic androgens. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001; 86: 1700–1706. 29. Lai K.P., Yamashita S., Vitkus S. et al. Suppressed prostate epithelial development with impaired branching morphogenesis in mice lacking stromal fibromuscular androgen receptor. Mol. Endocrinol. 2012; 26: 52–66. 30. Russo G.I., Castelli T., Urzi D. et al. Emerging link between non-neurogenic lower urinary tract symptoms secondary to benign prostatic obstruction, metabolic syndrome and its components: a systematic review. Int. J. Urol. 2015; 22 (11): 982–990. 31. McVary K.T., Rademaker A., Lloyd G.L., Gann P. Autonomic nervous system overactivity in men with lower urinary tract symptoms secondary to benign prostatic hyperplasia. J. Urol. 2005; 174 (4 Pt. 1): 1327–1433. 32. Братчиков О.И., Тюзиков И.А., Артищев С.О. Систем- ные гормонально-метаболические механизмы патогене- за аденомы предстательной железы. Курск: Издательство КГМУ, 2019. 136 с. 33. Breyer B.N., Sarma A.V. Hyperglycemia and insulin resistance and the risk of BPH/LUTS: an update of recent literature. Curr. Urol. Rep. 2014; 15 (12): 462. 34. Passos G.R., Ghezzi A.C., Antunes E. et al. The role of periprostatic adipose tissue on prostate function in vascular-related disorders. Front. Pharmacol. 2021; 12: 626155. 35. Kaplan S.A. The preventive effect of metformin on progression of benign prostatic hyperplasia: a nationwide population-based cohort study in Korea. J. Urol. 2020; 204 (6): 1354–1355. 36. Wang Z., Xiao X., Ge R. et al. Metformin inhibits the proliferation of benign prostatic epithelial cells. PLoS One. 2017; 12 (3): e0173335.