СОВРЕМЕННЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ ФОТОДИНАМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ В ЛЕЧЕНИИ ВПЧ-АССОЦИИРОВАННЫХ ИНТРАЭПИТЕЛИАЛЬНЫХ НЕОПЛАЗИЙ ВЛАГАЛИЩА И ШЕЙКИ МАТКИ
Чулкова Е.А., Зароченцева Н.В., Чулкова О.В., Трищенкова О.В. Современные возможности фотодинамической терапии в лечении ВПЧ-ассоции- рованных интраэпителиальных неоплазий влагалища и шейки матки. Вопросы практической кольпоскопии. Генитальные инфекции. 2024; 1: 44–49. DOI 10.46393/27826392_2024_1_44
Неуклонный рост числа женщин с предраковыми заболеваниями шейки матки и влагалища, а также выраженная тенденция к омоложению онкологической патологии свидетельствуют об актуальности поиска, разработки и внедрения новых подходов к профилактике, диагностике и лечению рецидивов плоскоклеточного интраэпителиального поражения высокой степени. Ме- тод флуоресцентной диагностики основан на возможности распознавания новообразований, состоящих из атипических клеток, по индуцированной световым излучением характерной флуоресценции экзо- и эндогенных флюорохромов. В статье представлены собственные данные по эффективности проведения фотодиагностики и фотодинамической терапии цервикальных и влагалищ- ных интраэпителиальных неоплазий. Применение фотодинамической терапии как в качестве самостоятельного метода лечения, так и в комбинации с другими методами способствует значительному снижению вероятности возникновения ВПЧ-ассоциирован- ных рецидивов, сокращению продолжительности противовирусной терапии в сравнении со стандартными методиками.
Рак шейки матки (РШМ) и интраэпителиальные неоплазии шейки матки (cervical intraepithelial neoplasia, CIN) продолжают оставаться в центре внимания ведущих отечественных и зарубеж- ных акушеров-гинекологов, онкологов. Прирост заболеваемости за 10 лет достиг 25% при среднегодовом темпе роста 2,2%. В 2020 г. 38% случаев РШМ было выяв- лено у женщин моложе 40 лет. Данный факт подтверждает, что РШМ является ведущей причиной женской смертно- сти в возрастной группе 30–39 лет (23,6%) [1, 2]. Неуклонный рост числа женщин с предраковыми заболеваниями шейки матки и выраженная тенденция к омоложению онкологической патологии свидетельству- ют об актуальности поиска, разработки и внедрения новых подходов к профилактике, диагностике и лечению реци- дивов плоскоклеточного интраэпителиального пораже- ния высокой степени (high grade squamous intraepithelial lesions, HSIL). В успешной реализации этих задач важная роль отводится этиологическому фактору цервикального кан- церогенеза – вирусу папилломы человека (ВПЧ), ДНК ко- торого обладает высоким онкогенным потенциалом и об- наруживается в 99,7% случаев HSIL и РШМ. В настоящее время описано свыше 190 типов ВПЧ, среди которых вы- деляют типы высокого и низкого онкогенного риска. К вы- сокоонкогенным относят 12 типов ВПЧ, из них наиболее значимыми являются 16-й и 18-й. Эти типы ВПЧ ассоциируются с 70% случаев плоскоклеточной карциномы и 80% случаев аденокарциномы шейки матки, в 80% случаев встречаются при развитии рака влагалища. В 20% случаев РШМ определяются ВПЧ 31, 33, 35, 45, 52, 58-го типов. В развитии интраэпителиальной неоплазии вла- галища (vaginal intraepithelial neoplasia, VAIN) одним из важных этиологических факторов является гистерэк- томия, выполненная по поводу CIN II–III/HSIL [3]. После данного оперативного лечения в 17,8% случаев наблюдают вагинальную неоплазию, спровоцирован- ную недостаточным иссечением стенки влагалища [4] или продолжающейся персистенцией ВПЧ на стенках влагалища. В некоторых исследованиях частота разви- тия VAIN после гистерэктомии с сопутствующей CIN колеблется от 0,9 до 6,8% [3, 5]. Однако в последнее время все чаще упоминаются синхронные ВПЧ-ассоциированные заболевания гени- тального тракта. Так, сочетание VAIN с CIN/HSIL отмеча- ется в 65% случаев, с интраэпителиальными неоплазиями вульвы (vulvar intraepithelial neoplasia, VIN) – в 10% случа- ев, тогда как связь с сопутствующими HSIL и VIN встре- чается в 30–80% случаев. Отсутствие в нашей стране мас- совой первичной профилактики ВПЧ-ассоциированных поражений генитального тракта, в том числе РШМ, путем вакцинации, рост инфицированности высокоонкогенны- ми штаммами ВПЧ среди населения земного шара, высо- кая частота доброкачественных заболеваний шейки матки, способствующих процессу канцерогенеза, обусловливают особую значимость разработки методов вторичной про- филактики [6]. Явная тенденция к увеличению заболеваемости ин- траэпителиальными неоплазиями шейки матки и влага- лища, ассоциированными с ВПЧ, среди женщин детород- ного возраста, а также высокая вероятность повторного заражения даже после лечения обусловливают необходи- мость разработки эффективного метода, который помо- жет уменьшить риск рецидива заболевания и повторного заражения. Одним из перспективных и высокотехнологич- ных методов является фотодинамическая терапия (ФДТ). Лечение ВПЧ-ассоциированных заболеваний шейки матки и влагалища Основными и самыми распространенными метода- ми лечения интраэпителиальной неоплазии шейки матки и влагалища остаются эксцизионные методы. Эксцизия проводится с применением различных методик и видов энергии: конизация холодным ножом, СО2-лазерная ко- низация, эксцизия LEEP (loop electrosurgical excision procedure), эксцизия LLETZ (large loop excision of transformation zone) и иссечение зоны трансформации иглой NETZ (needle versus loop diathermy excision of the transformation zone). К современным эксцизионным техникам относятся кон- турно-петлевое иссечение зоны трансформации (C-LETZ), локальная эксцизия пораженной зоны и метод двойной эксцизии. Сформировавшиеся тенденции в лечении боль- ных с CIN в основном направлены на удаление патологи- ческого очага, что в ряде случаев может сопровождаться необоснованной хирургической агрессией c развитием осложнений, в том числе в виде анатомической несосто- ятельности шейки матки, невынашивания беременности и осложненного течения родов [7, 8]. Общепринятые методики терапии часто не предус- матривают комплексного подхода для достижения проти- вовирусного эффекта и проведения этапа реабилитации после эксцизионного вмешательства, что также может обу- словливать рецидив заболевания. В свою очередь, комплексная лечебная тактика, основанная на применении современных органосберега- ющих методик, может обеспечить излечение почти 98% пациенток с предраковыми заболеваниями шейки матки и влагалища и карциномой in situ. В последние десятилетия отмечается возрастающий интерес гинекологов к возможностям флуоресцентной ди- агностики (ФД) и ФДТ в диагностике и лечении гинеколо- гических заболеваний в связи с преимуществами данного метода: малая инвазивность, выявление невидимых глазом очагов злокачественного поражения, точность определе- ния границ, высокая избирательность разрушения опу- холевых клеток, возможность применения на ранних ста- диях развития неоплазий, отсутствие тяжелых побочных эффектов. Метод ФД основан на возможности распознава- ния новообразований, состоящих из атипических клеток, по индуцированной световым излучением характерной флуоресценции экзо- и эндогенных флюорохромов [9]. ФДТ – это всегда двухкомпонентный метод ле- чения: первый компонент – фотосенсибилизатор (ФС), второй – свет низкоэнергетического лазера, длина вол- ны которого соответствует пику поглощения фотосен- сибилизатора. Механизм ФДТ основан на способности ряда лекарственных препаратов-фотосенсибилизаторов накапливаться в опухолевой ткани и клетках, имеющих атипичную потенцию к делению (ВПЧ-пораженные клет- ки, диспластические клетки, клетка патологического вос- паления и др.). При взаимодействии с излучением света определенной длины волны вследствие запуска фотохи- мических процессов инициируется образование синглет- ного кислорода, что приводит к разрушению жизненно важных структур клеток и их гибели (рис. 1). Кроме прямого фототоксического воздействия на опухолевые клетки, важную роль в механизме деструк- ции играют нарушение кровообращения в опухолевой тка- ни за счет повреждения эндотелия кровеносных сосудов, гипертермический эффект, связанный с активным погло- щением света опухолевыми клетками, а также цитоки- новые реакции, обусловленные стимуляцией продукции фактора некроза опухоли и активацией макрофагов, лей- коцитов и лимфоцитов [10]. После проведения сеанса ФДТ в течение 2–4 недель происходит разрушение патологических участков и частичное или полное восстановление об- работанных тканей. Фотосенсибилизаторы Известно множество веществ, обладающих фо- тосенсибилизирующими свойствами, из них в XX сто- летии были детально изучены около 20. Лишь едини- цы прошли необходимые клинические испытания [7]. Постоянное совершенствование методов исследования, проводимых совместно с биофизиками и биохимика- ми, позволило сформулировать некоторые требования, предъявляемые к ФС: • отсутствие токсичности в инертном состоянии; • гидрофильность для легкости системного введения; • поглощение в длинноволновой красной части ви- димого спектра более 700 нм, поскольку именно та- кой свет лучше (глубже) проникает в биологические ткани (рис. 2); • высокая фотохимическая активность, характеризу- ющаяся максимальным выходом токсических мета- болитов кислорода; • высокая аффинность и селективность накопления в патологических клетках-мишенях с минимальной задержкой в окружающих здоровых тканях; • быстрая фармакодинамика и элиминация из орга- низма больного; • отсутствие фототоксичности продуктов распада. В зависимости от времени разработки и фи- зико-химических характеристик ФС делятся на три поколения: порфирины, фталоцианины, хлорины (таблица). Порфирины были разработаны в XX веке. Первым препаратом являлся porfimer sodium, фарм- соединение, которое требовало использования боль- ших доз для достижения желаемого фотодинамиче- ского эффекта. Снижения добились путем очистки с получением Фотофрина, широко используемого в онкологии для лечения рака и предраковых состо- яний [10, 11]. За долгие годы в мире накоплен бога- тый опыт применения этого препарата для ФД и ФДТ. Фотофрин нетоксичен, не вызывает у пациентов бо- лезненных ощущений при фотоактивации, что де- лает возможным его применение при амбулаторном лечении [11]. Однако препарат обладает сравнитель- но невысоким пиком поглощения света в красном диапазоне (при длине волны 630 нм) и неглубоким проникновением в ткани, что приходится компен- сировать высокими дозами препарата и мощностью источника света. Поэтому время воздействия источ- ником света может составлять от 20 минут и более. Кроме того, препарат сохраняется в различных орга- нах, включая глаза и кожу, до 4–6 недель после введе- ния, что может привести к серьезным ожогам от сол- нечного света глаз и открытых участков тела. 5-Аминолевулиновая кислота (5-АЛК) (Левулан в США, Аласенс в России и др.) сама по себе не яв- ляется ФС. Однако введение в организм экзогенной 5-АЛК индуцирует синтез и накопление эндогенно- го протопорфирина IX, который обладает выражен- ной фотодинамической активностью. Основным преимуществом 5-АЛК является быстрый метаболизм, вследствие чего препарат имеет короткий период повышенной светочувствительности. К настоящему времени в клинической практике 5-АЛК применяется в основном в дерматологии с использованием наруж- ных форм препарата (мазь, липосомный гель) [12]. При местном применении 5-АЛК вызывает диском- фортные ощущения, без развития системной фото- токсичности [13]. Для преодоления подобных ограничений препа- ратов первого поколения были разработаны ФС второ- го поколения – фталоцианины, обладающие лучшим на- коплением в ткани опухоли и более низкой общей дозой, что привело к более быстрому очищению лекарственного препарата и снижению светочувствительности кожи от не- скольких недель до нескольких дней. Фотосенсибилизаторы третьего поколения – хлорины являются модифицированными фармсоеди- нениями третьего поколения. В отличие от ФС первого и частично второго поколения современные ФС акти- вируются светом в длинноволновой красной области спектра (650–680 нм), который проникает в ткани глуб- же, более избирательно накапливаются в опухолевой ткани и быстрее выводятся из организма. Препараты хлоринового ряда, такие как Радахлорин (Radachlorin, Рада-Фарма), выпускаются в различных готовых фор- мах: раствор для внутривенного введения 0,35% и гель для наружного применения, что позволяет более точно рассчитывать дозу введения и повышает терапевтиче- ский эффект лечения [14]. Учитывая опыт многолетнего использования ФДТ в медицине, можно констатировать, что на началь- ном этапе становления ФДТ применялась и разраба- тывалась как метод диагностики органосохраняющего лечения ранних стадий злокачественных новообразова- ний, а также как одна из составляющих паллиативной терапии рака различных локализаций [11]. По мере раз- вития и изучения метода, открытия и разработки новых сенсибилизаторов ФДТ не только стала отдельным ме- тодом терапии злокачественных опухолей, но и нашла применение в терапии широкого спектра заболеваний неопухолевой природы. Основными показаниями к применению ФДТ при лечении ВПЧ-ассоциированных заболеваний шейки матки и влагалища является персистенция ВПЧ высокого канцерогенного риска (ВКР) более года с цитологической картиной ASCUS, койлоцитарная дисплазия LSIL, HSIL (CIN I–III, VAIN I–III), кондиломатоз влагалища и шейки матки [13–15]. Противопоказаний у данного метода прак- тически нет. В литературе указывается наличие острых и подострых воспалительных процессов, однако в настоя- щее время есть данные о применении ФДТ при активной угревой сыпи на коже, при длительно незаживающих ра- нах, даже с некротическим компонентом. Фотодинамическая диагностика и терапия вагинальных интраэпителиальных неоплазий. Данные собственных исследований На базе поликлинического отделения ГБУЗ МО МОНИИАГ проведено обследование 150 пациенток (средний возраст – 46,9 года): 133 (88,6%) женщинам, проходившим лечение, ранее было выполнено хирур- гическое лечение в объеме гистерэктомии, 17 (11,4%) женщин были с сохраненной шейкой матки. Частота инфицированности ВПЧ среди всех обследуемых па- циенток, перенесших гистерэктомию, составила 27,8% (37/133), среди женщин без хирургического вмеша- тельства – 47% (8/17). При проведении биопсии влага- лища HSIL гистологически подтверждено у 20 (13,28%) женщин, LSIL – у 10 (6,6%) и карцинома in situ влага- лища – у 4 (2,65%) пациенток. У всех пациенток с па- тологическими изменениями выявлен ВПЧ ВКР. Всем пациенткам с установленным гистологическим диагнозом, а также пациенткам с наличием ВПЧ-инфек- ции с нормальной вагиноскопической картиной и онкоци- тологией проведено лечение методом ФДТ. Перед сеансом ФДТ проводилась ФД. Всего методом ФДТ с применением геля Фотодита- зин на основе глюкаминовой соли хлорина Е6 пролечено 45 пациенток. Концентрация активного вещества состав- ляла 0,3–0,5. Пациенткам проведено 2–3 сеанса с интерва- лом 14–30 дней. ФДТ проведена 30 пациенткам с VAIN I–III в соче- тании с ВПЧ ВКР, 4 пациенткам с раком влагалища, 11 па- циенткам с ВПЧ ВКР без патологии влагалища. После окончания лечения оценивали результаты жидкостной цитологии, генотипирования ВПЧ и вульвоскопии (рис. 3). Полная регрессия заболеваний через 3 месяца установле- на у 33 (73,3%) пациенток из 45 женщин после двух курсов ФДТ. Полная эрадикация ВПЧ-инфекции в течение шестимесячного наблюдения зафиксирована у 50% больных, за 12 месяцев наблюдения – у 70% пациенток. Таким образом, проведение ФД и ФДТ представля- ется целесообразным у пациенток с VАIN. Согласно реко- мендациям, для женщин, перенесших тотальную гистерэк- томию и не имеющих в анамнезе неоплазию шейки матки, скрининг должен быть немедленно прекращен после про- цедуры, а для женщин с CIN в анамнезе рутинный скри- нинг продолжается еще в течение 20 лет, даже если паци- ентка старше 65 лет. Фотодинамическая терапия цервикальных интраэпителиальных неоплазий ФДТ проведена 45 пациенткам с персистенцией ВПЧ ВКР более одного года, при субклинической форме папилломавирусной инфекции (ПВИ) и отсутствии кле- точной атипии в количестве двух сеансов ФДТ с гелем Ра- дахлорин на основе хлорина Е6 через 1,5–2 часа после нане- сения ФС на поверхность шейки матки и стенки влагалища (рис. 4). Комбинированная терапия проведена 57 паци- енткам с CIN I–III. Первый этап заключался в радиовол- новой эксцизии шейки матки с использованием элек- трода-паруса или электрода-петли в режиме «разрез» или «разрез и коагуляция» с захватом минимум 1/3 цер- викального канала. Данный объем позволяет провести наиболее точную морфологическую оценку распростра- ненности и степени поражения, а также оценить края резекции. Затем производился соскоб из оставшейся части цервикального канала. Вторым этапом проводили интраоперационную ФДТ (рис. 5). После ФДТ осуществляли динамический контроль с целью оценки эффективности лечения в тече- ние 12 месяцев с кратностью посещения 1 раз в 3 месяца. По результатам онкоцитологического исследования у всех пациенток атипии не выявлено. ВПЧ ВКР опреде- лялся только у 18% пролеченных женщин. При обследова- нии через 6 месяцев ВПЧ ВКР был выявлен только у 2 жен- щин из 57. Результаты, полученные при использовании метода ФДТ с применением ФС второго поколения на основе хло- рина Е6 в лечении женщин с интраэпителиальными пора- жениями шейки матки и влагалища, показали его высокую терапевтическую активность, минимальное количество осложнений и побочных эффектов. Результаты противовирусной эффективности ФДТ делают очевидной взаимосвязь между полной ре- грессией патологического процесса и элиминацией ПВИ, что свидетельствует о профилактической направ- ленности фотодинамического облучения в отношении развития рецидивов заболевания. Более высокие пока- затели исчезновения онкогенных типов ВПЧ в сравне- нии с другими методами лечения, отсутствие реинфек- ции на протяжении длительного периода наблюдения, по всей вероятности, можно объяснить селективным накоплением ФС в инфицированных клетках, прямым фототоксическим действием, а также точечным воз- действием на клинические и субклинические очаги мультифокального вирусного поражения. Применение ФДТ как в качестве самостоятельного метода лечения, так и в комбинации с другими методами способствует значительному снижению вероятности возникновения ВПЧ-ассоциированных рецидивов, сокращению продолжительности противовирусной терапии в сравнении со стандартными методиками. Кроме того, простота выполнения процедуры ФДТ, а также отсутствие необходимости в анестезиологическом пособии делают возможным ее использование в амбула- торных условиях, что обусловливает целесообразность внедрения ФДТ в широкую клиническую практику. Литература 1. Gretsova O.P., Kostin A.A., Samsonov Y.V. et al. Morbidity and mortality from malignant neoplasms associated with human papillomavirus. Res. Pract. Med. J. 2017; 4 (3): 33–50. 2. Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокаче- ственные новообразования в России в 2017 году (забо- леваемость и смертность). М., 2018. 3. Роговская С.И., Липова Е.В. Шейка матки, влагалище, вульва. Физиология, патология, кольпоскопия, эсте- тическая коррекция. Руководство для практикующих врачей. М.: StatusPraesens, 2016. 4. Cong Q., Song Y., Wang Q. et al. A retrospective study of cytology, high-risk HPV, and colposcopy results of vaginal intraepithelial neoplasia patients. Biomed. Res. Int. 2018; 2018: 5894801. 5. Сингер А., Хан А. Предраковые заболевания шей- ки матки, влагалища, вульвы. Диагностика и лечение. М.: ГЭОТАР-медиа, 2017. 6. World Health Organization; International Agency for Research on Cancer. Cervix uteri. 2019. 7. Аминодова И.П., Посисеева Л.В. Рецидивирующая дис- плазия шейки матки: факторы риска, коррекция лечеб- ной тактики, реабилитация. Российский вестник аку- шера-гинеколога. 2017; 17 (6): 67–72. 8. Давыдов А.И., Шахламова М.Н., Лебедев В.А. Хирурги- ческое и послеоперационное лечение патологии шейки матки, ассоциированной с вирусом папилломы чело- века. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатоло- гии. 2019; 18 (1): 11–19. 9. Трищенкова О.В., Зароченцева Н.В., Чулкова Е.А. Фо- тодинамическая терапия в лечении предраковых за- болеваний шейки матки. Обзор литературы. Вопросы практической кольпоскопии и генитальные инфекции. 2022; 2: 50–54. 10. Рябов М.В., Михалева Л.В., Странадко Е.Ф. и др. Пер- спективы клинического применения фотодинамиче- ской терапии для лечения заболеваний шейки матки. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2020; 19 (6): 34–40. 11. Чиссов В.И., Соколов В.В., Булгакова (Жаркова) Н.Н., Филоненко Е.В. Флюоресцентная эндоскопия, дермаскопия и спектрофотометрия в диагностике злокачественных опухолей основных локализаций. Российский биотерапевтический журнал. 2003; 2 (4): 45–57. 12. Русакевич П.С., Гришанович Р.В., Плавский В.Ю. Воз- можности применения фотодинамической тера- пии с местным применением фотосенсибилизаторов при нейродистрофических заболеваниях вульвы, цер- викальной эктопии и метаплазии. Онкологический журнал. 2010; 41 (13): 47–53. 13. Зароченцева Н.В., Краснопольский В.И., Джиджихия Л.К. и др. Влагалищные интраэпителиальные неопла- зии: диагностика, лечение, профилактика. Доктор.Ру. 2020; 19 (1): 44–50. 14. Поняев А.И., Глухова Я.С., Черных Я.С. Фотосенси- билизаторы для фотодинамической терапии (обзор). Известия СПбГТИ(ТУ). 2017; 41: 71–75. 15. Frega A., Sopracordevole F., Assorgi C. et al. Vaginal intraepithelial neoplasia: a therapeutical dilemma. Anticancer Res. 2013; 33 (1): 29–38.