КЛИНИКО-ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ПОДХОДЫ К ПРИМЕНЕНИЮ АНТИОКСИДАНТНОЙ ТЕРАПИИ ПРИ МУЖСКОМ БЕСПЛОДИИ
Жукова О.В., Ших Е.В. Клинико-фармакологические подходы к применению антиоксидантной терапии при мужском бесплодии. Фармакология & Фармакотерапия. 2024; 4: 18–26. DOI 10.46393/27132129_2024_4_ 18–26
Мужской фактор служит причиной бесплодия в 24% случаев, причем в 23% наблюдений регистрируются отклонения в анализе спермы. В настоящее время многие исследователи указывают на прогрессирующее снижение качества спер- мы у мужчин. В последние годы активно обсуждается роль оксидативного стресса в патогенезе мужского бесплодия. Оксидативный стресс, обусловленный высоким содержанием активных форм кислорода (АФК), наблюдается у 30–80% бесплодных пациентов. Сперматозоиды уязвимы для оксидативного стресса, поскольку не обладают необходимыми цитоплазматическими антиоксидантными системами восстановления, их мембрана богата полиненасыщенными жир- ными кислотами, что делает их восприимчивыми к перекисному окислению липидов, индуцированному оксидативным стрессом. В семенной плазме содержатся защитные факторы. Поэтому с АФК и свободными радикалами можно бороться, при- меняя антиоксидантную терапию. Установлено, что при совместном применении антиоксиданты проявляют синер- гические эффекты, что обусловливает эффективность антиоксидантных комплексов в лечении мужского бесплодия. Целесообразно сочетание в комплексе прямых и митохондриальных антиоксидантов. Митохондрии представляют со- бой источник энергии, являются ключевыми органеллами для подвижности сперматозоидов, акросомальной реакции и оплодотворения. Комплексная антиоксидантная терапия при оксидативном стрессе в первую очередь влияет на подвижность и концентрацию сперматозоидов, что повышает шансы на возможность наступления естественной беремен- ности. В то же время она практически не влияет на морфологию сперматозоидов.
Место мужского фактора в структуре бесплодия Бесплодие трактуется как болезнь мужской или женской репродуктивной системы, при которой не происходит наступление клинической беременно- сти после 12 месяцев или более регулярного незащи- щенного полового акта [1]. По данным, представленным в докладе Всемир- ной организации здравоохранения, в настоящее вре- мя в мире с проблемой бесплодия в течение жизни сталкиваются 17,5% взрослого населения, то есть при- близительно каждый 6-й человек [2]. По данным ста- тистических исследований, частота супружеского бес- плодия имеет тенденцию к неуклонному росту во всем мире. Среди всех обращений супружеских пар почти 3/4 являются первичными. Доля женского бесплодия составляет 49%; как правило, решающим фактором служит овуляторная дисфункция – 52% [3, 4]. В 24% случаев бесплодие обусловлено мужским фактором, причем в 23% наблюдений регистрируются отклоне- ния в анализе спермы. Смешанный тип бесплодия встречается у 27% пациентов, при этом вклад необъяс- нимых факторов составляет 14% [5]. Существует ряд классификаций мужского бесплодия, основанных на различных факторах его развития [6]. Одна из наиболее актуальных класси- фикаций подразумевает выделение секреторного бес- плодия (связанного с расстройством сперматогенеза в результате гормональных нарушений центрального и периферического уровней) и экскреторного бес- плодия (обусловленного заболеваниями, связанны- ми с нарушением выведения эякулята). Секреторная форма бесплодия в первую очередь связана с повреждением собственной ткани яичек в результате воз- действия врожденных или приобретенных факто- ров. К врожденным аномалиям относят анорхизм, монорхизм, крипторхизм, гипоплазию яичек, а так- же заболевания приобретенного характера: орхиты, эпидемический паротит, поствоспалительные, пост- травматические, послеоперационные, постлучевые дистрофические и атрофические процессы в яичках, опухоли и аутоиммунные нарушения в гематотестику- лярном барьере. Секреторное бесплодие формируется также при нарушениях кровообращения в яичках (од- ностороннее или двустороннее варикоцеле, системные тяжелые инфекции и интоксикации). Бесплодие экс- креторного типа связано с обструкцией полового трак- та и нарушением эякуляции. К этой категории также относят аномалии половых органов врожденного ха- рактера и приобретенные изменения в виде эректиль- ной, эякуляторной дисфункции, постоперационной ретроградной эякуляции. Помимо этого, в отдельные группы выделяют иммунологическую (в результате ауто- и/или иммунных процессов) и идиопатическую форму бесплодия (при которой не удается выявить конкретную этиопатогенетическую составляющую за- болевания) [7]. В настоящее время многие исследователи указы- вают на прогрессирующее снижение качества спермы у мужчин во всем мире. Н. Lewine и соавт. в система- тическом обзоре и метарегрессионном анализе акцен- тировали внимание на существенном уменьшении количества сперматозоидов в эякуляте в период с 1973 по 2011 г. в среднем на 50–60% среди мужчин фер- тильного возраста из Европы, Северной Америки, Ав- стралии и Новой Зеландии [8]. Имеются также данные о нарушениях качественной характеристики спермы, включая такие состояния, как полная астенозооспер- мия (отсутствие подвижности) и изолированная асте- нозооспермия (низкая подвижность сперматозоидов, вызванная варикоцеле, инфекциями или генетически- ми факторами) [9, 10]. К общепризнанным факторам риска снижения качества спермы относятся генетиче- ские, эндокринные, врожденные, внутриутробные (на- пример, курение матери), демографические (возраст), употребление алкоголя в больших количествах, раци- он с преобладанием высококалорийных продуктов, насыщенных жиров, трансжиров, рафинированных зерновых продуктов [11]. Роль оксидативного стресса в патогенезе мужского бесплодия В последние годы активно обсуждается роль оксидативного стресса в патогенезе мужского бес- плодия. Оксидативный стресс, обусловленный высо- ким содержанием активных форм кислорода (АФК), наблюдается у 30–80% бесплодных пациентов [12]. АФК представляют собой кислородсодержащие хи- мически активные молекулы, которые в физиологи- ческих условиях способствуют реакции капацитации, участвуют в регуляции созревания сперматозоидов и развитии клеточных сигнальных путей. Избыточ- ное количество АФК индуцирует перекисное окисле- ние липидов (ПОЛ), повреждение ДНК сперматозои- дов и апоптоз. В организме здорового человека АФК естественным образом стабилизируются или дезактивируются антиоксидантной системой. Однако в случае образования избыточного количества АФК или возникновения нарушений в функционировании антиоксидантной системы развивается состояние ок- сидативного стресса. Причинами оксидативного стресса являются сопутствующие заболевания (сахарный диабет, сер- дечно-сосудистые, онкологические, ожирение и др.), стресс, курение, алкоголизм, употребление наркотиче- ских и психотропных веществ. Неблагоприятное дей- ствие АФК на сперматозоиды заключается в усилении повреждающего действия ПОЛ на ДНК, что приводит к снижению подвижности, нарушениям в морфологии и системе гомеостаза сперматозоидов и, следователь- но, снижению фертильности [13–15]. Избыток АФК может нарушить не только теку- честь мембраны сперматозоидов, но и ядерную ДНК. Повреждение, связанное с ДНК сперматозоидов, при- водит к атаке на азотистые основания, двух- или одно- нитевому разрыву ДНК и изменениям хроматина [16]. К числу наиболее чувствительных к окислению нуклеотидов относятся гуанозин и аденозин [17]. Из- вестно, что генетический материал структурирован в сильно конденсированной и компактной форме для повышения стабильности [16]. Избыток АФК способствует деконденсации ДНК, подвергая ее по- вреждению свободными радикалами. Репарация ДНК может происходить только на определенных стадиях спермиогенеза, который не включает стадию конден- сации. Фактически последний шанс на восстановле- ние предоставляется цитоплазмой яйцеклетки. Если разрывы в нитях не восстанавливаются, клетка под- вергается апоптозу и, следовательно, программируемой гибели [15, 18]. Сперматозоиды практически не имеют ци- топлазмы и, соответственно, собственной антиок- сидантной системы, поэтому их ДНК беззащитна перед прямым воздействием АФК. Но в семенной плазме присутствуют защитные факторы в виде ан- тиоксидантов. Кроме того, следует отметить роль ми- тохондриальной дисфункции в развитии мужского бесплодия. Количество митохондрий в клетках раз- ных тканей и органов отличается и зависит от того, сколько энергии нужно органу или ткани. Половые клетки – рекордсмены по энергопотреблению, поэто- му и количество митохондрий в них имеет большое значение. В зрелой яйцеклетке содержится до 200 тыс. митохондрий, в то время как в сперматозоиде – всего одна, но она находится в хвосте и обеспечивает подвижность сперматозоида. Состояние митохондрий и, следовательно, высокий митохондриальный мем- бранный потенциал (ММП) считаются важными ха- рактеристиками спермы хорошего качества и (или) це- лями лечения пациентов [15]. В обзоре отечественной и зарубежной литературы, проведенном К.А. Кидун и соавт., показана роль митохондриальной дисфунк- ции сперматозоидов в патогенезе мужского бесплодия. Проанализирована связь между окислительным стрес- сом, митохондриальной дисфункцией сперматозоидов и развитием различных видов патоспермии [19]. Таким образом, с целью улучшения качества спермы следует рассмотреть необходимость приема не только прямых, но и митохондриальных антиоксидантов. Возможности антиоксидантной терапии в улучшении качества спермы Цинк (Zn) – незаменимый микроэлемент, при- сутствующий в организме в виде двухвалентного ка- тионного металла. Основная биологическая роль цин- ка заключается в передаче сигналов, ферментативной активности, регуляции нормального роста и полового созревания, поддержании гомеостаза центральной нервной системы и регуляции митохондриального ды- хания [20]. Цинк – единственный металл, встречающийся во всех 6 классах ферментов (оксидоредуктазы, транс- феразы, гидролазы, лиазы, изомеразы и лигазы). Иден- тифицировано более 300 ферментов, которым для вы- полнения функции требуется цинк [21]. В организме человека нет известной специализированной системы хранения цинка, в связи с чем необходимо ежедневное его поступление. Цинк играет важную роль в развитии тестикул и созревании сперматозоидов. Дефицит цинка приво- дит к мужскому гипогонадизму и неполному развитию половых признаков у человека. При уменьшении уровня цинка в сперме снижа- ется способность сперматозоидов к оплодотворению. Установлено, что цинк обладает антиапоптотически- ми и антиоксидантными свойствами с потенциальным положительным эффектом на сперматогенез. Протек- тивный эффект цинка на структуру сперматозоидов – важный защитный механизм мужской фертильности. С дефицитом цинка ассоциированы аномалии жгути- ка, гипертрофия и гиперплазия волокнистой оболоч- ки, нарушение аксонемы, дефекты внутренних микро- трубочек, отсутствующий срединный элемент. Ионы цинка начинают колонизировать сперма- тогенные клетки на заключительных этапах диффе- ренцировки сперматид, дополнительное количество цинка включается в ядро при эякуляции. Ядерный цинк связывается с протаминами и образует цинко- вые мостики для стабилизации структуры хромати- на сперматозоидов. В жгутике спермы цинк связан с сульфгидрильными группами белково-цистеиновых групп, что способствует защите от преждевременного окисления. Цинк является одним из основных участников процесса конденсирования/деконденсирования ДНК сперматозоидов. Процесс конденсирования включает в себя приток ионов бикарбоната и кальция, удаление декапацитирующих факторов, изменение рН и про- теосомной активности сперматозоидов, а также по- вышение фосфорилирования тирозина мембранных и цитозольных белков. Ряд исследователей выдвигают гипотезу о том, что стабильность хроматина эякулированного спер- матозоида человека контролируется цинком за счет участия в образовании дисульфидных мостиков. Низкое содержание цинка в хроматине сперматозо- идов ассоциировано со случаями мужского беспло- дия [22]. В сперме цинк действует как мембраностабили- зирующий агент – ингибирует связанные с мембраной окислительные ферменты, такие как NAD(P)-оксида- за, что приводит к увеличению концентрации и подвижности сперматозоидов [23]. Многочисленные исследования показали поло- жительный эффект саплементации цинком на увели- чение концентрации, прогрессирующую подвижность и целостность сперматозоидов [23–25]. Селен (Se) в организме человека действует как антиоксидант, обеспечивает защиту от вредного воздействия свободных радикалов [26]. В последнее время селен привлекает пристальное внимание иссле- дователей в качестве важного микроэлемента, участву- ющего в сперматогенезе. Селен обеспечивает защиту ДНК спермато- зоидов от повреждения при оксидативном стрессе. Считается, что селен стимулирует активность биоло- гического глутатиона, поскольку является основным компонентом белков селеноферментов. Известно бо- лее 25 селенопротеинов, таких как гидропероксид фосфолипида глутатионпероксидазы и сперматозо- идный селенопротеин супероксидглутатионперокси- дазы, которые участвуют в поддержании структурной целостности сперматозоидов [27]. Морфологические аномалии и нарушение подвижности сперматозо- идов – одни из наиболее распространенных видов патоспермии, связанных с дефицитом селена. В пла- цебо-контролируемых рандомизированных клини- ческих исследованиях (РКИ), проведенных в Иране и Тунисе, показано, что дополнительный прием се- лена и витамина Е (в дозах соответственно 225 мкг и 400 МЕ в течение 3 месяцев или 200 мкг и 400 МЕ в течение 100 дней) увеличивает количество, концен- трацию, подвижность, а также улучшает морфологию сперматозоидов у мужчин с бесплодием [28]. В другом исследовании подтверждено, что применение 200 мкг селена отдельно или в комбинации с N-ацетилцистеином в течение 26 недель статистически значимо улучшает все параметры спермы. Селен оказывает благоприятное влияние на жизнеспособность сперма- тозоидов, обеспечивая защиту от АФК [29]. Витамин Е (альфа-токоферол) способен инактивировать свободные гидроксильные радикалы и супероксидные анионы, тем самым уменьшая ПОЛ, инициируемое АФК на уровне плазменных мембран. Установлена прямая связь между уровнями витами- на Е в семенной плазме и процентом подвижных спер- матозоидов в сперме. Кроме того, в исследованиях за- регистрирован низкий уровень витамина Е в сперме бесплодных мужчин [30]. В ряде исследований продемонстрировано, что применение витамина Е в сочетании с другими ви- таминами привело к значимому повышению концен- трации сперматозоидов одновременно со снижением фрагментации ДНК сперматозоидов и уровня АФК в семенной плазме. Применение 400 мг витамина Е в комбинации с 225 мкг селена в течение 3 месяцев спо- собствовало снижению уровня малонового диальдеги- да – маркера ПОЛ, что сопровождалось повышением подвижности и жизнеспособности сперматозоидов по сравнению с контрольной группой. Данные иссле- дования имеют ограничение в виде небольшого объема выборки; вопрос положительного влияния витами- на Е на качество спермы в настоящее время продолжает активно изучаться. Коэнзим Q10 (убихинон) играет центральную роль в цепи транспорта электронов, участвует в аэробном клеточном дыхании. В последние годы возрос ин- терес исследователей к убихинону как соединению, способствующему восстановлению репродуктивной функции у мужчин и повышению вероятности опло- дотворения. Коэнзим Q10 может ингибировать образование органических пероксидов в семенной жидкости, сни- жая окислительный стресс и улучшая качество спер- матозоидов [23]. Снижение содержания коэнзима Q10 в сперме ассоциировано с астенозооспермией. В ряде иссле- дований показано, что дополнительное экзогенное введение коэнзима Q10 повышает уровни убихинона и убихинола в сперме и может быть рекомендовано как средство для улучшения кинетических параметров спермы у пациентов, страдающих идиопатической астенозооспермией. Согласно результатам двойного слепого РКИ с участием 228 бесплодных мужчин, применение 200 мг убихинола ежедневно перорально в течение 26 недель способствовало статистически значимому улучшению спермы, повышению подвижности и нормализации морфологии сперматозоидов по сравнению с показа- телями в контрольной группе пациентов [31, 32], а так- же возрастанию общей антиоксидантной способности спермы [33]. Опубликованный метаанализ подтвердил, что дополнительный прием бесплодными мужчина- ми коэнзима Q10 не приводит к увеличению частоты наступления беременности, но статистически значимо улучшает такие фундаментальные параметры, как кон- центрация спермы, морфология и подвижность спер- матозоидов, повышает содержание коэнзима Q10 в се- менной жидкости [34]. В исследовании, включавшем 35 пациентов с азооспермией вследствие блока созревания сперма- тозоидов, выявленной в результате биопсии яичка, сделан вывод о том, что дополнительный прием поли- витаминов, микроэлементов и коэнзима Q10 способен улучшить качественные и количественные параметры спермограммы [35]. Таким образом, по данным многочисленных исследований установлено, что концентрация коэнзи- ма Q10 в сперме ассоциирована с такими ключевыми параметрами, как концентрация, подвижность и мор- фология сперматозоидов. Предполагаемый механизм позитивного влияния убихинона – повышение общей антиоксидантной способности спермы. Альфа-липоевая кислота (АЛК) – органиче- ское соединение, которое действует как мощный анти- оксидант. Исследование, в котором оценивалось влия- ние АЛК (600 мг в течение 12 недель) на спермограмму и биомаркеры семенного окислительного стресса у бесплодных мужчин, показало значимое увеличе- ние общего количества, концентрации и подвижности сперматозоидов по сравнению с исходным состоянием и с контрольной группой пациентов. Однако между ос- новной и контрольной группами не выявлено значи- мых различий в объеме эякулята и морфологии спер- матозоидов. Дополнительное экзогенное поступление АЛК также привело к значительному улучшению се- менных уровней общей антиоксидантной способности и малонового диальдегида. Авторами сделан вывод, что прием АЛК у пациентов с астенотератоспермией улучшает качество параметров спермы [36]. L-карнитин, ацетил-L-карнитин обнару- живаются в виде свободных или ацетилированных форм в эпидидимальной ткани, семенной плазме и сперматозоидах. По данным исследований, на фоне приема L-карнитина отмечается значительное улуч- шение качества спермы, в частности концентрации и подвижности сперматозоидов, общего количества эякулированных сперматозоидов. По результатам систематического обзора, в котором количествен- но оценивалась эффективность L-карнитина и (или) ацетил-L-карнитина, оба вещества улучшают общую подвижность сперматозоидов и снижают количество сперматозоидов с неправильной морфологией. Инозитол (инозит, «витамин юности», вита- мин B8) был открыт в 1848 г. немецким химиком Юсту- сом фон Либихом (Justus von Liebig), выделившим его из проростков пшеницы. Мио-инозитол и D-хиро-инозитол – изомеры инозитола, которые образуются после эпимеризации гидроксильных групп инозитола. В медицинской практике используются именно эти 2 изомера из 9 известных, поскольку они проявляют максимальную метаболическую активность. Фермент эпимераза конвертирует мио-инозитол в D-хиро-ино- зитол и обратно. Инозитолы значимо влияют на стероидогенез, регулируя пулы андрогенов и эстрогенов. Сто двад- цать белков, регулирующих репродуктивную систему, являются инозитол-зависимыми. Учитывая многооб- разие и сложность механизмов действия, многие из их полезных эффектов продолжают изучаться в экспери- ментальной и клинической медицине [37]. Установлено, что инозитол глубоко вовлечен в физиологию мужской репродуктивной системы. В сперматозоидах мио-инозитол ведет себя как вто- ричный мессенджер, модулирующий внутриклеточ- ные уровни Ca2+, которые регулируют окислительный метаболизм митохондрий и выработку АТФ [15]. Высо- кий ММП служит важным фактором, определяющим качество спермы [15]. Однако в некоторых исследова- ниях получены данные, что чрезмерно высокий ММП может ухудшить подвижность и качество сперматозо- идов, что приведет к увеличению продукции АФК [38]. В нескольких исследованиях с участием паци- ентов, проходящих процедуры экстракорпорального оплодотворения (ЭКО), сообщалось, что после ин- кубации с мио-инозитолом улучшились количество и подвижность сперматозоидов, а также увеличился процент оплодотворения [39]. P.G. Artini и соавт. продемонстрировали, что инозитол может улучшить количество сперма- тозоидов, подвижность, акросомальную реакцию и ММП. Исследователи считают, что использование инозитолов должно быть предпочтительным у паци- ентов с идиопатической астенозооспермией, особенно в случае нарушения функции митохондрий спермато- зоидов [40]. Механизм действия D-хиро-инозитола включает модуляцию экспрессии фермента ароматазы, влияние на стероидогенез и, следовательно, на баланс андроге- нов и эстрогенов [41]. В клинических исследованиях установлено, что на фоне приема D-хиро-инозитола в дозе 1 г/сут в течение 1 месяца у пациентов с изме- ненной гликемией и (или) гормональным статусом снижались уровни эстрона и эстрадиола в сыворотке крови (–85,0 и −14,4% соответственно) и повышал- ся уровень тестостерона и дегидроэпиандростерона (23,4 и 13,8% соответственно). Помимо нормализации гормонального баланса, применение D-хиро-инозито- ла также снижало гликемию, инсулинемию [42]. Функционирование D-хиро-инозитола как мо- дулятора активности ароматазы открывает новые перспективы его применения. Целевой группой паци- ентов для применения D-хиро-инозитола могут быть пожилые мужчины, страдающие возрастным гипого- надизмом, у которых нарушается выработка адекват- ных уровней тестостерона семенниками и сперматозо- идами, что приводит к дефициту андрогенов, который, в свою очередь, обусловливает снижение сексуальной активности, потерю волос на теле, субфертильность и эректильную дисфункцию, что существенно снижает качество жизни [43, 44]. Глутатион – неотъемлемая часть фермента глутатионпероксидазы (ГТП). Естественный антиок- сидант ГТП обеспечивает основную эндогенную анти- оксидантную защиту от ПОЛ в яичках и их придатке. Благодаря инактивации пероксидов липидов и пере- киси водорода этот фермент способствует сохранению жизнеспособности и подвижности сперматозоидов. Многочисленные исследования подтвердили значи- мое уменьшение уровня ГТП у бесплодных мужчин по сравнению с фертильным контролем [45]. Прием глутатиона в дозе 600 мг способствует улучшению всех показателей спермы [46]. Витамин С – водорастворимое соединение, концентрация которого в семенной плазме в 10 раз выше, чем в сыворотке крови. Способен нейтрализо- вывать радикалы гидроксила, супероксида и перекиси водорода, тем самым обеспечивая защиту от эндо- генного окислительного повреждения. Более низкие уровни витамина С и более высокие уровни АФК в се- менной плазме ассоциированы с астенозооспермией. Выявлена высокая дозозависимая положительная кор- реляция витамина С с подвижностью и морфологией сперматозоидов [46, 47]. Витамин В12 (α-(5, 6-диметилбензимидазолил) кобамидцианид), также называемый кобаламином, поскольку содержит кобальт в ядре своей молекуляр- ной структуры, – один из 8 известных витаминов груп- пы В [48]. Многочисленные исследования показали, что концентрация витамина В12 в плазме крови у бес- плодных мужчин ниже, чем у фертильных [49], а также подтвердили положительное влияние дополнительно- го приема витамина В12 на параметры сперматозоидов (количество, подвижность, ДНК). Исследования, посвященные витамину В12, были одними из первых, в которых изучалось его влияние на качество спермы [50]. Показано, что метилкобала- мин, вводимый в дозе 1500 мкг/сут бесплодным муж- чинам без азооспермии, усиливал подвижность спер- матозоидов примерно в 50% случаев после 8 недель введения. Длительное (> 3 месяцев) лечение метил- кобаламином в дозе 1500 мкг/сут повышало подвиж- ность сперматозоидов у пациентов с идиопатической олигозооспермией или нормозооспермией. В ряде ис- следований продемонстрирована корреляция между количеством сперматозоидов и концентрацией вита- мина В12 в семенной плазме. Недавние исследования показали, что у бес- плодных мужчин с варикоцеле, которым вводили по- ливитамины, включая витамин В12, по 1 мкг/сут в те- чение 3 месяцев, фрагментация ДНК сперматозоидов снижалась примерно на 22,1% [51]. С начала века несколько исследователей на осно- вании собственных клинических данных предложили витамин В12 в качестве кандидата для восстановления или повышения качества спермы: в 2000 г. – в качестве нутритивной поддержки, которая улучшает качество спермы, главным образом количество сперматозоидов и подвижность; в 2006 г. – в связи с установленным по- ложительным влиянием на параметры спермы, в част- ности количество сперматозоидов; в 2013 г. – в составе комплексной пероральной антиоксидантной терапии с целью повышения подвижности, жизнеспособности сперматозоидов и целостности ДНК [52]. Марганец (Mn) – эссенциальный микроэлемент, дефицит которого достоверно ассоциирован с нару- шениями репродуктивной функции и резким замедле- нием роста [53]. В протеоме человека насчитывается по меньшей мере 320 марганец-зависимых белков, не- обходимых для поддержания широкого спектра мета- болических функций. Антиоксидантный эффект обусловлен прежде всего вхождением иона марганца в состав простран- ственной структуры антиоксидантных ферментов – Mn-супероксиддисмутазы (СОД-2) и Mn-пероксида- зы. Фермент СОД-2 обезвреживает ионы перекисных соединений, тем самым повышая антиоксидантный ресурс клеток [54]. Снижение концентрации марганца в семенной плазме оказывает неблагоприятное воз- действие на объем спермы и нормальную морфологию сперматозоидов. Биологически активные добавки, со- держащие марганец, поддерживают концентрацию ти- ола за счет снижения окислительного стресса в сперме человека, улучшают качество и подвижность спермы благодаря активации аденилатциклазы, увеличивают выживаемость, количество прогрессивно-подвижных сперматозоидов [55]. Однако в научной литературе опубликованы данные о том, что высокие концентра- ции марганца связаны с эректильной дисфункцией, а также с повышенным риском снижения подвижности и количества сперматозоидов [56, 57]. Заключение Результаты клинических исследований и систе- матических обзоров подтверждают значимый положи- тельный эффект пероральной антиоксидантной тера- пии полового партнера и, как следствие, повышение вероятности наступления беременности у женщины. В составе комплексов антиоксиданты проявляют си- нергические эффекты. Метаанализ 17 РКИ продемонстрировал, что общая концентрация сперматозоидов повышалась на фоне приема селена, цинка, омега-3 жирных кислот и коэнзима Q10; подвижность – на фоне приема селена, цинка, омега-3 жирных кислот, коэнзима Q10 и карни- тина; количество прогрессивно-подвижных сперма- тозоидов – только после приема карнитина; наконец, морфология спермы улучшалась в результате курсо- вого применения комплексов, содержащих селен, оме- га- 3 жирные кислоты, коэнзим Q10 и карнитин. Поскольку митохондрии представляют со- бой источник энергии, они являются ключевыми органеллами для подвижности сперматозоидов, акро- сомальной реакции и оплодотворения [15]. Физиологичное функционирование митохондрий, а сле- довательно, высокий ММП считаются важными параметрами хорошего качества спермы. Учитывая разные механизмы действия и точки приложения ми- тохондриальных и прямых антиоксидантов, целесообразно их совместное применение [15]. В состав комплекса Андромакс входят ком- поненты с доказанной эффективностью: L-аргинин 4700 мг, инозитол 1400 мг, L-карнитина тартрат 900 мг, ацетил-L-карнитин 900 мг, витамин Е 142 мг, альфа-ли- поевая кислота 91 мг, витамин С 90 мг, цинк 22,0 мг, коэнзим Q10 14 мг, марганец 4,3 мг, селен 140 мкг, ви- тамин В12 8,8 мкг. Комплекс Андромакс целесообразно применять для улучшения качества спермы при пла- нировании беременности, в комплексной терапии мужского бесплодия, при подготовке к сбору эякулята для процедур ЭКО. Литература 1. ВОЗ. Бесплодие. Информационный бюллетень. До- ступно по: https: //www.who.int/ru/news-room/factsheets/ detail/infertility 2. ВОЗ. Бесплодием страдает каждый шестой человек в мире. Пресс-релиз. Доступно по: https://www.who. int/ru/news/item/04-04-2023-1-in-6-people-globallyaffected- by-infertility 3. Pedro J., Brandão T., Schmidt L. et al. What do people know about fertility? A systematic review on fertility awareness and its associated factors. Ups. J. Med. Sci. 2018; 123 (2): 71–81. 4. Щербакова Л.Н., Проскурнина Е.В., Пахомова Д.А. и др. Оксидантно-антиоксидантный профиль фолли- кулярной жидкости: влияние генеза бесплодия, схе- мы стимуляции овуляции, препарата для анестезии. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2020; 19 (1): 20–31. 5. Tamrakar S.R., Bastakoti R. Determinants of infertility in couples. J. Nepal Health Res. Counc. 2019; 17 (1): 85–89. 6. Божедомов В.А. Мужской фактор бездетного брака – пути решения проблемы. Урология. 2016; 1 (Прил. 1): 28–34. 7. Урология по Дональду Смиту. Под ред. Э. Танаго и Дж. Маканинича. М.: Практика, 2005. 8. Levine H., Jørgensen N., Martino-Andrade A. et al. Temporal trends in sperm count: a systematic review and meta-regression analysis. Hum. Reprod. Update. 2017; 23 (6): 646–659. 9. Giahi L., Mohammadmoradi S., Javidan A., Sadeghi M.R. Nutritional modifications in male infertility: a systematic review covering 2 decades. Nutr. Rev. 2016; 74 (2): 118– 130. 10. Gaskins A.J., Colaci D.S., Mendiola J. et al. Dietary patterns and semen quality in young men. Hum. Reprod. 2012; 27 (10): 2899–2907. 11. Attaman J.A., Toth T.L., Furtado J. et al. Dietary fat and semen quality among men attending a fertility clinic. Hum. Reprod. 2012; 27 (5): 1466–1474. 12. Tremellen K. Oxidative stress and male infertility – a clinical perspective. Hum. Reprod. Update. 2008; 14 (3): 243–258. 13. Wu P.Y., Scarlata E., O’Flaherty C. Long-term adverse effects of oxidative stress on rat epididymis and spermatozoa. Antioxidants (Basel). 2020; 9 (2): 170. 14. Walczak-Jedrzejowska R., Wolski J.K., Slowikowska- Hilczer J. The role of oxidative stress and antioxidants in male fertility. Cent. European J. Urol. 2013; 66 (1): 60–67. 15. De Luca M.N., Colone M., Gambioli R. et al. Oxidative stress and male fertility: role of antioxidants and inositols. Antioxidants (Basel). 2021; 10 (8): 1283. 16. Cocuzza M., Sikka S.C., Athayde K.S., Agarwal A. Clinical relevance of oxidative stress and sperm chromatin damage in male infertility: an evidence based analysis. Int. Braz. J. Urol. 2007; 33 (5): 603–621. 17. Durairajanayagam D. Lifestyle causes of male infertility. Arab. J. Urol. 2018; 16 (1): 10–20. 18. Agarwal A., Rana M., Qiu E. et al. Role of oxidative stress, infection and inflammation in male infertility. Andrologia. 2018; 50 (11): e13126. 19. Кидун К.А., Угольник Т.С. Митохондриальная дис- функция сперматозоидов в патогенезе патоспермий при окислительном стрессе. Проблемы здоровья и экологии. 2013; (2): 20–24. 20. Levaot N., Hershfinkel M. How cellular Zn2+ signaling drives physiological functions. Cell. Calcium. 2018; 75: 53–63. 21. Omu A.E., Dashti H., Al-Othman S. Treatment of asthenozoospermia with zinc sulphate: andrological, immunological and obstetric outcome. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 1998; 79 (2): 179–184. 22. Kerns K., Zigo M., Sutovsky P. Zinc: a necessary ion for mammalian sperm fertilization competency. Int. J. Mol. Sci. 2018; 19 (12): 4097. 23. Salas-Huetos A., Rosique-Esteban N., Becerra-Tomás N. et al. The effect of nutrients and dietary supplements on sperm quality parameters: a systematic review and metaanalysis of randomized clinical trials. Adv. Nutr. 2018; 9 (6): 833–848. 24. Ebisch I.M., Pierik F.H., De Jong F.H. et al. Does folic acid and zinc sulphate intervention affect endocrine parameters and sperm characteristics in men? Int. J. Androl. 2006; 29 (2): 339–345. 25. Hadwan M.H., Almashhedy L.A., Alsalman A.R. Study of the effects of oral zinc supplementation on peroxynitrite levels, arginase activity and NO synthase activity in seminal plasma of Iraqi asthenospermic patients. Reprod. Biol. Endocrinol. 2014; 12: 1. 26. Zhang X.W. My element: selenium. Chem. Eur. J. 2019; 25: 2649–2650. 27. Ursini F., Heim S., Kiess M. et al. Dual function of the selenoprotein PHGPx during sperm maturation. Science. 1999; 285 (5432): 1393–1396