ВЛИЯНИЕ ПРОИЗВОДНЫХ ЦЕЛЛЮЛОЗЫ НА РАЗВИТИЕ МЕСТНОГО РАЗДРАЖАЮЩЕГО ДЕЙСТВИЯ ГЛАЗНЫХ КАПЕЛЬ, СОДЕРЖАЩИХ ДОРЗОЛАМИД И ТИМОЛОЛ, ПРИ СИНДРОМЕ СУХОГО ГЛАЗА
Блинова Е.В., Сергеева О.В., Ших Н.В. и др. Влияние производных целлюлозы на развитие местного раздражающего действия глазных капель, содержащих дорзоламид и тимолол, при синдроме сухого глаза. Фармакология & Фармакотерапия. 2025; 4: 17–20. DOI 10.46393/27132129_2025_4_17–20
В статье представлены результаты влияния 14-суточной и 30-суточной дважды в день с интервалом 12 часов инстилляции 1 капли ГЛФ Дортис и отобранных аналогов – ГЛФ Препарат 1, ГЛФ Препарат 2, содержащих дорзоламид и тимолол в качестве действующих компонентов и гиэтеллозу в качестве вспомогательного вещества в разных концентрациях, на течение синдрома сухого глаза у лабораторных кроликов. Исследование проведено на 40 кроликах породы «советская шиншилла» с атропиновой моделью синдрома сухого глаза, которым инстиллировали исследуемые глазные капли в конъюнктивальный мешок в течение 30 суток и определяли влияние на слезопродукцию, стабильность слезной пленки и местный раздражающий эффект. Показано, что добавление в состав глазных капель вспомогательного компонента гиэтеллозы в концентрации 4,7 и 4,75 мг/мл способствует повышению вязкости слезной пленки и усилению защиты слизистой оболочки глаза от высыхания путем удержания влаги в глазу, защите глаза при развитии комбинированной патологии, включающей глаукому и синдром сухого глаза, при этом не влияя на биодоступность действующего вещества.
Введение Синдром сухого глаза (ССГ) – многофакторное заболевание, связанное с нарушением гомеостаза слезной пленки, приводящее к дискомфорту и нарушению зрения у пациентов, а также к повреждению поверхности глаза [1]. ССГ наблюдается почти у каждого пятого взрослого, и распространенность его возрастает, что требует большего внимания со стороны офтальмологов. По этиологии ССГ подразделяется на две группы, не взаимоисключающие друг друга: ССГ, вызванный чрезмерным испарением, и ССГ, вызванный дефицитом водянистой влаги [2]. В отдельную группу также выделяют смешанную форму, сочетающую одновременно признаки обоих синдромов [3, 4]. Чрезмерное испарение часто связано с патологиями структур века и мейбомиевых желез, нарушением процесса моргания и снижением секреции муцина, что приводит к истончению слезной пленки, в то время как дефицит слезной жидкости может свидетельствовать о гипо- или дисфункции слезных желез и снижении количества выделяемой слезы [2]. Для ССГ 1-го типа также свойственны гиперосмолярность слезной пленки и дефицит липидного слоя, которые возникают вследствие нарушения работы мейбомиевых желез и приводят к повреждению поверхности глаза из-за высвобождающихся медиаторов воспаления (факторов некроза опухоли, цитокинов, интерлейкинов 1 и 6). В основе патогенеза ССГ 2-го типа лежит появление на слезной пленке участков со сниженным количеством водной составляющей слезы, которое может быть связано с синдромом Шегрена, приемом системных препаратов, нейросенсорной дисфункцией [3, 5]. К основным факторам риска развития ССГ относятся пожилой возраст, женский пол, прохождение терапии эстрогенами в постменопаузе или хирургическое вмешательство на поверхности глаза, а также использование антигистаминных препаратов. Отдельное внимание стоит уделить случаям, когда ССГ сопутствует таким заболеваниям глаз, как глаукома и катаракта [6]. Установлено, что частота развития ССГ увеличивается при наличии сопутствующей глаукомы и приеме нескольких противоглаукомных препаратов [7], а также после перенесенных ранее операций по удалению катаракты (48,5% случаев) [8]. Одними из глазных капель, используемых при лечении у взрослых пациентов с глаукомой и офтальмогипертензией, являются комбинированные препараты, включающие дорзоламида 2% и тимолола 0,5% [9]. Наиболее частыми побочными эффектами при применении комбинации дорзоламида и тимолола могут быть жжение в глазах и гиперемия конъюнктивы, что снижает приверженность пациентов к продолжению лечения [10]. Производные целлюлозы – одни из полимерных компонентов, наиболее часто используемых в производстве офтальмологических препаратов. История их применения в клинической практике насчитывает более 80 лет. Модификация целлюлозы путем этерификации приводит к изменению параметров растворимости в воде и повышению вязкости, способности к пленкообразованию, набуханию и эмульгации. Представляет большой практический и научный интерес сопоставить в экспериментальном исследовании влияние на слезопродукцию, стабильность слезной пленки и местное раздражающее действие вспомогательных компонентов (производных целлюлозы) готовых лекарственных форм (ГЛФ) глазных капель, содержащих комбинации дорзоламида и тимолола в качестве действующих компонентов и гиэтеллозу в качестве вспомогательного вещества, в условиях формирования ССГ. Цель исследования – в сравнительном исследовании определить влияние вспомогательных веществ – производных целлюлозы на местное раздражающее действие препарата Дортис (МНН дорзоламид + тимолол) и аналогов на фоне формирования ССГ у кролика. Материал и методы Исследование проведено на 40 половозрелых кроликах-самцах породы «советская шиншилла». Выполнена оценка влияния лекарственных препаратов, содержащих дорзоламид и тимолол в качестве действующих веществ и гиэтеллозу в качестве вспомогательного компонента в разных концентрациях, на состояние переднего отрезка глаза с использованием экспериментальной модели атропинового ССГ. Моделирование ССГ выполняли при пятидневном трехразовом введении глазных капель 1% раствора атропина сульфата в правый глаз (левый служил контролем, куда инстиллировали 0,9% раствор хлорида натрия). Начиная с 6-х суток животные были случайным образом разделены на 4 группы, которым в течение 30 суток в оба глаза закапывали: в 1-й группе (контрольной) – 0,9% раствор хлорида натрия, во 2-й – ГЛФ Дортис (МНН
дорзоламид + тимолол), содержащий гиэтеллозы 4,7 мг/мл (производства «Сентисс Фарма Пвт. Лтд.», Индия), в 3-й – Препарат 1 (МНН дорзоламид + тимолол), содержащий гиэтеллозы 1 мг/мл, в 4-й – Препарат 2 (МНН дорзоламид + тимолол), содержащий гиэтеллозы 4,75 мг/мл. В начале эксперимента, на 6, 14 и 30-е сутки после инстилляции глазных капель определяли местное раздражающее действие на передний отрезок глаза экспериментального животного с помощью операционного микроскопа Zumax (Китай) и портативной щелевой лампы, влияние на слезопродукцию (проба Ширмера) с использованием тестовых полосок TearStrips (Contacare Ophtalmics&Diqagnostics, Индия), влияние на стабильность слезной пленки (проба Норна) при введении флюоресцеина (полоски офтальмологические FluoStrips Contacare Ophtalmics&Diqagnostics, Индия). Статистическую обработку данных проводили с вычислением средней и стандартного отклонения после проведения дисперсионного анализа однородности совокупности. Для межгруппового сравнения использовали параметрические (ANOVA, критерий Ньюмена– Кейлса) тесты при 95% уровне значимости. Результаты Трехкратное закапывание в течение 5 суток глазных капель, содержащих 1% раствора атропина, в правый глаз привело к развитию ССГ, что проявилось в уменьшении намокания тест-полосок (проба Ширмера) до 3,2 ± 1,3 мм (показатель интактного глаза составил 10,8 ± 1,1 мм), снижении скорости разрыва слезной пленки (проба Норна) до 4,2 ± 0,12 с (показатель интактного глаза составил 11,1 ± 0,02 с). При осмотре сред правого глаза кроликов с ССГ: глазная щель OD < OS, кожа век с признаками ксероза, частота миганий увеличена. Верхнее, нижнее и третье веки отечны, смешанная инъекция сосудов. Конъюнктива отечна с переходом на веки, с инъецированными поверхностными цилиарными сосудами. Следует обратить внимание на то, что в правом глазу животных, где формировался ССГ, была подавлена лакримация вследствие атропинизации. В роговице были различимы полупрозрачные области (эффект запотевшего стекла), детали радужки незначительно затемнены, у некоторых животных при офтальмоскопии наблюдались признаки дистрофии. Складки радужки были выражены, сохранялась реакция зрачка на свет, наблюдалась застойная инъекция вокруг роговицы. Суммарный балл по шкале местного раздражающего действия – 7,2. Несмотря на то что ГЛФ Дортис и Препарат 2, содержащие в качестве вспомогательного вещества более 4 мг/мл гиэтеллозы, не приводили к полному восстановлению продукции слезной жидкости при ССГ, однако они не усугубляли течения ССГ при инстилляции в течение 14 и 30 суток, что проявлялось в увеличении намокания тестовых полосок при проведении пробы Ширмера до 6,2 и 8,6 мм и 6,1 и 8,4 мм соответственно в сравнении с группой контроля с ССГ – 5,3 и 7,7 мм. Для Препарата 1, содержащего менее 4 мг/мл гиэтеллозы, результаты пробы Ширмера составили 4,9 и 6,9 мм. При закапывании в интактный глаз ГЛФ Дортис и Препарата 2 не наблюдалось снижения слезопродукции (рис. 1). При определении влияния на стабильность слезной пленки (проба Норна) установлено, что при 14-суточной и 30-суточной инстилляции в глаз кролика с ССГ глазные капли Дортис, содержащие в качестве вспомогательного вещества 4,7 мг/мл гиэтеллозы, стабилизировали слезную пленку, что проявлялось в увеличении времени ее разрыва при закапывании флюоресцеина до 7,8 с на 14-е сутки и 8,8 с на 30-е сутки, тогда как в контрольной группе результаты пробы Норна составили 5,3 и 8,3 с соответственно. Препарат 1 в меньшей степени влиял на стабильность слезной пленки – показатели пробы Норна составили 6,9 с на 14-е сутки и 7,4 с на 30-е сутки. Эффект Препарата 2 был сопоставим с таковым ГЛФ Дортис (рис. 2). Курсовое применение в тех же режимах изученных ГЛФ у лабораторных животных с экспериментальным ССГ продемонстрировало довольно широкий диапазон местных реакций: на фоне применения ГЛФ Дортис и ГЛФ Препарат 2 при биомикроскопии глаза после 14-суточной инстилляции суммарный балл местного раздражающего действия составил в среднем 2,1 и 2,9 соответственно, в контрольной группе – 4,7 (р < 0,05 для обеих ГЛФ), тогда как при инстилляции ГЛФ Препарат 1 – 4,9. Тридцатисуточное интраконъюнктивальное введение изучаемых ГЛФ, содержащих дорзоламид + тимолол и гиэтеллозу, по влиянию на оболочки глаза имело следующую закономерность:
Обсуждение В офтальмологические лекарственные формы в качестве вспомогательных компонентов включают такие производные целлюлозы, как метилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза (гипромеллоза) и карбоксиметилцеллюлоза [2]. Данные вещества способны придавать растворам свойства гелей, что значимо улучшает показатели биодоступности. Важными свойствами производных целлюлозы являются высокая биоразлагаемость и биосовместимость, позволяющая добавлять эти компоненты в большое количество препаратов, а также прозрачность получаемых лекарственных форм, что способствует восстановлению, стабильности воспроизведения оптических характеристик слезной пленки и повышает эффективность всасывания. Заключение Таким образом, введение в состав ГЛФ в качестве вспомогательного компонента производного целлюлозы – гиэтеллозы в концентрации 4,7 мг/мл (на примере ГЛФ Дортис) и 4,75 мг/мл способствует повышению вязкости слезной пленки и усилению защиты слизистой оболочки глаза от высыхания путем удержания влаги в глазу, защите глаза при развитии комби
нированной патологии, включающей глаукому и ССГ, при этом не приводя к снижению биодоступности действующего вещества. Литература 1. Jones J., Frenia K., Gelman J. et al. Translating biomarker discovery: from bench to bedside in dry eye disease. Int. J. Mol. Sci. 2025; 26 (17): 8556. 2. Fjaervoll K., Fjaervoll H., Magno M. et al. Review on the possible pathophysiological mechanisms underlying visual display terminal-associated dry eye disease. Acta Ophthalmol. 2022; 100 (8): 861–877. 3. Golden M.I., Meyer J.J., Zeppieri M., Patel B.C. Dry Eye Syndrome. 2024 Feb 29. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2025 Jan–. 4. Риск применения циклоспорина при синдроме сухого глаза. Офтальмологические ведомости. 2019; 3. 5. Созуракова Е.А., Рудаева Е.В., Елгина С.И. и др. Синдром сухого глаза: проблемы диагностики и лечения. Медицина в Кузбассе. 2024; 2: 21–28. 6. Stang A., Schmidt B., Schramm S. et al. Synergism between coexisting eye diseases and sex in increasing the prevalence of the dry eye syndrome. Sci. Rep. 2024; 14 (1): 314. 7. Erb C., Gast U., Schremmer D. German register for glaucoma patients with dry eye. I. Basic outcome with respect to dry eye. Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 2008; 246 (11): 1593–1601. 8. Siffel C., Hennies N., Joseph C. et al. Burden of dry eye disease in Germany: a retrospective observational study using German claims data. Acta Ophthalmol. 2020; 98 (4): e504–e512. 9. Егоров Е.А., Романова Т.Б., Рыбакова Е.Г., Оганезова Ж.Г. Вторичный синдром «сухого глаза»: современный взгляд на проблему. РМЖ. Клиническая офтальмология. 2017; 2: 106–110. 10. Fechtner R.D., Airaksinen P.J., Getson A.J. et al.; COSOPT versus XALATAN Study Groups. Efficacy and tolerability of the dorzolamide 2%/timolol 0.5% combination (COSOPT) versus 0.005% (XALATAN) in the treatment of ocular hypertension or glaucoma: results from two randomized clinical trials. Acta Ophthalmol. Scand. 2004; 82 (1): 42–48.