Греков Е.А., Тюзиков И.А., Смирнов А.В.
Негликемические эффекты метформина
при заболеваниях предстательной железы.
Обзор литературы. Фармакология & Фармакотерапия.
2024; 1: 56–63.
DOI 10.46393/27132129_2024_1_56
Негликемические эффекты метформина
при заболеваниях предстательной железы.
Обзор литературы. Фармакология & Фармакотерапия.
2024; 1: 56–63.
DOI 10.46393/27132129_2024_1_56
В настоящее время инсулинорезистентность (ИР) традиционно рассматривается как ранняя обратимая доклиническая ста-
дия сахарного диабета 2-го типа (СД2), и уже несколько десятилетий для эффективной коррекции обоих нарушений углевод-
ного обмена используются классические гликемические эффекты инсулиновых сенситайзеров (метформина). Вместе с тем
сегодня накоплены убедительные научные данные, подтверждающие участие инсулиновых сигнальных путей в механизмах
формирования и прогрессирования многих возраст-ассоциированных заболеваний, включая заболевания предстательной
железы, что делает ИР и СД2 важными системными гормонально-метаболическими факторами их патогенеза. Установле-
ны также многочисленные позитивные негликемические эффекты метформина (противовоспалительный, антипролифера-
тивный, гиполипидемический, антиоксидантный), которые могут быть полезными при лечении патологии предстательной
железы у мужчин с углеводными нарушениями. Настоящий обзор современной литературы выполнен с целью уточнения
влияния приема метформина на клиническое течение заболеваний предстательной железы у пациентов с углеводными на-
рушениями. Показано, что назначение метформина по прямым показаниям (ИР и/или СД2) пациентам при одновременном
наличии у них заболеваний предстательной железы улучшает клиническое течение хронического простатита и снижает риск
прогрессирования доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Эффекты препарата на рак предстательной же-
лезы остаются противоречивыми. Целесообразность назначения инсулиновых сенситайзеров (метформина) в качестве сред-
ства комбинированной терапии мужчинам с заболеваниями предстательной железы без прямых показаний к его назначению
(без ИР и/или СД2) на сегодняшний день не доказана и требует дальнейших клинических исследований.
Введение
Заболевания предстательной железы (ПЖ) занимают
большой удельный вес в структуре современной урологиче-
ской патологии у мужчин и характеризуются, как правило,
прогрессирующим хроническим течением по мере увели-
чения возраста пациентов, являясь одним из классических
примеров возраст-ассоциированной патологии [1].
Инсулинорезистентность (ИР) также рассматривает-
ся как типичный возраст-ассоциированный метаболический
феномен и определяется как состояние пониженной чувстви-
тельности тканей к сигналам эндогенного и/или экзогенного
инсулина (единственного гормона, снижающего уровень глю-
козы в крови), всегда сопровождающееся его постоянным
избытком в системном кровотоке (хронической гиперинсули-
немией) [2]. Клиническое значение ИР заключается не только
в том, что в результате снижения чувствительности клеток
и тканей к инсулину все клетки организма испытывают тя-
желый дефицит глюкозы, являющейся основным биохимиче-
ским субстратом для внутриклеточного синтеза энергии, что
предопределяет клиническую сущность ИР как самой ранней,
но обратимой при своевременной коррекции стадии сахарно-
го диабета 2-го типа (СД2) [3]. У инсулина есть два основных
сигнальных пути в клетках, и если первый, связанный с регу-
ляцией поступления глюкозы в клетку (углеводный гомеостаз
и энергетический обмен), при ИР всегда нарушен, то второй
сигнальный путь – через митоген-активируемые протеинкина-
зы, опосредующие эффекты инсулина как клеточного фактора
роста, стимулирующего пролиферацию, дифференциацию
клеток и хроническое субклиническое воспаление, – не блоки-
руется, что в условиях хронической гиперинсулинемии приво-
дит к дальнейшему усилению процессов воспаления, пролифе-
рации и канцерогенеза, в том числе в ПЖ [4, 5].
В настоящее время продолжает расти количество до-
казательств высокого уровня участия инсулина и инсулин-
опосредованных механизмов в развитии и прогрессировании
доброкачественных и злокачественных хронических проли-
феративных заболеваний, а патогенетическая связь «инсу-
лин – рак» выявлена в различных обсервационных и эпиде-
миологических исследованиях, которые продемонстрировали
более высокую частоту рака в целом у пациентов с централь-
ным ожирением, ИР и СД2 [6]. По мнению исследователей,
молекулярные механизмы рака, связанные с нарушением
эффектов инсулина, вовлечены во все стадии онкогенеза че-
ловека (пролиферация, неоангиогенез и патологическая ги-
перваскуляризация, рост и метастазирование) и описаны
сегодня как минимум для 12 локализаций онкологических
заболеваний [7, 8]. Вместе с тем любая противоопухолевая те-
рапия может индуцировать или усугублять уже имеющуюся,
но не диагностированную ИР, что ведет к дальнейшему росту
опухоли, снижению эффективности противоопухолевой те-
рапии и повышению рисков неблагоприятных сердечно-сосу-
дистых событий и впервые выявленного СД2 [9, 10].
В эндокринологической практике для коррекции
ИР/СД2 с 1957 г. применяют инсулиновые сенситайзеры,
легендарным представителем которых до сих пор остается
метформин – пероральный противодиабетический препа-
рат группы бигуанидов [11]. В настоящее время это наибо-
лее часто назначаемый препарат, снижающий уровень глю-
козы, который ежегодно принимают более 150 млн человек
в мире [12]. История препарата связана с галегой лекарствен-
ной (также известной как козья рута), традиционным расти-
тельным лекарством в Европе, известным еще с XVII века,
которое богато гуанидином, способным, как было показано
в 1918 г., снижать уровень глюкозы в крови. Производные гу-
анидина, включая метформин, были синтезированы химиче-
ским путем, и некоторые из них (но не метформин) исполь-
зовались для лечения диабета в 1920–1930-х годах, но потом
были запрещены из-за токсичности. Метформин был вновь
открыт в ходе поиска противомалярийных средств в 1940-х
годах, а в 1957 г. французский врач Жан Стерне впервые
в мире сообщил об использовании метформина для лечения
диабета. Длительное время метформину уделяли небольшое
внимание, однако его способность противостоять ИР и устра-
нять гипергликемию, возникающую у взрослых, без увеличе-
ния веса или повышенного риска гипогликемии постепенно
завоевала доверие врачей в Европе, и после тщательного изу-
чения метформин был введен в США в 1995 г. Долгосрочные
преимущества метформина для сердечно-сосудистой систе-
мы были выявлены Британским проспективным исследова-
нием диабета (UKPDS) в 1998 г., что дало новое обоснование
для применения метформина в качестве начальной терапии
для лечения гипергликемии при СД2. Спустя 60 лет после вне-
дрения в схемы лечения СД2 метформин стал наиболее часто
назначаемым сахароснижающим препаратом во всем мире
с выраженным потенциалом дальнейшего терапевтического
применения, о чем свидетельствует факт, что сегодня пере-
чень показаний к его клиническому применению расширен
и включает (кроме ИР/СД2) любые нарушения толерантно-
сти к глюкозе у обоих полов и синдром поликистозных яич-
ников у женщин [13]. Помимо улучшения течения гликемии,
метформин характеризуется целым спектром негликемиче-
ских метаболических эффектов: позитивно влияет на стро-
ение тела, является антиоксидантом, митохондриальным
протектором, кардиопротектором, гепатопротектором, им-
муномодулятором, регулятором теломеразной активности,
улучшает липидный профиль, оказывает онкостатическое,
антипролиферативное, противомикробное, противовос-
палительное действие (в том числе при COVID-19), а также
позитивное влияние на некоторые маркеры старения, что
делает данный препарат потенциальным антивозрастным
средством и геропротектором [14]. Показано также, что ис-
пользование метформина связано с более низким риском
артериальной гипертонии, хронической обструктивной бо-
лезни легких, варикозного расширения вен, геморроя, демен-
ции, узлового зоба, лейомиомы матки, остеопороза/перело-
мов позвоночника, воспалительных заболеваний кишечника,
а также снижает риски госпитализации по поводу сердечной
недостаточности и фибрилляции предсердий [15] (рисунок).
Рутинная клиническая практика показывает, что сре-
ди мужчин с заболеваниями ПЖ на приеме у урологов нема-
ло пациентов с уже установленным диагнозом СД2, длитель-
но получающих по показаниям метформин, и, наверное, еще
больше пациентов с ИР, которая сегодня тоже рассматривает-
ся как показание для назначения метформина, но до сих пор
крайне плохо выявляется на урологических приемах. Следо-
вательно, современные урологи нередко лечат профильных
пациентов, многие из которых уже принимают метформин,
влияние которого на течение и исходы заболеваний ПЖ
имеет большое научно-практическое значение, но до сих пор
не нашло своего отражения в отечественной литературе.
С этой целью нами был проведен поиск публика-
ций в международной базе данных Medline на платформе
PubMed. Поисковые запросы включали следующие комбина-
ции слов: insulin resistance/инсулинорезистентность, diabetes
mellitus/сахарный диабет, metformin/метформин, prostatitis/
простатит, benign prostatic hyperplasia/доброкачественная ги-
перплазия простаты, prostate cancer/рак предстательной же-
лезы. Для расширения списка выявленных исследований до-
полнительно был проведен поиск по следующим ключевым
словам: meta-analysis/метаанализ, systematic review/система-
тический обзор и pathogenetic relationship/патогенетическая
связь. Ограничений в отношении статуса и периода публи-
кации не вводилось. В общей сложности было отобрано
69 публикаций, соответствующих поставленной цели поиска
и наиболее полно отражающих изучаемые явления.
Применение метформина при хроническом простатите
Хронический простатит (ХП) представляет собой
очень гетерогенную с точки зрения этиологии и патогене-
за группу воспалительных заболеваний ПЖ, эффективная
фармакотерапия которых до сих пор нередко является слож-
ной задачей [16, 17]. Исследований на животных или лю-
дях, изучающих влияние метформина на течение ХП, пока
недостаточно. Однако показано, что метформин обладает
антибактериальной, противовирусной и противогрибковой
активностью, и в настоящее время разрабатываются новые
антимикробные комплексы, содержащие метформин [18].
В частности, некоторые авторы сообщили о синтезе
новых 16- и 18-электронных противомикробных комплексов
на основе иридия (III), содержащих хелатированные бигуа-
ниды (метформин), которые проявляют мощную активность
в отношении грамотрицательных и грамположительных
бактерий (включая метициллин-резистентный золотистый
стафилококк) и высокую противогрибковую активность
в отношении Candida albicans и C. neoformans с минималь-
ными ингибирующими концентрациями в наномолярном
диапазоне [19]. При этом комплексы проявляют низкую ци-
тотоксичность по отношению к клеткам млекопитающих, что
указывает на их высокую селективность. При одновременном
применении они могут восстанавливать активность ванкоми-
цина в отношении устойчивых к ванкомицину энтерококков.
Кроме того, комплексы могут разрушать и уничтожать бакте-
рии в зрелых биопленках. Таким образом, предполагается, что
метформин может снизить риск развития ХП благодаря сво-
ему антимикробному и противовоспалительному действию,
и подобные исследования в век антибиотикорезистентности
большинства патогенов крайне актуальны [20–22].
Применение метформина
при доброкачественной гиперплазии
предстательной железы
Важная роль ИР и других системных гормонально-ме-
таболических нарушений в мультифакторных механизмах
инициации, развития и прогрессирования простатической
пролиферации сегодня может считаться достоверно уста-
новленной, о чем свидетельствуют современные метаана-
лизы [23–25]. Так, ИР является одним из ключевых пато-
физиологических механизмов развития эндотелиальной
дисфункции независимо от локализации сосудов, поэтому
она является независимым предиктором всех сосудистых
заболеваний, к которым сегодня некоторые авторы относят
не только эректильную дисфункцию, но и доброкачествен-
ную гиперплазию предстательной железы (ДГПЖ) [26]. При
хронической гиперинсулинемии, которая всегда имеет место
при ИР, уменьшается концентрация белка, связывающего ин-
сулиноподобный фактор роста 1 (ИФР-1) типа 3, что ведет
к увеличению уровня свободного (биодоступного) инсулина
и свободного ИФР-1 с дальнейшей активацией пролифера-
ции клеток ПЖ [27]. Рецепторы ИФР-2 активно экспресси-
руются на более высоких уровнях в стромальных клетках
ДГПЖ по сравнению с нормальными простатическими клет-
ками; эти изменения сопровождаются уменьшением уровня
белков, связывающих ИФР-2. При этом концентрации 5α-ди-
гидротестостерона как ключевого внутрипростатического
андрогена и активность ИФР-2 выше в стромальных клетках
периуретральной ткани ДГПЖ по сравнению с нормальны-
ми стромальными клетками [28]. Предполагается, что ан-
дрогеновый рецептор (АР), экспрессируемый в стромальных
клетках, также может способствовать развитию ДГПЖ путем
регулирования передачи сигналов ИФР-1 [29].
Еще одним важным опосредованным механизмом вли-
яния ИР на простатическую пролиферацию может быть раз-
витие автономной вегетативной симпатической гиперактив-
ности α-адренергических нейронов посредством нарушения
метаболизма глюкозы в вентромедиальных гипоталамических
ядрах, что приводит к повышенной системной активности
центральных и периферических α1-адренорецепторов, в том
числе гладких мышц простатической капсулы, шейки мочево-
го пузыря и тазового дна, с развитием в них повышенной кон-
трактильности, гипоксии, ишемии и спонтанной активацией
простатической пролиферации [30]. Более того, автономная
симпатическая гиперактивность, опосредованная ИР, спо-
собна независимо приводить к симптомам нижних мочевых
путей (СНМП) у мужчин даже в отсутствие роста ПЖ [31].
Результаты исследований также свидетельствуют о том, что
инсулин и ИФР-1 находятся в тесных двусторонних взаимо-
отношениях с 5α-редуктазой – ферментом, играющим клю-
чевую роль в обеспечении андрогенного гомеостаза ПЖ [32].
С одной стороны, показано, что инсулин и ИФР-1 могут играть
роль природных активаторов 5α-редуктазы, ассоциированных
с простатической гиперплазией, поэтому пролиферативные
эффекты инсулина могут опосредоваться через активацию ан-
дроген-зависимого пути гиперплазии, а с другой стороны, име-
ются данные о том, что 5α-редуктаза, в свою очередь, оказыва-
ет обратное влияние на метаболизм глюкозы и инсулина [32].
Таким образом, ИР является независимым фактором индук-
ции и прогрессирования простатической пролиферации, ве-
дущей к развитию ДГПЖ, поэтому, по мнению ряда экспертов,
применение метформина в данном случае при наличии у паци-
ентов ИР/СД2 представлялось бы патогенетически обоснован-
ным и целесообразным [33–35].
Z. Wang и соавт. (2017) в экспериментальном иссле-
довании культивировали и тестировали клеточные линии
BPH-1 и P69, мышиные фибробласты 3t3 и первичные фи-
бробласты ПЖ человека с точки зрения влияния на них
метформина и показали, что метформин ингибирует про-
лиферацию доброкачественных эпителиальных клеток ПЖ
путем подавления экспрессии ИФР-1R и секреции ИФР-1
в стромальных клетках, снижает популяцию клеток G2/M
и одновременно увеличивает популяцию клеток G0/G1. По-
лученные результаты могут иметь значительные клиниче-
ские последствия для ведения пациентов с ДГПЖ, получаю-
щих метформин [36].
В крупном корейском популяционном исследова-
нии Y. Hong и соавт. (2019) приняли участие 211 648 пациен-
тов с ДГПЖ, у которых заболевание было диагностировано
в 2009 г. и которым в 2017 г. была выполнена аденомэкто-
мия в связи с прогрессированием [37]. Все пациенты были
разделены на три группы: без СД2, СД2 без метформина
и СД2 с метформином. В стратифицированном анализе
у пациентов с СД2, получавших высокие дозы метформина,
был значительно более низкий риск аденомэктомии (отно-
шение рисков 0,76; доверительный интервал (ДИ) 0,62–0,92;
р = 0,005). Авторы полагают, что метформин может умень-
шить прогрессирование ДГПЖ и снизить риск аденомэк-
томии, хотя влияние СД2 на ДГПЖ остается неясным [37].
Дополнительно C.H. Tseng (2023) показал, что значительно
более низкий риск развития СНМП, связанных с ДГПЖ,
наблюдался у мужчин с СД2, которые регулярно принима-
ли метформин [38].
Y.J. Kuo и соавт. (2019) изучили влияние метформи-
на на риск развития рака предстательной железы (РПЖ)
на фоне ДГПЖ и СД2, для чего проанализировали данные
по страховым случаям мужчин в возрасте старше 50 лет с со-
ответствующими диагнозами за период 1997–2007 гг. и уста-
новили, что у пациентов, принимавших метформин, скор-
ректированный коэффициент риска РПЖ оказался ниже,
чем у тех, кто не принимал метформин [39].
Таким образом, в настоящее время антипролифера-
тивный эффект метформина при ДГПЖ все еще остается
не до конца понятным и изученным, поэтому, очевидно,
не следует рекомендовать его рутинное применение у всех
мужчин без СД2/ИР только с целью профилактики или до-
полнительного лечения ДГПЖ, в то время как метформин
может и должен регулярно использоваться у пациентов
с СД2/ИР, имеющих одновременно ДГПЖ, после исключе-
ния стандартных противопоказаний к препарату [40].
Применение метформина при раке предстательной
железы
Рак предстательной железы занимает второе место
в структуре онкологической заболеваемости у мужчин после
рака бронхолегочной системы [41]. Хотя роль ИР/СД2 в ме-
ханизмах канцерогенеза при РПЖ достоверно установлена,
влияние метформина на риск возникновения и прогресси-
рования РПЖ остается спорным и неоднозначным, несмо-
тря на то, что для объяснения его прямых противораковых
эффектов при РПЖ уже предложены несколько доказанных
механизмов: активация печеночной киназы B1 (LKB1) и аде-
нозинмонофосфат-активируемой протеинкиназы (AMPK),
ингибирование активности рапамицина – мишени млеко-
питающих (mTOR), индукция апоптоза и аутофагии р53
и р21, снижение уровня инсулина в крови и другие, то есть
механизмы, с помощью которых метформин способен ин-
гибировать рост клеток РПЖ, безусловно, являются муль-
тимодальными [42]. Препарат регулирует экспрессию мно-
жества белков/генов, ингибируя клеточную пролиферацию,
прогрессирование клеточного цикла, а также клеточную
инвазию и миграцию. Опубликованные исследования in vivo
также убедительно демонстрируют, что метформин ингиби-
рует рост раковых клеток. Это подчеркивает потенциал мет-
формина для использования в качестве противоопухолевого
средства при РПЖ [43].
Некоторые исследования декларируют расово-этни-
ческие особенности противоопухолевых эффектов метфор-
мина, которые якобы более выражены только у азиатских
мужчин по сравнению с европейской когортой, однако мета-
анализ 2018 г., основанный на поиске в базах Medline, Embase,
Scopus, Web of Science и EBM с момента создания и до 2015 г.,
включивший 47 исследований (из 23 западных исследова-
ний два были рандомизированными, а 21 – наблюдатель-
ным; все исследования, проведенные в Азии (n = 3), были
наблюдательными) с общим количеством 1 572 307 мужчин
(1 171 643 европейца против 400 664 азиатов) показал отсут-
ствие прямой связи между приемом метформина и РПЖ во
всех исследованиях независимо от расово-этнической харак-
теристики пациентов (отношение шансов (ОШ) 1,01; 95% ДИ
0,86–1,18; I2 = 97%) [44].
Метаанализ 18 когортных исследований и исследова-
ний «случай – контроль» с общим количеством участников
52 328 показал, что в объединенном анализе случайных эф-
фектов применение метформина не было достоверно свя-
зано с риском развития РПЖ (ОШ 0,97; 95% ДИ 0,80–1,16;
р = 0,711), а среди включенных исследований была выяв-
лена статистически значимая гетерогенность (р < 0,001,
I = 98,1%) [45]. Еще один метаанализ 11 исследований за пери-
од с 2009 по 2018 г. с общим размером выборки 877 058 муж-
чин выявил ОШ применения метформина для снижения
риска РПЖ, равное 0,89 (95% ДИ 0,67–1,17). Это позволило
авторам сделать вывод о том, что применение метформина
у мужчин снижает риск развития РПЖ, но показатель не яв-
ляется статистически значимым [46].
В одном из новых метаанализов обобщено влияние
приема метформина на рецидив, прогрессирование, специ-
фическую раковую выживаемость и общую выживаемость
при трех основных урологических видах рака (рак почки,
рак мочевого пузыря и РПЖ) [47]. Авторы изучили базы
данных PubMed, Embase, Web of Science, Wanfang и China
National Knowledge Infrastructure (с января 2010 г. по де-
кабрь 2019 г.), в которых были выявлены исследования, ка-
сающиеся пациентов с онкоурологическими заболеваниями,
принимавших и не принимавших метформин. Из 1883 най-
денных работ было отобрано 27 подходящих исследований
соответствующего качества (n = 123 212 участников). Уста-
новлено, что пациенты с РПЖ, принимающие метформин,
имеют значительные преимущества в отношении рецидива
(ОШ 0,74; 95% ДИ 0,61–0,90; р = 0,007; I2 = 56%), специфи-
ческой раковой выживаемости (ОШ 0,74; 95% ДИ 0,61–0,91;
р = 0,002; I2 = 79%) и общей выживаемости (ОШ 0,76; 95%
ДИ 0,65–0,90; р < 0,001; I2 = 86%). Более того, благотворное
воздействие метформина может быть более значительным
для пациентов, получающих радикальную лучевую терапию
по поводу локального РПЖ [47]. Такая же неоднозначная
ситуация складывается, когда мы начинаем анализировать
эффективность метформина не в мужской когорте в целом,
а у пациентов с прямым показанием к назначению данного
препарата, а именно с ИР/СД2. Дело в том, что у человека
описана достоверная обратная связь между СД2 и РПЖ, что
было показано в исследованиях, проведенных в основном
среди европейских белых мужчин [48–50]. Однако в несколь-
ких исследованиях, проведенных в азиатских странах, также
показано, что среди пациентов с СД2 регистрируются значи-
тельно более высокие частота встречаемости РПЖ и смерт-
ность от него [51, 52]. С другой стороны, некоторые ранние
метаанализы показали, что более низкая заболеваемость
РПЖ у пациентов с СД2 может быть связана, в частности,
со снижением уровня тестостерона при данном заболевании
при отсутствии должного гликемического контроля [49].
Отчасти это объясняется тем, что АР является ключевым
пусковым механизмом в развитии РПЖ, поэтому до сих пор
андроген-депривационная терапия (АДТ) остается основ-
ным методом лечения местно-распространенного и метаста-
тического РПЖ, направленным на снижение экспрессии АР
в ткани ПЖ [53]. Однако метформин способен снижать уро-
вень экспрессии АР в ПЖ путем усиления активности ком-
плекса трансляционных регуляторов Midline-1 (MID1) и тем
самым повышать эффективность АДТ. Кроме того, метфор-
мин может ингибировать непосредственные сигнальные
пути андрогеновых рецепторов, снижая в нем уровни мРНК,
что подтверждает потенциальные эффекты метформина
в сочетании с АДТ при РПЖ [54].
D. Margel и соавт. (2013) сравнивали пациентов с не-
давно диагностированным СД2 в возрасте старше 66 лет с па-
циентами, у которых были одновременно диагностированы
СД2 и РПЖ, и выявили, что терапия метформином снижа-
ла смертность как от СД2, так и от РПЖ [55]. Применение
метформина также снижало риск развития РПЖ у тайских
мужчин с СД2, согласно результатам ретроспективного ко-
гортного исследования [56]. Однако при этом есть исследо-
вания, показавшие, что терапия метформином повышает
риск развития РПЖ у мужчин с СД2 [57].
Несколько эпидемиологических исследований также
показали, что у мужчин, принимавших метформин, уровень
простатического специфического антигена (ПСА) в кро-
ви был достоверно ниже в зависимости от дозы препарата
по сравнению с теми, кто не принимал метформин [58, 59].
Однако все эти исследования носили перекрестный харак-
тер, поэтому причинно-следственная связь не может быть
достоверно обоснована. Кроме того, неизвестно, может ли
пониженный уровень ПСА, связанный с приемом метфор-
мина, отражать более низкий риск РПЖ. Ретроспективное
исследование, в котором оценивался риск развития РПЖ
у 2032 пациентов (467 мужчин с СД2 и 1565 мужчин без
него), которым провели биопсию ПЖ, показало значительно
более высокий риск развития РПЖ (особенно РПЖ высокой
степени) у пациентов с СД2, даже несмотря на то, что у них
был значительно более низкий уровень ПСА [60]. Исследо-
ватели заподозрили задержку выявления РПЖ на фоне бо-
лее низких уровней ПСА у пациентов с СД2, что могло бы
привести к более частому выявлению РПЖ в дальнейшем.
Однако другое исследование, проведенное в Швеции, не под-
твердило «маскирующий эффект» низких уровней ПСА,
связанных с антидиабетическими препаратами, в том числе
с метформином [61].
Метаанализ 47 обсервационных исследований с уча-
стием 3 094 152 мужчин с СД2 не выявил значимой связи
между приемом метформина, тиазолидиндионов, сульфо-
нилмочевины, инсулина или ингибиторов дипептидил-
пептидазы-4 и риском развития РПЖ (для всех р > 0,05),
однако отдельный анализ рандомизированных контролиру-
емых исследований (РКИ) выявил значительное снижение
риска развития РПЖ только при применении тиазолидин-
дионов (ОШ 0,55; р = 0,04) или агонистов рецепторов глюка-
гоноподобного пептида 1 (ОШ 0,53; р = 0,006) [62].
J. Yang и соавт. (2022) выполнили метаанализ 80 иссле-
дований, опубликованных во всех базах данных, для оценки
связи между метформином, выживаемостью и прогресси-
рованием процесса у онкологических больных и показали,
что прием метформина был связан с лучшей общей выжи-
ваемостью (ОШ 0,81; 95% ДИ 0,77–0,85), выживаемостью,
специфичной для колоректального рака и РПЖ (ОШ 0,79;
95% ДИ 0,73–0,86), и выживаемостью без прогрессирования
(ОШ 0,76; 95% ДИ 0,66–0,87), в связи с чем было высказано
предположение, что метформин может улучшить прогноз
больных с СД2 с указанными локализациями онкологиче-
ских заболеваний [63].
R. Tiwari и N. Fleshner (2022) провели поиск в базах
данных PubMed, Medline, Embase и Cochrane Library с мо-
мента создания до августа 2021 г. и выявили 14 исследова-
ний метформина, 21 исследование статинов и 13 исследова-
ний диетических мероприятий с точки зрения их влияния
на риск развития РПЖ [64]. Большинство из них были об-
сервационными, популяционными, когортными исследо-
ваниями или их метаанализами. Также сообщается о трех
текущих проспективных РКИ. В целом авторы получили
неоднозначные результаты. Роль метформина и статинов
остается многообещающей, и в нескольких исследованиях
показано снижение темпов прогрессирования и специфи-
ческой смертности. Стратегии комбинированной терапии
были оценены у ряда пациентов и демонстрируют синер-
гизм. Диетические вмешательства, особенно употребление
фруктов, овощей и рыбы, показали некоторую пользу, хотя
и со смешанными результатами для других продуктов, таких
как бобовые, красное мясо, кофе и поливитамины [64].
Несмотря на то что исследования клеточных культур
показали благоприятный исход при применении метформи-
на в комбинации с абиратероном или энзалутамидом [65],
пилотное клиническое исследование II фазы, проведен-
ное в Швейцарии, в котором приняли участие 25 мужчин
с метастатическим кастрационно-резистентным РПЖ и про-
грессированием ПСА, не подтвердило какого-либо благопри-
ятного эффекта применения метформина в дополнение к ле-
чению абиратероном [66]. Неизвестно, может ли отсутствие
пользы от метформина в этом клиническом исследовании
быть связано с включением пациентов с поздней стадией
РПЖ и небольшим размером выборки. Потенциальная по-
лезность метформина в качестве адъювантной терапии при
РПЖ требует более углубленных исследований. В настоящее
время, начиная с 2009 г., проводится по меньшей мере 30 по-
добных клинических испытаний, оценивающих адъювант-
ный эффект метформина при терапии РПЖ [67, 68].
Таким образом, имеются противоречивые результа-
ты исследований, касающихся связи между СД2 и РПЖ, вли-
яния метформина на агрессивность и профилактику РПЖ,
а также прогноз после диагностики и лечения РПЖ. Стоит
отметить, что использование метформина в качестве профи-
лактического средства при РПЖ отличается от использова-
ния метформина в качестве терапевтического средства при
РПЖ. Следовательно, профилактические и терапевтические
эффекты метформина при РПЖ не следует смешивать, а изу-
чать их нужно раздельно, так как возможно, что метформин
неэффективен в качестве самостоятельного терапевтическо-
го средства, но может играть определенную профилактиче-
скую роль при РПЖ [69].
Заключение
Нарушения углеводного обмена (ИР/СД2) принима-
ют активное участие в формировании общего коморбидного
фона у урологических больных, который всегда требует со-
ответствующей фармакологической коррекции инсулино-
выми сенситайзерами (метформином). Несмотря на то что
метформин как самостоятельный препарат рутинно не ис-
пользуется в урологической практике, он обладает целым
спектром негликемических эффектов, которые могут ока-
зывать разнонаправленное влияние на течение заболеваний
ПЖ у пациентов с нарушениями углеводного обмена и, та-
ким образом, в определенной степени влиять на исходы их
клинического течения. Проведенный обзор современной ли-
тературы показал, что применение метформина по прямым
показаниям мужчинами с ИР и/или СД2 при одновремен-
ном наличии у них заболеваний ПЖ улучшает клиническое
течение ХП (благодаря антимикробным и противовоспа-
лительным свойствам препарата) и снижает риск прогрес-
сирования ДГПЖ (благодаря антипролиферативным свой-
ствам). Проводится множество клинических испытаний для
изучения применения метформина в качестве адъювантной
терапии РПЖ, но имеющиеся в настоящее время результа-
ты не являются окончательными. В то время как некоторые
исследователи предполагают уменьшение метастазирова-
ния и рецидива РПЖ, другие не показывают никакой поль-
зы от дополнительного назначения метформина. При этом
целесообразность назначения инсулиновых сенситайзеров
(метформина) в качестве самостоятельного препарата для
лечения заболеваний ПЖ у мужчин без углеводных наруше-
ний (без ИР/СД2) на сегодняшний день не доказана и требу-
ет дальнейших клинических исследований.
Литература
1. Wiedemann A., Füsgen I. Multimorbidity in urology. Aktuelle
Urol. 2016; 47 (1): 74–78.
2. Saklayen M.G. The global epidemic of the metabolic syndrome.
Curr. Hypertens. Rep. 2018; 20 (2): 12.
3. Lee S.H., Park S.Y., Choi C.S. Insulin resistance: from mechanisms
to therapeutic strategies. Diabetes Metab. J. 2022; 46 (1):
15–37.
4. De Nunzio C., Kramer G., Marberger M. et al. The controversial
relationship between benign prostatic hyperplasia and prostate
cancer: the role of inflammation. Eur. Urol. 2011; 60: 106–117.
5. Расин М.С. Хроническое воспаление и инсулинорезистент-
ность в патогенезе доброкачественной гиперплазии пред-
стательной железы. Экспериментальная и клиническая
урология. 2016; 1: 52–56.
6. Kasprzak A., Kwasniewski W., Adamek A., Gozdzicka-Jozefiak A.
Insulin-like growth factor (IGF) axis in cancerogenesis. Mutat.
Res. Rev. Mutat. Res. 2017; 772: 78–104.
7. Cheng E., Kirley J., Cespedes Feliciano E.M., Caan B.J. Adiposity
and cancer survival: a systematic review and meta-analysis. Cancer
Causes Control. 2022; 33 (10): 1219–1246.
8. Sun Y., Sun X., Shen B. Molecular imaging of IGF-1R in cancer.
Mol. Imaging. 2017; 16: 1536012117736648.
9. Belfiore A., Malaguarnera R. Insulin receptor and cancer. Endocr.
Relat. Cancer. 2011; 18 (4): 125–147.
10. Harrison J.E., Weber S., Jakob R., Chute C.G. ICD-11: an international
classification of diseases for the twenty-first century. BMC
Med. Inform. Decis. Mak. 2021; 21 (Suppl. 6): 206.
11. Inzucchi S.E., Bergenstal R.M., Buse J.B. et al. Management
of hyperglycemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach:
position statement of the American Diabetes Association (ADA)
and the European Association for the Study of Diabetes (EASD).
Diabetes Care. 2012; 35: 1364–1379.
12. He L. Metformin and systemic metabolism. Trends Pharmacol.
Sci. 2020; 41: 868–881.
13. Bailey C.J. Metformin: historical overview. Diabetologia. 2017;
60 (9): 1566–1576.
14. Triggle C.R., Mohammed I., Bshesh K. et al. Metformin: is it
a drug for all reasons and diseases? Metabolism. 2022; 133:
155223.
15. Tseng C.H. The Effect of metformin on male reproductive function
and prostate: an updated review. World J. Mens Health.
2022; 40 (1): 11–29.
16. Magri V., Boltri M., Cai T. et al. Multidisciplinary approach to
prostatitis. Arch. Ital. Urol. Androl. 2019; 90: 227–248.
17. Xiong S., Liu X., Deng W. et al. Pharmacological interventions for
bacterial prostatitis. Front. Pharmacol. 2020; 11: 504.
18. Maniar K., Moideen A., Mittal A. et al. A story of metformin-
butyrate synergism to control various pathological conditions
as a consequence of gut microbiome modification: genesis
of a wonder drug? Pharmacol. Res. 2017; 117: 103–128.
19. Chen F., Moat J., McFeely D. et al. Biguanide iridium (III) complexes
with potent antimicrobial activity. J. Med. Chem. 2018; 61:
7330–7344.
20. Hayashi T., Fujita K., Nojima S. et al. High-fat diet-induced inflammation
accelerates prostate cancer growth via IL6 signaling.
Clin. Cancer Res. 2018; 24: 4309–4318.
21. Aglamis E., Ceylan C., Akin M.M. Is there a correlation between
the aggressiveness of chronic asymptomatic prostatitis National
Institutes of Health category IV and the Gleason score in patients
with prostate cancer? Can. Urol. Assoc. J. 2020; 14: E568–E573.
22. Crocetto F., Boccellino M., Barone B. et al. The crosstalk between
prostate cancer and microbiota inflammation: nutraceutical products
are useful to balance this interplay? Nutrients. 2020; 12: 2648.
23. Wang J.Y., Fu Y.Y., Kang D.Y. The association between metabolic
syndrome and characteristics of benign prostatic hyperplasia:
a systematic review and meta-analysis. Medicine (Baltimore).
2016; 95 (19): e3243.
24. Wu S., He H., Wang Y. et al. Association between benign prostate
hyperplasia and metabolic syndrome in men under 60 years old:
a meta-analysis. J. Int. Med. Res. 2019; 47 (11): 5389–5399.
25. Li J., Peng L., Cao D. et al. The association between metabolic
syndrome and benign prostatic hyperplasia: a systematic review
and meta-analysis. Aging Male. 2020; 23 (5): 1388–1399.
26. Berger A.P., Horninger W., Bektic J. et al. Vascular resistance
in the prostate evaluated by colour Doppler ultrasonography: is
benign prostatic hyperplasia a vascular disease? BJU Int. 2006;
98 (3): 587–590.
27. Ceylan C., Serel A., Doluoglu O.G. et al. Prostatic fluid free insulin-
like growth factor-1 in relation to benign prostatic hyperplasia.
Urol. J. 2014; 10 (4): 1067–1071.
28. Monti S., Di Silverio F., Iraci R. et al. Regional variations of insulin-
like growth factor I (IGF-I), IGF-II, and receptor type I
in benign prostatic hyperplasia tissue and their correlation with
intraprostatic androgens. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001; 86:
1700–1706.
29. Lai K.P., Yamashita S., Vitkus S. et al. Suppressed prostate epithelial
development with impaired branching morphogenesis
in mice lacking stromal fibromuscular androgen receptor. Mol.
Endocrinol. 2012; 26: 52–66.
30. Russo G.I., Castelli T., Urzi D. et al. Emerging link between
non-neurogenic lower urinary tract symptoms secondary to benign
prostatic obstruction, metabolic syndrome and its components:
a systematic review. Int. J. Urol. 2015; 22 (11): 982–990.
31. McVary K.T., Rademaker A., Lloyd G.L., Gann P. Autonomic
nervous system overactivity in men with lower urinary tract
symptoms secondary to benign prostatic hyperplasia. J. Urol.
2005; 174 (4 Pt. 1): 1327–1433.
32. Братчиков О.И., Тюзиков И.А., Артищев С.О. Систем-
ные гормонально-метаболические механизмы патогене-
за аденомы предстательной железы. Курск: Издательство
КГМУ, 2019. 136 с.
33. Breyer B.N., Sarma A.V. Hyperglycemia and insulin resistance
and the risk of BPH/LUTS: an update of recent literature. Curr.
Urol. Rep. 2014; 15 (12): 462.
34. Passos G.R., Ghezzi A.C., Antunes E. et al. The role of periprostatic
adipose tissue on prostate function in vascular-related disorders.
Front. Pharmacol. 2021; 12: 626155.
35. Kaplan S.A. The preventive effect of metformin on progression
of benign prostatic hyperplasia: a nationwide population-based
cohort study in Korea. J. Urol. 2020; 204 (6): 1354–1355.
36. Wang Z., Xiao X., Ge R. et al. Metformin inhibits the proliferation
of benign prostatic epithelial cells. PLoS One. 2017; 12 (3):
e0173335.
дия сахарного диабета 2-го типа (СД2), и уже несколько десятилетий для эффективной коррекции обоих нарушений углевод-
ного обмена используются классические гликемические эффекты инсулиновых сенситайзеров (метформина). Вместе с тем
сегодня накоплены убедительные научные данные, подтверждающие участие инсулиновых сигнальных путей в механизмах
формирования и прогрессирования многих возраст-ассоциированных заболеваний, включая заболевания предстательной
железы, что делает ИР и СД2 важными системными гормонально-метаболическими факторами их патогенеза. Установле-
ны также многочисленные позитивные негликемические эффекты метформина (противовоспалительный, антипролифера-
тивный, гиполипидемический, антиоксидантный), которые могут быть полезными при лечении патологии предстательной
железы у мужчин с углеводными нарушениями. Настоящий обзор современной литературы выполнен с целью уточнения
влияния приема метформина на клиническое течение заболеваний предстательной железы у пациентов с углеводными на-
рушениями. Показано, что назначение метформина по прямым показаниям (ИР и/или СД2) пациентам при одновременном
наличии у них заболеваний предстательной железы улучшает клиническое течение хронического простатита и снижает риск
прогрессирования доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Эффекты препарата на рак предстательной же-
лезы остаются противоречивыми. Целесообразность назначения инсулиновых сенситайзеров (метформина) в качестве сред-
ства комбинированной терапии мужчинам с заболеваниями предстательной железы без прямых показаний к его назначению
(без ИР и/или СД2) на сегодняшний день не доказана и требует дальнейших клинических исследований.
Введение
Заболевания предстательной железы (ПЖ) занимают
большой удельный вес в структуре современной урологиче-
ской патологии у мужчин и характеризуются, как правило,
прогрессирующим хроническим течением по мере увели-
чения возраста пациентов, являясь одним из классических
примеров возраст-ассоциированной патологии [1].
Инсулинорезистентность (ИР) также рассматривает-
ся как типичный возраст-ассоциированный метаболический
феномен и определяется как состояние пониженной чувстви-
тельности тканей к сигналам эндогенного и/или экзогенного
инсулина (единственного гормона, снижающего уровень глю-
козы в крови), всегда сопровождающееся его постоянным
избытком в системном кровотоке (хронической гиперинсули-
немией) [2]. Клиническое значение ИР заключается не только
в том, что в результате снижения чувствительности клеток
и тканей к инсулину все клетки организма испытывают тя-
желый дефицит глюкозы, являющейся основным биохимиче-
ским субстратом для внутриклеточного синтеза энергии, что
предопределяет клиническую сущность ИР как самой ранней,
но обратимой при своевременной коррекции стадии сахарно-
го диабета 2-го типа (СД2) [3]. У инсулина есть два основных
сигнальных пути в клетках, и если первый, связанный с регу-
ляцией поступления глюкозы в клетку (углеводный гомеостаз
и энергетический обмен), при ИР всегда нарушен, то второй
сигнальный путь – через митоген-активируемые протеинкина-
зы, опосредующие эффекты инсулина как клеточного фактора
роста, стимулирующего пролиферацию, дифференциацию
клеток и хроническое субклиническое воспаление, – не блоки-
руется, что в условиях хронической гиперинсулинемии приво-
дит к дальнейшему усилению процессов воспаления, пролифе-
рации и канцерогенеза, в том числе в ПЖ [4, 5].
В настоящее время продолжает расти количество до-
казательств высокого уровня участия инсулина и инсулин-
опосредованных механизмов в развитии и прогрессировании
доброкачественных и злокачественных хронических проли-
феративных заболеваний, а патогенетическая связь «инсу-
лин – рак» выявлена в различных обсервационных и эпиде-
миологических исследованиях, которые продемонстрировали
более высокую частоту рака в целом у пациентов с централь-
ным ожирением, ИР и СД2 [6]. По мнению исследователей,
молекулярные механизмы рака, связанные с нарушением
эффектов инсулина, вовлечены во все стадии онкогенеза че-
ловека (пролиферация, неоангиогенез и патологическая ги-
перваскуляризация, рост и метастазирование) и описаны
сегодня как минимум для 12 локализаций онкологических
заболеваний [7, 8]. Вместе с тем любая противоопухолевая те-
рапия может индуцировать или усугублять уже имеющуюся,
но не диагностированную ИР, что ведет к дальнейшему росту
опухоли, снижению эффективности противоопухолевой те-
рапии и повышению рисков неблагоприятных сердечно-сосу-
дистых событий и впервые выявленного СД2 [9, 10].
В эндокринологической практике для коррекции
ИР/СД2 с 1957 г. применяют инсулиновые сенситайзеры,
легендарным представителем которых до сих пор остается
метформин – пероральный противодиабетический препа-
рат группы бигуанидов [11]. В настоящее время это наибо-
лее часто назначаемый препарат, снижающий уровень глю-
козы, который ежегодно принимают более 150 млн человек
в мире [12]. История препарата связана с галегой лекарствен-
ной (также известной как козья рута), традиционным расти-
тельным лекарством в Европе, известным еще с XVII века,
которое богато гуанидином, способным, как было показано
в 1918 г., снижать уровень глюкозы в крови. Производные гу-
анидина, включая метформин, были синтезированы химиче-
ским путем, и некоторые из них (но не метформин) исполь-
зовались для лечения диабета в 1920–1930-х годах, но потом
были запрещены из-за токсичности. Метформин был вновь
открыт в ходе поиска противомалярийных средств в 1940-х
годах, а в 1957 г. французский врач Жан Стерне впервые
в мире сообщил об использовании метформина для лечения
диабета. Длительное время метформину уделяли небольшое
внимание, однако его способность противостоять ИР и устра-
нять гипергликемию, возникающую у взрослых, без увеличе-
ния веса или повышенного риска гипогликемии постепенно
завоевала доверие врачей в Европе, и после тщательного изу-
чения метформин был введен в США в 1995 г. Долгосрочные
преимущества метформина для сердечно-сосудистой систе-
мы были выявлены Британским проспективным исследова-
нием диабета (UKPDS) в 1998 г., что дало новое обоснование
для применения метформина в качестве начальной терапии
для лечения гипергликемии при СД2. Спустя 60 лет после вне-
дрения в схемы лечения СД2 метформин стал наиболее часто
назначаемым сахароснижающим препаратом во всем мире
с выраженным потенциалом дальнейшего терапевтического
применения, о чем свидетельствует факт, что сегодня пере-
чень показаний к его клиническому применению расширен
и включает (кроме ИР/СД2) любые нарушения толерантно-
сти к глюкозе у обоих полов и синдром поликистозных яич-
ников у женщин [13]. Помимо улучшения течения гликемии,
метформин характеризуется целым спектром негликемиче-
ских метаболических эффектов: позитивно влияет на стро-
ение тела, является антиоксидантом, митохондриальным
протектором, кардиопротектором, гепатопротектором, им-
муномодулятором, регулятором теломеразной активности,
улучшает липидный профиль, оказывает онкостатическое,
антипролиферативное, противомикробное, противовос-
палительное действие (в том числе при COVID-19), а также
позитивное влияние на некоторые маркеры старения, что
делает данный препарат потенциальным антивозрастным
средством и геропротектором [14]. Показано также, что ис-
пользование метформина связано с более низким риском
артериальной гипертонии, хронической обструктивной бо-
лезни легких, варикозного расширения вен, геморроя, демен-
ции, узлового зоба, лейомиомы матки, остеопороза/перело-
мов позвоночника, воспалительных заболеваний кишечника,
а также снижает риски госпитализации по поводу сердечной
недостаточности и фибрилляции предсердий [15] (рисунок).
Рутинная клиническая практика показывает, что сре-
ди мужчин с заболеваниями ПЖ на приеме у урологов нема-
ло пациентов с уже установленным диагнозом СД2, длитель-
но получающих по показаниям метформин, и, наверное, еще
больше пациентов с ИР, которая сегодня тоже рассматривает-
ся как показание для назначения метформина, но до сих пор
крайне плохо выявляется на урологических приемах. Следо-
вательно, современные урологи нередко лечат профильных
пациентов, многие из которых уже принимают метформин,
влияние которого на течение и исходы заболеваний ПЖ
имеет большое научно-практическое значение, но до сих пор
не нашло своего отражения в отечественной литературе.
С этой целью нами был проведен поиск публика-
ций в международной базе данных Medline на платформе
PubMed. Поисковые запросы включали следующие комбина-
ции слов: insulin resistance/инсулинорезистентность, diabetes
mellitus/сахарный диабет, metformin/метформин, prostatitis/
простатит, benign prostatic hyperplasia/доброкачественная ги-
перплазия простаты, prostate cancer/рак предстательной же-
лезы. Для расширения списка выявленных исследований до-
полнительно был проведен поиск по следующим ключевым
словам: meta-analysis/метаанализ, systematic review/система-
тический обзор и pathogenetic relationship/патогенетическая
связь. Ограничений в отношении статуса и периода публи-
кации не вводилось. В общей сложности было отобрано
69 публикаций, соответствующих поставленной цели поиска
и наиболее полно отражающих изучаемые явления.
Применение метформина при хроническом простатите
Хронический простатит (ХП) представляет собой
очень гетерогенную с точки зрения этиологии и патогене-
за группу воспалительных заболеваний ПЖ, эффективная
фармакотерапия которых до сих пор нередко является слож-
ной задачей [16, 17]. Исследований на животных или лю-
дях, изучающих влияние метформина на течение ХП, пока
недостаточно. Однако показано, что метформин обладает
антибактериальной, противовирусной и противогрибковой
активностью, и в настоящее время разрабатываются новые
антимикробные комплексы, содержащие метформин [18].
В частности, некоторые авторы сообщили о синтезе
новых 16- и 18-электронных противомикробных комплексов
на основе иридия (III), содержащих хелатированные бигуа-
ниды (метформин), которые проявляют мощную активность
в отношении грамотрицательных и грамположительных
бактерий (включая метициллин-резистентный золотистый
стафилококк) и высокую противогрибковую активность
в отношении Candida albicans и C. neoformans с минималь-
ными ингибирующими концентрациями в наномолярном
диапазоне [19]. При этом комплексы проявляют низкую ци-
тотоксичность по отношению к клеткам млекопитающих, что
указывает на их высокую селективность. При одновременном
применении они могут восстанавливать активность ванкоми-
цина в отношении устойчивых к ванкомицину энтерококков.
Кроме того, комплексы могут разрушать и уничтожать бакте-
рии в зрелых биопленках. Таким образом, предполагается, что
метформин может снизить риск развития ХП благодаря сво-
ему антимикробному и противовоспалительному действию,
и подобные исследования в век антибиотикорезистентности
большинства патогенов крайне актуальны [20–22].
Применение метформина
при доброкачественной гиперплазии
предстательной железы
Важная роль ИР и других системных гормонально-ме-
таболических нарушений в мультифакторных механизмах
инициации, развития и прогрессирования простатической
пролиферации сегодня может считаться достоверно уста-
новленной, о чем свидетельствуют современные метаана-
лизы [23–25]. Так, ИР является одним из ключевых пато-
физиологических механизмов развития эндотелиальной
дисфункции независимо от локализации сосудов, поэтому
она является независимым предиктором всех сосудистых
заболеваний, к которым сегодня некоторые авторы относят
не только эректильную дисфункцию, но и доброкачествен-
ную гиперплазию предстательной железы (ДГПЖ) [26]. При
хронической гиперинсулинемии, которая всегда имеет место
при ИР, уменьшается концентрация белка, связывающего ин-
сулиноподобный фактор роста 1 (ИФР-1) типа 3, что ведет
к увеличению уровня свободного (биодоступного) инсулина
и свободного ИФР-1 с дальнейшей активацией пролифера-
ции клеток ПЖ [27]. Рецепторы ИФР-2 активно экспресси-
руются на более высоких уровнях в стромальных клетках
ДГПЖ по сравнению с нормальными простатическими клет-
ками; эти изменения сопровождаются уменьшением уровня
белков, связывающих ИФР-2. При этом концентрации 5α-ди-
гидротестостерона как ключевого внутрипростатического
андрогена и активность ИФР-2 выше в стромальных клетках
периуретральной ткани ДГПЖ по сравнению с нормальны-
ми стромальными клетками [28]. Предполагается, что ан-
дрогеновый рецептор (АР), экспрессируемый в стромальных
клетках, также может способствовать развитию ДГПЖ путем
регулирования передачи сигналов ИФР-1 [29].
Еще одним важным опосредованным механизмом вли-
яния ИР на простатическую пролиферацию может быть раз-
витие автономной вегетативной симпатической гиперактив-
ности α-адренергических нейронов посредством нарушения
метаболизма глюкозы в вентромедиальных гипоталамических
ядрах, что приводит к повышенной системной активности
центральных и периферических α1-адренорецепторов, в том
числе гладких мышц простатической капсулы, шейки мочево-
го пузыря и тазового дна, с развитием в них повышенной кон-
трактильности, гипоксии, ишемии и спонтанной активацией
простатической пролиферации [30]. Более того, автономная
симпатическая гиперактивность, опосредованная ИР, спо-
собна независимо приводить к симптомам нижних мочевых
путей (СНМП) у мужчин даже в отсутствие роста ПЖ [31].
Результаты исследований также свидетельствуют о том, что
инсулин и ИФР-1 находятся в тесных двусторонних взаимо-
отношениях с 5α-редуктазой – ферментом, играющим клю-
чевую роль в обеспечении андрогенного гомеостаза ПЖ [32].
С одной стороны, показано, что инсулин и ИФР-1 могут играть
роль природных активаторов 5α-редуктазы, ассоциированных
с простатической гиперплазией, поэтому пролиферативные
эффекты инсулина могут опосредоваться через активацию ан-
дроген-зависимого пути гиперплазии, а с другой стороны, име-
ются данные о том, что 5α-редуктаза, в свою очередь, оказыва-
ет обратное влияние на метаболизм глюкозы и инсулина [32].
Таким образом, ИР является независимым фактором индук-
ции и прогрессирования простатической пролиферации, ве-
дущей к развитию ДГПЖ, поэтому, по мнению ряда экспертов,
применение метформина в данном случае при наличии у паци-
ентов ИР/СД2 представлялось бы патогенетически обоснован-
ным и целесообразным [33–35].
Z. Wang и соавт. (2017) в экспериментальном иссле-
довании культивировали и тестировали клеточные линии
BPH-1 и P69, мышиные фибробласты 3t3 и первичные фи-
бробласты ПЖ человека с точки зрения влияния на них
метформина и показали, что метформин ингибирует про-
лиферацию доброкачественных эпителиальных клеток ПЖ
путем подавления экспрессии ИФР-1R и секреции ИФР-1
в стромальных клетках, снижает популяцию клеток G2/M
и одновременно увеличивает популяцию клеток G0/G1. По-
лученные результаты могут иметь значительные клиниче-
ские последствия для ведения пациентов с ДГПЖ, получаю-
щих метформин [36].
В крупном корейском популяционном исследова-
нии Y. Hong и соавт. (2019) приняли участие 211 648 пациен-
тов с ДГПЖ, у которых заболевание было диагностировано
в 2009 г. и которым в 2017 г. была выполнена аденомэкто-
мия в связи с прогрессированием [37]. Все пациенты были
разделены на три группы: без СД2, СД2 без метформина
и СД2 с метформином. В стратифицированном анализе
у пациентов с СД2, получавших высокие дозы метформина,
был значительно более низкий риск аденомэктомии (отно-
шение рисков 0,76; доверительный интервал (ДИ) 0,62–0,92;
р = 0,005). Авторы полагают, что метформин может умень-
шить прогрессирование ДГПЖ и снизить риск аденомэк-
томии, хотя влияние СД2 на ДГПЖ остается неясным [37].
Дополнительно C.H. Tseng (2023) показал, что значительно
более низкий риск развития СНМП, связанных с ДГПЖ,
наблюдался у мужчин с СД2, которые регулярно принима-
ли метформин [38].
Y.J. Kuo и соавт. (2019) изучили влияние метформи-
на на риск развития рака предстательной железы (РПЖ)
на фоне ДГПЖ и СД2, для чего проанализировали данные
по страховым случаям мужчин в возрасте старше 50 лет с со-
ответствующими диагнозами за период 1997–2007 гг. и уста-
новили, что у пациентов, принимавших метформин, скор-
ректированный коэффициент риска РПЖ оказался ниже,
чем у тех, кто не принимал метформин [39].
Таким образом, в настоящее время антипролифера-
тивный эффект метформина при ДГПЖ все еще остается
не до конца понятным и изученным, поэтому, очевидно,
не следует рекомендовать его рутинное применение у всех
мужчин без СД2/ИР только с целью профилактики или до-
полнительного лечения ДГПЖ, в то время как метформин
может и должен регулярно использоваться у пациентов
с СД2/ИР, имеющих одновременно ДГПЖ, после исключе-
ния стандартных противопоказаний к препарату [40].
Применение метформина при раке предстательной
железы
Рак предстательной железы занимает второе место
в структуре онкологической заболеваемости у мужчин после
рака бронхолегочной системы [41]. Хотя роль ИР/СД2 в ме-
ханизмах канцерогенеза при РПЖ достоверно установлена,
влияние метформина на риск возникновения и прогресси-
рования РПЖ остается спорным и неоднозначным, несмо-
тря на то, что для объяснения его прямых противораковых
эффектов при РПЖ уже предложены несколько доказанных
механизмов: активация печеночной киназы B1 (LKB1) и аде-
нозинмонофосфат-активируемой протеинкиназы (AMPK),
ингибирование активности рапамицина – мишени млеко-
питающих (mTOR), индукция апоптоза и аутофагии р53
и р21, снижение уровня инсулина в крови и другие, то есть
механизмы, с помощью которых метформин способен ин-
гибировать рост клеток РПЖ, безусловно, являются муль-
тимодальными [42]. Препарат регулирует экспрессию мно-
жества белков/генов, ингибируя клеточную пролиферацию,
прогрессирование клеточного цикла, а также клеточную
инвазию и миграцию. Опубликованные исследования in vivo
также убедительно демонстрируют, что метформин ингиби-
рует рост раковых клеток. Это подчеркивает потенциал мет-
формина для использования в качестве противоопухолевого
средства при РПЖ [43].
Некоторые исследования декларируют расово-этни-
ческие особенности противоопухолевых эффектов метфор-
мина, которые якобы более выражены только у азиатских
мужчин по сравнению с европейской когортой, однако мета-
анализ 2018 г., основанный на поиске в базах Medline, Embase,
Scopus, Web of Science и EBM с момента создания и до 2015 г.,
включивший 47 исследований (из 23 западных исследова-
ний два были рандомизированными, а 21 – наблюдатель-
ным; все исследования, проведенные в Азии (n = 3), были
наблюдательными) с общим количеством 1 572 307 мужчин
(1 171 643 европейца против 400 664 азиатов) показал отсут-
ствие прямой связи между приемом метформина и РПЖ во
всех исследованиях независимо от расово-этнической харак-
теристики пациентов (отношение шансов (ОШ) 1,01; 95% ДИ
0,86–1,18; I2 = 97%) [44].
Метаанализ 18 когортных исследований и исследова-
ний «случай – контроль» с общим количеством участников
52 328 показал, что в объединенном анализе случайных эф-
фектов применение метформина не было достоверно свя-
зано с риском развития РПЖ (ОШ 0,97; 95% ДИ 0,80–1,16;
р = 0,711), а среди включенных исследований была выяв-
лена статистически значимая гетерогенность (р < 0,001,
I = 98,1%) [45]. Еще один метаанализ 11 исследований за пери-
од с 2009 по 2018 г. с общим размером выборки 877 058 муж-
чин выявил ОШ применения метформина для снижения
риска РПЖ, равное 0,89 (95% ДИ 0,67–1,17). Это позволило
авторам сделать вывод о том, что применение метформина
у мужчин снижает риск развития РПЖ, но показатель не яв-
ляется статистически значимым [46].
В одном из новых метаанализов обобщено влияние
приема метформина на рецидив, прогрессирование, специ-
фическую раковую выживаемость и общую выживаемость
при трех основных урологических видах рака (рак почки,
рак мочевого пузыря и РПЖ) [47]. Авторы изучили базы
данных PubMed, Embase, Web of Science, Wanfang и China
National Knowledge Infrastructure (с января 2010 г. по де-
кабрь 2019 г.), в которых были выявлены исследования, ка-
сающиеся пациентов с онкоурологическими заболеваниями,
принимавших и не принимавших метформин. Из 1883 най-
денных работ было отобрано 27 подходящих исследований
соответствующего качества (n = 123 212 участников). Уста-
новлено, что пациенты с РПЖ, принимающие метформин,
имеют значительные преимущества в отношении рецидива
(ОШ 0,74; 95% ДИ 0,61–0,90; р = 0,007; I2 = 56%), специфи-
ческой раковой выживаемости (ОШ 0,74; 95% ДИ 0,61–0,91;
р = 0,002; I2 = 79%) и общей выживаемости (ОШ 0,76; 95%
ДИ 0,65–0,90; р < 0,001; I2 = 86%). Более того, благотворное
воздействие метформина может быть более значительным
для пациентов, получающих радикальную лучевую терапию
по поводу локального РПЖ [47]. Такая же неоднозначная
ситуация складывается, когда мы начинаем анализировать
эффективность метформина не в мужской когорте в целом,
а у пациентов с прямым показанием к назначению данного
препарата, а именно с ИР/СД2. Дело в том, что у человека
описана достоверная обратная связь между СД2 и РПЖ, что
было показано в исследованиях, проведенных в основном
среди европейских белых мужчин [48–50]. Однако в несколь-
ких исследованиях, проведенных в азиатских странах, также
показано, что среди пациентов с СД2 регистрируются значи-
тельно более высокие частота встречаемости РПЖ и смерт-
ность от него [51, 52]. С другой стороны, некоторые ранние
метаанализы показали, что более низкая заболеваемость
РПЖ у пациентов с СД2 может быть связана, в частности,
со снижением уровня тестостерона при данном заболевании
при отсутствии должного гликемического контроля [49].
Отчасти это объясняется тем, что АР является ключевым
пусковым механизмом в развитии РПЖ, поэтому до сих пор
андроген-депривационная терапия (АДТ) остается основ-
ным методом лечения местно-распространенного и метаста-
тического РПЖ, направленным на снижение экспрессии АР
в ткани ПЖ [53]. Однако метформин способен снижать уро-
вень экспрессии АР в ПЖ путем усиления активности ком-
плекса трансляционных регуляторов Midline-1 (MID1) и тем
самым повышать эффективность АДТ. Кроме того, метфор-
мин может ингибировать непосредственные сигнальные
пути андрогеновых рецепторов, снижая в нем уровни мРНК,
что подтверждает потенциальные эффекты метформина
в сочетании с АДТ при РПЖ [54].
D. Margel и соавт. (2013) сравнивали пациентов с не-
давно диагностированным СД2 в возрасте старше 66 лет с па-
циентами, у которых были одновременно диагностированы
СД2 и РПЖ, и выявили, что терапия метформином снижа-
ла смертность как от СД2, так и от РПЖ [55]. Применение
метформина также снижало риск развития РПЖ у тайских
мужчин с СД2, согласно результатам ретроспективного ко-
гортного исследования [56]. Однако при этом есть исследо-
вания, показавшие, что терапия метформином повышает
риск развития РПЖ у мужчин с СД2 [57].
Несколько эпидемиологических исследований также
показали, что у мужчин, принимавших метформин, уровень
простатического специфического антигена (ПСА) в кро-
ви был достоверно ниже в зависимости от дозы препарата
по сравнению с теми, кто не принимал метформин [58, 59].
Однако все эти исследования носили перекрестный харак-
тер, поэтому причинно-следственная связь не может быть
достоверно обоснована. Кроме того, неизвестно, может ли
пониженный уровень ПСА, связанный с приемом метфор-
мина, отражать более низкий риск РПЖ. Ретроспективное
исследование, в котором оценивался риск развития РПЖ
у 2032 пациентов (467 мужчин с СД2 и 1565 мужчин без
него), которым провели биопсию ПЖ, показало значительно
более высокий риск развития РПЖ (особенно РПЖ высокой
степени) у пациентов с СД2, даже несмотря на то, что у них
был значительно более низкий уровень ПСА [60]. Исследо-
ватели заподозрили задержку выявления РПЖ на фоне бо-
лее низких уровней ПСА у пациентов с СД2, что могло бы
привести к более частому выявлению РПЖ в дальнейшем.
Однако другое исследование, проведенное в Швеции, не под-
твердило «маскирующий эффект» низких уровней ПСА,
связанных с антидиабетическими препаратами, в том числе
с метформином [61].
Метаанализ 47 обсервационных исследований с уча-
стием 3 094 152 мужчин с СД2 не выявил значимой связи
между приемом метформина, тиазолидиндионов, сульфо-
нилмочевины, инсулина или ингибиторов дипептидил-
пептидазы-4 и риском развития РПЖ (для всех р > 0,05),
однако отдельный анализ рандомизированных контролиру-
емых исследований (РКИ) выявил значительное снижение
риска развития РПЖ только при применении тиазолидин-
дионов (ОШ 0,55; р = 0,04) или агонистов рецепторов глюка-
гоноподобного пептида 1 (ОШ 0,53; р = 0,006) [62].
J. Yang и соавт. (2022) выполнили метаанализ 80 иссле-
дований, опубликованных во всех базах данных, для оценки
связи между метформином, выживаемостью и прогресси-
рованием процесса у онкологических больных и показали,
что прием метформина был связан с лучшей общей выжи-
ваемостью (ОШ 0,81; 95% ДИ 0,77–0,85), выживаемостью,
специфичной для колоректального рака и РПЖ (ОШ 0,79;
95% ДИ 0,73–0,86), и выживаемостью без прогрессирования
(ОШ 0,76; 95% ДИ 0,66–0,87), в связи с чем было высказано
предположение, что метформин может улучшить прогноз
больных с СД2 с указанными локализациями онкологиче-
ских заболеваний [63].
R. Tiwari и N. Fleshner (2022) провели поиск в базах
данных PubMed, Medline, Embase и Cochrane Library с мо-
мента создания до августа 2021 г. и выявили 14 исследова-
ний метформина, 21 исследование статинов и 13 исследова-
ний диетических мероприятий с точки зрения их влияния
на риск развития РПЖ [64]. Большинство из них были об-
сервационными, популяционными, когортными исследо-
ваниями или их метаанализами. Также сообщается о трех
текущих проспективных РКИ. В целом авторы получили
неоднозначные результаты. Роль метформина и статинов
остается многообещающей, и в нескольких исследованиях
показано снижение темпов прогрессирования и специфи-
ческой смертности. Стратегии комбинированной терапии
были оценены у ряда пациентов и демонстрируют синер-
гизм. Диетические вмешательства, особенно употребление
фруктов, овощей и рыбы, показали некоторую пользу, хотя
и со смешанными результатами для других продуктов, таких
как бобовые, красное мясо, кофе и поливитамины [64].
Несмотря на то что исследования клеточных культур
показали благоприятный исход при применении метформи-
на в комбинации с абиратероном или энзалутамидом [65],
пилотное клиническое исследование II фазы, проведен-
ное в Швейцарии, в котором приняли участие 25 мужчин
с метастатическим кастрационно-резистентным РПЖ и про-
грессированием ПСА, не подтвердило какого-либо благопри-
ятного эффекта применения метформина в дополнение к ле-
чению абиратероном [66]. Неизвестно, может ли отсутствие
пользы от метформина в этом клиническом исследовании
быть связано с включением пациентов с поздней стадией
РПЖ и небольшим размером выборки. Потенциальная по-
лезность метформина в качестве адъювантной терапии при
РПЖ требует более углубленных исследований. В настоящее
время, начиная с 2009 г., проводится по меньшей мере 30 по-
добных клинических испытаний, оценивающих адъювант-
ный эффект метформина при терапии РПЖ [67, 68].
Таким образом, имеются противоречивые результа-
ты исследований, касающихся связи между СД2 и РПЖ, вли-
яния метформина на агрессивность и профилактику РПЖ,
а также прогноз после диагностики и лечения РПЖ. Стоит
отметить, что использование метформина в качестве профи-
лактического средства при РПЖ отличается от использова-
ния метформина в качестве терапевтического средства при
РПЖ. Следовательно, профилактические и терапевтические
эффекты метформина при РПЖ не следует смешивать, а изу-
чать их нужно раздельно, так как возможно, что метформин
неэффективен в качестве самостоятельного терапевтическо-
го средства, но может играть определенную профилактиче-
скую роль при РПЖ [69].
Заключение
Нарушения углеводного обмена (ИР/СД2) принима-
ют активное участие в формировании общего коморбидного
фона у урологических больных, который всегда требует со-
ответствующей фармакологической коррекции инсулино-
выми сенситайзерами (метформином). Несмотря на то что
метформин как самостоятельный препарат рутинно не ис-
пользуется в урологической практике, он обладает целым
спектром негликемических эффектов, которые могут ока-
зывать разнонаправленное влияние на течение заболеваний
ПЖ у пациентов с нарушениями углеводного обмена и, та-
ким образом, в определенной степени влиять на исходы их
клинического течения. Проведенный обзор современной ли-
тературы показал, что применение метформина по прямым
показаниям мужчинами с ИР и/или СД2 при одновремен-
ном наличии у них заболеваний ПЖ улучшает клиническое
течение ХП (благодаря антимикробным и противовоспа-
лительным свойствам препарата) и снижает риск прогрес-
сирования ДГПЖ (благодаря антипролиферативным свой-
ствам). Проводится множество клинических испытаний для
изучения применения метформина в качестве адъювантной
терапии РПЖ, но имеющиеся в настоящее время результа-
ты не являются окончательными. В то время как некоторые
исследователи предполагают уменьшение метастазирова-
ния и рецидива РПЖ, другие не показывают никакой поль-
зы от дополнительного назначения метформина. При этом
целесообразность назначения инсулиновых сенситайзеров
(метформина) в качестве самостоятельного препарата для
лечения заболеваний ПЖ у мужчин без углеводных наруше-
ний (без ИР/СД2) на сегодняшний день не доказана и требу-
ет дальнейших клинических исследований.
Литература
1. Wiedemann A., Füsgen I. Multimorbidity in urology. Aktuelle
Urol. 2016; 47 (1): 74–78.
2. Saklayen M.G. The global epidemic of the metabolic syndrome.
Curr. Hypertens. Rep. 2018; 20 (2): 12.
3. Lee S.H., Park S.Y., Choi C.S. Insulin resistance: from mechanisms
to therapeutic strategies. Diabetes Metab. J. 2022; 46 (1):
15–37.
4. De Nunzio C., Kramer G., Marberger M. et al. The controversial
relationship between benign prostatic hyperplasia and prostate
cancer: the role of inflammation. Eur. Urol. 2011; 60: 106–117.
5. Расин М.С. Хроническое воспаление и инсулинорезистент-
ность в патогенезе доброкачественной гиперплазии пред-
стательной железы. Экспериментальная и клиническая
урология. 2016; 1: 52–56.
6. Kasprzak A., Kwasniewski W., Adamek A., Gozdzicka-Jozefiak A.
Insulin-like growth factor (IGF) axis in cancerogenesis. Mutat.
Res. Rev. Mutat. Res. 2017; 772: 78–104.
7. Cheng E., Kirley J., Cespedes Feliciano E.M., Caan B.J. Adiposity
and cancer survival: a systematic review and meta-analysis. Cancer
Causes Control. 2022; 33 (10): 1219–1246.
8. Sun Y., Sun X., Shen B. Molecular imaging of IGF-1R in cancer.
Mol. Imaging. 2017; 16: 1536012117736648.
9. Belfiore A., Malaguarnera R. Insulin receptor and cancer. Endocr.
Relat. Cancer. 2011; 18 (4): 125–147.
10. Harrison J.E., Weber S., Jakob R., Chute C.G. ICD-11: an international
classification of diseases for the twenty-first century. BMC
Med. Inform. Decis. Mak. 2021; 21 (Suppl. 6): 206.
11. Inzucchi S.E., Bergenstal R.M., Buse J.B. et al. Management
of hyperglycemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach:
position statement of the American Diabetes Association (ADA)
and the European Association for the Study of Diabetes (EASD).
Diabetes Care. 2012; 35: 1364–1379.
12. He L. Metformin and systemic metabolism. Trends Pharmacol.
Sci. 2020; 41: 868–881.
13. Bailey C.J. Metformin: historical overview. Diabetologia. 2017;
60 (9): 1566–1576.
14. Triggle C.R., Mohammed I., Bshesh K. et al. Metformin: is it
a drug for all reasons and diseases? Metabolism. 2022; 133:
155223.
15. Tseng C.H. The Effect of metformin on male reproductive function
and prostate: an updated review. World J. Mens Health.
2022; 40 (1): 11–29.
16. Magri V., Boltri M., Cai T. et al. Multidisciplinary approach to
prostatitis. Arch. Ital. Urol. Androl. 2019; 90: 227–248.
17. Xiong S., Liu X., Deng W. et al. Pharmacological interventions for
bacterial prostatitis. Front. Pharmacol. 2020; 11: 504.
18. Maniar K., Moideen A., Mittal A. et al. A story of metformin-
butyrate synergism to control various pathological conditions
as a consequence of gut microbiome modification: genesis
of a wonder drug? Pharmacol. Res. 2017; 117: 103–128.
19. Chen F., Moat J., McFeely D. et al. Biguanide iridium (III) complexes
with potent antimicrobial activity. J. Med. Chem. 2018; 61:
7330–7344.
20. Hayashi T., Fujita K., Nojima S. et al. High-fat diet-induced inflammation
accelerates prostate cancer growth via IL6 signaling.
Clin. Cancer Res. 2018; 24: 4309–4318.
21. Aglamis E., Ceylan C., Akin M.M. Is there a correlation between
the aggressiveness of chronic asymptomatic prostatitis National
Institutes of Health category IV and the Gleason score in patients
with prostate cancer? Can. Urol. Assoc. J. 2020; 14: E568–E573.
22. Crocetto F., Boccellino M., Barone B. et al. The crosstalk between
prostate cancer and microbiota inflammation: nutraceutical products
are useful to balance this interplay? Nutrients. 2020; 12: 2648.
23. Wang J.Y., Fu Y.Y., Kang D.Y. The association between metabolic
syndrome and characteristics of benign prostatic hyperplasia:
a systematic review and meta-analysis. Medicine (Baltimore).
2016; 95 (19): e3243.
24. Wu S., He H., Wang Y. et al. Association between benign prostate
hyperplasia and metabolic syndrome in men under 60 years old:
a meta-analysis. J. Int. Med. Res. 2019; 47 (11): 5389–5399.
25. Li J., Peng L., Cao D. et al. The association between metabolic
syndrome and benign prostatic hyperplasia: a systematic review
and meta-analysis. Aging Male. 2020; 23 (5): 1388–1399.
26. Berger A.P., Horninger W., Bektic J. et al. Vascular resistance
in the prostate evaluated by colour Doppler ultrasonography: is
benign prostatic hyperplasia a vascular disease? BJU Int. 2006;
98 (3): 587–590.
27. Ceylan C., Serel A., Doluoglu O.G. et al. Prostatic fluid free insulin-
like growth factor-1 in relation to benign prostatic hyperplasia.
Urol. J. 2014; 10 (4): 1067–1071.
28. Monti S., Di Silverio F., Iraci R. et al. Regional variations of insulin-
like growth factor I (IGF-I), IGF-II, and receptor type I
in benign prostatic hyperplasia tissue and their correlation with
intraprostatic androgens. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001; 86:
1700–1706.
29. Lai K.P., Yamashita S., Vitkus S. et al. Suppressed prostate epithelial
development with impaired branching morphogenesis
in mice lacking stromal fibromuscular androgen receptor. Mol.
Endocrinol. 2012; 26: 52–66.
30. Russo G.I., Castelli T., Urzi D. et al. Emerging link between
non-neurogenic lower urinary tract symptoms secondary to benign
prostatic obstruction, metabolic syndrome and its components:
a systematic review. Int. J. Urol. 2015; 22 (11): 982–990.
31. McVary K.T., Rademaker A., Lloyd G.L., Gann P. Autonomic
nervous system overactivity in men with lower urinary tract
symptoms secondary to benign prostatic hyperplasia. J. Urol.
2005; 174 (4 Pt. 1): 1327–1433.
32. Братчиков О.И., Тюзиков И.А., Артищев С.О. Систем-
ные гормонально-метаболические механизмы патогене-
за аденомы предстательной железы. Курск: Издательство
КГМУ, 2019. 136 с.
33. Breyer B.N., Sarma A.V. Hyperglycemia and insulin resistance
and the risk of BPH/LUTS: an update of recent literature. Curr.
Urol. Rep. 2014; 15 (12): 462.
34. Passos G.R., Ghezzi A.C., Antunes E. et al. The role of periprostatic
adipose tissue on prostate function in vascular-related disorders.
Front. Pharmacol. 2021; 12: 626155.
35. Kaplan S.A. The preventive effect of metformin on progression
of benign prostatic hyperplasia: a nationwide population-based
cohort study in Korea. J. Urol. 2020; 204 (6): 1354–1355.
36. Wang Z., Xiao X., Ge R. et al. Metformin inhibits the proliferation
of benign prostatic epithelial cells. PLoS One. 2017; 12 (3):
e0173335.
