Чулкова Е.А., Зароченцева Н.В., Чулкова О.В.,
Трищенкова О.В. Современные возможности
фотодинамической терапии в лечении ВПЧ-ассоции-
рованных интраэпителиальных
неоплазий влагалища
и шейки матки. Вопросы практической кольпоскопии.
Генитальные инфекции. 2024; 1: 44–49.
DOI 10.46393/27826392_2024_1_44
Трищенкова О.В. Современные возможности
фотодинамической терапии в лечении ВПЧ-ассоции-
рованных интраэпителиальных
неоплазий влагалища
и шейки матки. Вопросы практической кольпоскопии.
Генитальные инфекции. 2024; 1: 44–49.
DOI 10.46393/27826392_2024_1_44
Неуклонный рост числа женщин с предраковыми заболеваниями шейки матки и влагалища, а также выраженная тенденция
к омоложению онкологической патологии свидетельствуют об актуальности поиска, разработки и внедрения новых подходов
к профилактике, диагностике и лечению рецидивов плоскоклеточного интраэпителиального поражения высокой степени. Ме-
тод флуоресцентной диагностики основан на возможности распознавания новообразований, состоящих из атипических клеток,
по индуцированной световым излучением характерной флуоресценции экзо- и эндогенных флюорохромов. В статье представлены
собственные данные по эффективности проведения фотодиагностики и фотодинамической терапии цервикальных и влагалищ-
ных интраэпителиальных неоплазий. Применение фотодинамической терапии как в качестве самостоятельного метода лечения,
так и в комбинации с другими методами способствует значительному снижению вероятности возникновения ВПЧ-ассоциирован-
ных рецидивов, сокращению продолжительности противовирусной терапии в сравнении со стандартными методиками.
Рак шейки матки (РШМ) и интраэпителиальные
неоплазии шейки матки (cervical intraepithelial
neoplasia, CIN) продолжают оставаться в центре
внимания ведущих отечественных и зарубеж-
ных акушеров-гинекологов, онкологов. Прирост
заболеваемости за 10 лет достиг 25% при среднегодовом
темпе роста 2,2%. В 2020 г. 38% случаев РШМ было выяв-
лено у женщин моложе 40 лет. Данный факт подтверждает,
что РШМ является ведущей причиной женской смертно-
сти в возрастной группе 30–39 лет (23,6%) [1, 2].
Неуклонный рост числа женщин с предраковыми
заболеваниями шейки матки и выраженная тенденция
к омоложению онкологической патологии свидетельству-
ют об актуальности поиска, разработки и внедрения новых
подходов к профилактике, диагностике и лечению реци-
дивов плоскоклеточного интраэпителиального пораже-
ния высокой степени (high grade squamous intraepithelial
lesions, HSIL).
В успешной реализации этих задач важная роль
отводится этиологическому фактору цервикального кан-
церогенеза – вирусу папилломы человека (ВПЧ), ДНК ко-
торого обладает высоким онкогенным потенциалом и об-
наруживается в 99,7% случаев HSIL и РШМ. В настоящее
время описано свыше 190 типов ВПЧ, среди которых вы-
деляют типы высокого и низкого онкогенного риска. К вы-
сокоонкогенным относят 12 типов ВПЧ, из них наиболее
значимыми являются 16-й и 18-й. Эти типы ВПЧ ассоциируются
с 70% случаев плоскоклеточной карциномы и 80%
случаев аденокарциномы шейки матки, в 80% случаев
встречаются при развитии рака влагалища. В 20% случаев
РШМ определяются ВПЧ 31, 33, 35, 45, 52, 58-го типов.
В развитии интраэпителиальной неоплазии вла-
галища (vaginal intraepithelial neoplasia, VAIN) одним
из важных этиологических факторов является гистерэк-
томия, выполненная по поводу CIN II–III/HSIL [3].
После
данного оперативного лечения в 17,8% случаев
наблюдают вагинальную неоплазию, спровоцирован-
ную недостаточным иссечением стенки влагалища [4]
или продолжающейся персистенцией ВПЧ на стенках
влагалища. В некоторых исследованиях частота разви-
тия VAIN после гистерэктомии с сопутствующей CIN
колеблется от 0,9 до 6,8% [3, 5].
Однако в последнее время все чаще упоминаются
синхронные ВПЧ-ассоциированные заболевания гени-
тального тракта. Так, сочетание VAIN с CIN/HSIL отмеча-
ется в 65% случаев, с интраэпителиальными неоплазиями
вульвы (vulvar intraepithelial neoplasia, VIN) – в 10% случа-
ев, тогда как связь с сопутствующими HSIL и VIN встре-
чается в 30–80% случаев. Отсутствие в нашей стране мас-
совой первичной профилактики ВПЧ-ассоциированных
поражений генитального тракта, в том числе РШМ, путем
вакцинации, рост инфицированности высокоонкогенны-
ми штаммами ВПЧ среди населения земного шара, высо-
кая частота доброкачественных заболеваний шейки матки,
способствующих процессу канцерогенеза, обусловливают
особую значимость разработки методов вторичной про-
филактики [6].
Явная тенденция к увеличению заболеваемости ин-
траэпителиальными неоплазиями шейки матки и влага-
лища, ассоциированными с ВПЧ, среди женщин детород-
ного возраста, а также высокая вероятность повторного
заражения даже после лечения обусловливают необходи-
мость разработки эффективного метода, который помо-
жет уменьшить риск рецидива заболевания и повторного
заражения. Одним из перспективных и высокотехнологич-
ных методов является фотодинамическая терапия (ФДТ).
Лечение ВПЧ-ассоциированных заболеваний шейки
матки и влагалища
Основными и самыми распространенными метода-
ми лечения интраэпителиальной неоплазии шейки матки
и влагалища остаются эксцизионные методы. Эксцизия
проводится с применением различных методик и видов
энергии: конизация холодным ножом, СО2-лазерная ко-
низация, эксцизия LEEP (loop electrosurgical excision procedure),
эксцизия LLETZ (large loop excision of transformation
zone) и иссечение зоны трансформации иглой NETZ (needle
versus loop diathermy excision of the transformation zone).
К современным эксцизионным техникам относятся кон-
турно-петлевое иссечение зоны трансформации (C-LETZ),
локальная эксцизия пораженной зоны и метод двойной
эксцизии. Сформировавшиеся тенденции в лечении боль-
ных с CIN в основном направлены на удаление патологи-
ческого очага, что в ряде случаев может сопровождаться
необоснованной хирургической агрессией c развитием
осложнений, в том числе в виде анатомической несосто-
ятельности шейки матки, невынашивания беременности
и осложненного течения родов [7, 8].
Общепринятые методики терапии часто не предус-
матривают комплексного подхода для достижения проти-
вовирусного эффекта и проведения этапа реабилитации
после эксцизионного вмешательства, что также может обу-
словливать рецидив заболевания.
В свою очередь, комплексная лечебная тактика,
основанная на применении современных органосберега-
ющих методик, может обеспечить излечение почти 98%
пациенток с предраковыми заболеваниями шейки матки
и влагалища и карциномой in situ.
В последние десятилетия отмечается возрастающий
интерес гинекологов к возможностям флуоресцентной ди-
агностики (ФД) и ФДТ в диагностике и лечении гинеколо-
гических заболеваний в связи с преимуществами данного
метода: малая инвазивность, выявление невидимых глазом
очагов злокачественного поражения, точность определе-
ния границ, высокая избирательность разрушения опу-
холевых клеток, возможность применения на ранних ста-
диях развития неоплазий, отсутствие тяжелых побочных
эффектов.
Метод ФД основан на возможности распознава-
ния новообразований, состоящих из атипических клеток,
по индуцированной световым излучением характерной
флуоресценции экзо- и эндогенных флюорохромов [9].
ФДТ – это всегда двухкомпонентный метод ле-
чения: первый компонент – фотосенсибилизатор (ФС),
второй – свет низкоэнергетического лазера, длина вол-
ны которого соответствует пику поглощения фотосен-
сибилизатора. Механизм ФДТ основан на способности
ряда лекарственных препаратов-фотосенсибилизаторов
накапливаться в опухолевой ткани и клетках, имеющих
атипичную потенцию к делению (ВПЧ-пораженные клет-
ки, диспластические клетки, клетка патологического вос-
паления и др.). При взаимодействии с излучением света
определенной длины волны вследствие запуска фотохи-
мических процессов инициируется образование синглет-
ного кислорода, что приводит к разрушению жизненно
важных структур клеток и их гибели (рис. 1).
Кроме прямого фототоксического воздействия
на опухолевые клетки, важную роль в механизме деструк-
ции играют нарушение кровообращения в опухолевой тка-
ни за счет повреждения эндотелия кровеносных сосудов,
гипертермический эффект, связанный с активным погло-
щением света опухолевыми клетками, а также цитоки-
новые реакции, обусловленные стимуляцией продукции
фактора некроза опухоли и активацией макрофагов, лей-
коцитов и лимфоцитов [10]. После проведения сеанса ФДТ
в течение 2–4 недель происходит разрушение патологических
участков и частичное или полное восстановление об-
работанных тканей.
Фотосенсибилизаторы
Известно множество веществ, обладающих фо-
тосенсибилизирующими свойствами, из них в XX сто-
летии были детально изучены около 20. Лишь едини-
цы прошли необходимые клинические испытания [7].
Постоянное
совершенствование методов исследования,
проводимых совместно с биофизиками и биохимика-
ми, позволило сформулировать некоторые требования,
предъявляемые к ФС:
• отсутствие токсичности в инертном состоянии;
• гидрофильность для легкости системного введения;
• поглощение в длинноволновой красной части ви-
димого спектра более 700 нм, поскольку именно та-
кой свет лучше (глубже) проникает в биологические
ткани (рис. 2);
• высокая фотохимическая активность, характеризу-
ющаяся максимальным выходом токсических мета-
болитов кислорода;
• высокая аффинность и селективность накопления
в патологических клетках-мишенях с минимальной
задержкой в окружающих здоровых тканях;
• быстрая фармакодинамика и элиминация из орга-
низма больного;
• отсутствие фототоксичности продуктов распада.
В зависимости от времени разработки и фи-
зико-химических характеристик ФС делятся на три
поколения: порфирины, фталоцианины, хлорины
(таблица). Порфирины были разработаны в XX веке.
Первым препаратом являлся porfimer sodium, фарм-
соединение, которое требовало использования боль-
ших доз для достижения желаемого фотодинамиче-
ского эффекта. Снижения добились путем очистки
с получением Фотофрина,
широко используемого
в онкологии для лечения рака и предраковых состо-
яний [10, 11]. За долгие годы в мире накоплен бога-
тый опыт применения этого препарата для ФД и ФДТ.
Фотофрин нетоксичен, не вызывает у пациентов бо-
лезненных ощущений при фотоактивации, что де-
лает возможным его применение при амбулаторном
лечении [11]. Однако препарат обладает сравнитель-
но невысоким пиком поглощения света в красном
диапазоне (при длине волны 630 нм) и неглубоким
проникновением в ткани, что приходится компен-
сировать высокими дозами препарата и мощностью
источника света. Поэтому время воздействия источ-
ником света может составлять от 20 минут и более.
Кроме того, препарат сохраняется в различных орга-
нах, включая глаза и кожу, до 4–6 недель после введе-
ния, что может привести
к серьезным ожогам от сол-
нечного света глаз и открытых участков тела.
5-Аминолевулиновая кислота (5-АЛК) (Левулан
в США, Аласенс в России и др.) сама по себе не яв-
ляется ФС. Однако введение в организм экзогенной
5-АЛК индуцирует синтез и накопление эндогенно-
го протопорфирина IX, который обладает выражен-
ной фотодинамической активностью. Основным преимуществом
5-АЛК является быстрый метаболизм,
вследствие чего препарат имеет короткий период
повышенной светочувствительности. К настоящему
времени в клинической практике 5-АЛК применяется
в основном в дерматологии с использованием наруж-
ных форм препарата (мазь, липосомный гель) [12].
При местном применении 5-АЛК вызывает диском-
фортные ощущения, без развития системной фото-
токсичности [13].
Для преодоления подобных ограничений препа-
ратов первого поколения были разработаны ФС второ-
го поколения – фталоцианины, обладающие лучшим на-
коплением в ткани опухоли и более низкой общей дозой,
что привело к более быстрому очищению лекарственного
препарата и снижению светочувствительности кожи от не-
скольких недель до нескольких дней.
Фотосенсибилизаторы третьего поколения –
хлорины являются модифицированными фармсоеди-
нениями третьего поколения. В отличие от ФС первого
и частично второго поколения современные ФС акти-
вируются светом в длинноволновой красной области
спектра (650–680 нм), который проникает в ткани глуб-
же, более избирательно накапливаются в опухолевой
ткани и быстрее выводятся из организма. Препараты
хлоринового ряда, такие как Радахлорин (Radachlorin,
Рада-Фарма), выпускаются в различных готовых фор-
мах: раствор для внутривенного введения 0,35% и гель
для наружного применения, что позволяет
более точно
рассчитывать дозу введения и повышает терапевтиче-
ский эффект лечения [14].
Учитывая опыт многолетнего использования
ФДТ в медицине, можно констатировать, что на началь-
ном этапе становления ФДТ применялась и разраба-
тывалась как метод диагностики органосохраняющего
лечения ранних стадий злокачественных новообразова-
ний, а также как одна из составляющих паллиативной
терапии рака различных локализаций [11]. По мере раз-
вития и изучения метода, открытия и разработки новых
сенсибилизаторов ФДТ не только стала отдельным ме-
тодом терапии злокачественных опухолей, но и нашла
применение в терапии широкого спектра заболеваний
неопухолевой природы.
Основными показаниями к применению ФДТ
при лечении ВПЧ-ассоциированных заболеваний шейки
матки и влагалища является персистенция ВПЧ высокого
канцерогенного риска (ВКР) более года с цитологической
картиной ASCUS, койлоцитарная дисплазия LSIL, HSIL
(CIN I–III, VAIN I–III), кондиломатоз влагалища и шейки
матки [13–15]. Противопоказаний у данного метода прак-
тически нет. В литературе указывается наличие острых
и подострых воспалительных процессов, однако в настоя-
щее время есть данные о применении ФДТ при активной
угревой сыпи на коже, при длительно незаживающих ра-
нах, даже с некротическим компонентом.
Фотодинамическая диагностика и терапия
вагинальных интраэпителиальных неоплазий.
Данные собственных исследований
На базе поликлинического отделения ГБУЗ МО
МОНИИАГ проведено обследование 150 пациенток
(средний возраст – 46,9 года): 133 (88,6%) женщинам,
проходившим лечение, ранее было выполнено хирур-
гическое лечение в объеме гистерэктомии, 17 (11,4%)
женщин были с сохраненной шейкой матки. Частота
инфицированности ВПЧ среди всех обследуемых па-
циенток, перенесших гистерэктомию, составила 27,8%
(37/133), среди женщин без хирургического вмеша-
тельства – 47% (8/17). При проведении биопсии влага-
лища HSIL гистологически подтверждено у 20 (13,28%)
женщин, LSIL – у 10 (6,6%) и карцинома in situ влага-
лища – у 4 (2,65%) пациенток. У всех пациенток с па-
тологическими изменениями выявлен ВПЧ ВКР.
Всем пациенткам с установленным гистологическим
диагнозом, а также пациенткам с наличием ВПЧ-инфек-
ции с нормальной вагиноскопической картиной и онкоци-
тологией проведено лечение методом ФДТ. Перед сеансом
ФДТ проводилась ФД.
Всего методом ФДТ с применением геля Фотодита-
зин на основе глюкаминовой соли хлорина Е6 пролечено
45 пациенток. Концентрация активного вещества состав-
ляла 0,3–0,5. Пациенткам проведено 2–3 сеанса с интерва-
лом 14–30 дней.
ФДТ проведена 30 пациенткам с VAIN I–III в соче-
тании с ВПЧ ВКР, 4 пациенткам с раком влагалища, 11 па-
циенткам с ВПЧ ВКР без патологии влагалища. После
окончания лечения оценивали результаты жидкостной
цитологии, генотипирования ВПЧ и вульвоскопии (рис. 3).
Полная регрессия заболеваний через 3 месяца установле-
на у 33 (73,3%) пациенток из 45 женщин после двух курсов
ФДТ. Полная эрадикация ВПЧ-инфекции в течение шестимесячного
наблюдения зафиксирована у 50% больных,
за 12 месяцев наблюдения – у 70% пациенток.
Таким образом, проведение ФД и ФДТ представля-
ется целесообразным у пациенток с VАIN. Согласно реко-
мендациям, для женщин, перенесших тотальную гистерэк-
томию и не имеющих в анамнезе неоплазию шейки матки,
скрининг должен быть немедленно прекращен после про-
цедуры, а для женщин с CIN в анамнезе рутинный скри-
нинг продолжается еще в течение 20 лет, даже если паци-
ентка старше 65 лет.
Фотодинамическая терапия цервикальных
интраэпителиальных неоплазий
ФДТ проведена 45 пациенткам с персистенцией
ВПЧ ВКР более одного года, при субклинической форме
папилломавирусной инфекции (ПВИ) и отсутствии кле-
точной атипии в количестве двух сеансов ФДТ с гелем Ра-
дахлорин на основе хлорина Е6 через 1,5–2 часа после нане-
сения ФС на поверхность шейки матки и стенки влагалища
(рис. 4).
Комбинированная терапия проведена 57 паци-
енткам с CIN I–III. Первый этап заключался в радиовол-
новой эксцизии шейки матки с использованием элек-
трода-паруса или электрода-петли в режиме «разрез»
или «разрез и коагуляция» с захватом минимум 1/3 цер-
викального канала. Данный объем позволяет провести
наиболее точную морфологическую оценку распростра-
ненности и степени поражения, а также оценить края
резекции. Затем производился соскоб из оставшейся
части цервикального канала.
Вторым этапом проводили интраоперационную
ФДТ (рис. 5). После ФДТ осуществляли динамический
контроль с целью оценки эффективности лечения в тече-
ние 12 месяцев с кратностью посещения 1 раз в 3 месяца.
По результатам онкоцитологического исследования
у всех пациенток атипии не выявлено. ВПЧ ВКР опреде-
лялся только у 18% пролеченных женщин. При обследова-
нии через 6 месяцев ВПЧ ВКР был выявлен только у 2 жен-
щин из 57.
Результаты, полученные при использовании метода
ФДТ с применением ФС второго поколения на основе хло-
рина Е6 в лечении женщин с интраэпителиальными пора-
жениями шейки матки и влагалища, показали его высокую
терапевтическую активность, минимальное количество
осложнений и побочных эффектов.
Результаты противовирусной эффективности
ФДТ делают очевидной взаимосвязь между полной ре-
грессией патологического процесса и элиминацией
ПВИ, что свидетельствует о профилактической направ-
ленности фотодинамического облучения в отношении
развития рецидивов заболевания. Более высокие пока-
затели исчезновения онкогенных типов ВПЧ в сравне-
нии с другими методами лечения, отсутствие реинфек-
ции на протяжении длительного периода наблюдения,
по всей вероятности, можно объяснить селективным
накоплением ФС в инфицированных клетках, прямым
фототоксическим действием, а также точечным воз-
действием на клинические и субклинические очаги
мультифокального вирусного поражения. Применение
ФДТ как в качестве самостоятельного метода лечения,
так и в комбинации с другими методами способствует
значительному снижению вероятности возникновения
ВПЧ-ассоциированных рецидивов, сокращению продолжительности противовирусной терапии в сравнении
со стандартными методиками.
Кроме того, простота выполнения процедуры ФДТ,
а также отсутствие необходимости в анестезиологическом
пособии делают возможным ее использование в амбула-
торных условиях, что обусловливает целесообразность
внедрения
ФДТ в широкую клиническую практику.
Литература
1. Gretsova O.P., Kostin A.A., Samsonov Y.V. et al.
Morbidity and mortality from malignant neoplasms
associated with human papillomavirus. Res. Pract. Med.
J. 2017; 4 (3): 33–50.
2. Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокаче-
ственные новообразования в России в 2017 году (забо-
леваемость и смертность). М., 2018.
3. Роговская С.И., Липова Е.В. Шейка матки, влагалище,
вульва. Физиология, патология, кольпоскопия, эсте-
тическая коррекция. Руководство для практикующих
врачей. М.: StatusPraesens, 2016.
4. Cong Q., Song Y., Wang Q. et al. A retrospective study of
cytology, high-risk HPV, and colposcopy results of vaginal
intraepithelial neoplasia patients. Biomed. Res. Int. 2018;
2018: 5894801.
5. Сингер А., Хан А. Предраковые заболевания шей-
ки матки, влагалища, вульвы. Диагностика и лечение.
М.: ГЭОТАР-медиа, 2017.
6. World Health Organization; International Agency for
Research on Cancer. Cervix uteri. 2019.
7. Аминодова И.П., Посисеева Л.В. Рецидивирующая дис-
плазия шейки матки: факторы риска, коррекция лечеб-
ной тактики, реабилитация. Российский вестник аку-
шера-гинеколога. 2017; 17 (6): 67–72.
8. Давыдов А.И., Шахламова М.Н., Лебедев В.А. Хирурги-
ческое и послеоперационное лечение патологии шейки
матки, ассоциированной с вирусом папилломы чело-
века. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатоло-
гии. 2019; 18 (1): 11–19.
9. Трищенкова О.В., Зароченцева Н.В., Чулкова Е.А. Фо-
тодинамическая терапия в лечении предраковых за-
болеваний шейки матки. Обзор литературы. Вопросы
практической кольпоскопии и генитальные инфекции.
2022; 2: 50–54.
10. Рябов М.В., Михалева Л.В., Странадко Е.Ф. и др. Пер-
спективы клинического применения фотодинамиче-
ской терапии для лечения заболеваний шейки матки.
Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии.
2020; 19 (6): 34–40.
11. Чиссов В.И., Соколов В.В., Булгакова (Жаркова)
Н.Н., Филоненко Е.В. Флюоресцентная эндоскопия,
дермаскопия и спектрофотометрия в диагностике
злокачественных опухолей основных локализаций.
Российский биотерапевтический журнал. 2003; 2 (4):
45–57.
12. Русакевич П.С., Гришанович Р.В., Плавский В.Ю. Воз-
можности применения фотодинамической тера-
пии с местным применением фотосенсибилизаторов
при нейродистрофических заболеваниях вульвы, цер-
викальной эктопии и метаплазии. Онкологический
журнал. 2010; 41 (13): 47–53.
13. Зароченцева Н.В., Краснопольский В.И., Джиджихия
Л.К. и др. Влагалищные интраэпителиальные неопла-
зии: диагностика, лечение, профилактика. Доктор.Ру.
2020; 19 (1): 44–50.
14. Поняев А.И., Глухова Я.С., Черных Я.С. Фотосенси-
билизаторы для фотодинамической терапии (обзор).
Известия СПбГТИ(ТУ). 2017; 41: 71–75.
15. Frega A., Sopracordevole F., Assorgi C. et al. Vaginal
intraepithelial neoplasia: a therapeutical dilemma.
Anticancer Res. 2013; 33 (1): 29–38.
к омоложению онкологической патологии свидетельствуют об актуальности поиска, разработки и внедрения новых подходов
к профилактике, диагностике и лечению рецидивов плоскоклеточного интраэпителиального поражения высокой степени. Ме-
тод флуоресцентной диагностики основан на возможности распознавания новообразований, состоящих из атипических клеток,
по индуцированной световым излучением характерной флуоресценции экзо- и эндогенных флюорохромов. В статье представлены
собственные данные по эффективности проведения фотодиагностики и фотодинамической терапии цервикальных и влагалищ-
ных интраэпителиальных неоплазий. Применение фотодинамической терапии как в качестве самостоятельного метода лечения,
так и в комбинации с другими методами способствует значительному снижению вероятности возникновения ВПЧ-ассоциирован-
ных рецидивов, сокращению продолжительности противовирусной терапии в сравнении со стандартными методиками.
Рак шейки матки (РШМ) и интраэпителиальные
неоплазии шейки матки (cervical intraepithelial
neoplasia, CIN) продолжают оставаться в центре
внимания ведущих отечественных и зарубеж-
ных акушеров-гинекологов, онкологов. Прирост
заболеваемости за 10 лет достиг 25% при среднегодовом
темпе роста 2,2%. В 2020 г. 38% случаев РШМ было выяв-
лено у женщин моложе 40 лет. Данный факт подтверждает,
что РШМ является ведущей причиной женской смертно-
сти в возрастной группе 30–39 лет (23,6%) [1, 2].
Неуклонный рост числа женщин с предраковыми
заболеваниями шейки матки и выраженная тенденция
к омоложению онкологической патологии свидетельству-
ют об актуальности поиска, разработки и внедрения новых
подходов к профилактике, диагностике и лечению реци-
дивов плоскоклеточного интраэпителиального пораже-
ния высокой степени (high grade squamous intraepithelial
lesions, HSIL).
В успешной реализации этих задач важная роль
отводится этиологическому фактору цервикального кан-
церогенеза – вирусу папилломы человека (ВПЧ), ДНК ко-
торого обладает высоким онкогенным потенциалом и об-
наруживается в 99,7% случаев HSIL и РШМ. В настоящее
время описано свыше 190 типов ВПЧ, среди которых вы-
деляют типы высокого и низкого онкогенного риска. К вы-
сокоонкогенным относят 12 типов ВПЧ, из них наиболее
значимыми являются 16-й и 18-й. Эти типы ВПЧ ассоциируются
с 70% случаев плоскоклеточной карциномы и 80%
случаев аденокарциномы шейки матки, в 80% случаев
встречаются при развитии рака влагалища. В 20% случаев
РШМ определяются ВПЧ 31, 33, 35, 45, 52, 58-го типов.
В развитии интраэпителиальной неоплазии вла-
галища (vaginal intraepithelial neoplasia, VAIN) одним
из важных этиологических факторов является гистерэк-
томия, выполненная по поводу CIN II–III/HSIL [3].
После
данного оперативного лечения в 17,8% случаев
наблюдают вагинальную неоплазию, спровоцирован-
ную недостаточным иссечением стенки влагалища [4]
или продолжающейся персистенцией ВПЧ на стенках
влагалища. В некоторых исследованиях частота разви-
тия VAIN после гистерэктомии с сопутствующей CIN
колеблется от 0,9 до 6,8% [3, 5].
Однако в последнее время все чаще упоминаются
синхронные ВПЧ-ассоциированные заболевания гени-
тального тракта. Так, сочетание VAIN с CIN/HSIL отмеча-
ется в 65% случаев, с интраэпителиальными неоплазиями
вульвы (vulvar intraepithelial neoplasia, VIN) – в 10% случа-
ев, тогда как связь с сопутствующими HSIL и VIN встре-
чается в 30–80% случаев. Отсутствие в нашей стране мас-
совой первичной профилактики ВПЧ-ассоциированных
поражений генитального тракта, в том числе РШМ, путем
вакцинации, рост инфицированности высокоонкогенны-
ми штаммами ВПЧ среди населения земного шара, высо-
кая частота доброкачественных заболеваний шейки матки,
способствующих процессу канцерогенеза, обусловливают
особую значимость разработки методов вторичной про-
филактики [6].
Явная тенденция к увеличению заболеваемости ин-
траэпителиальными неоплазиями шейки матки и влага-
лища, ассоциированными с ВПЧ, среди женщин детород-
ного возраста, а также высокая вероятность повторного
заражения даже после лечения обусловливают необходи-
мость разработки эффективного метода, который помо-
жет уменьшить риск рецидива заболевания и повторного
заражения. Одним из перспективных и высокотехнологич-
ных методов является фотодинамическая терапия (ФДТ).
Лечение ВПЧ-ассоциированных заболеваний шейки
матки и влагалища
Основными и самыми распространенными метода-
ми лечения интраэпителиальной неоплазии шейки матки
и влагалища остаются эксцизионные методы. Эксцизия
проводится с применением различных методик и видов
энергии: конизация холодным ножом, СО2-лазерная ко-
низация, эксцизия LEEP (loop electrosurgical excision procedure),
эксцизия LLETZ (large loop excision of transformation
zone) и иссечение зоны трансформации иглой NETZ (needle
versus loop diathermy excision of the transformation zone).
К современным эксцизионным техникам относятся кон-
турно-петлевое иссечение зоны трансформации (C-LETZ),
локальная эксцизия пораженной зоны и метод двойной
эксцизии. Сформировавшиеся тенденции в лечении боль-
ных с CIN в основном направлены на удаление патологи-
ческого очага, что в ряде случаев может сопровождаться
необоснованной хирургической агрессией c развитием
осложнений, в том числе в виде анатомической несосто-
ятельности шейки матки, невынашивания беременности
и осложненного течения родов [7, 8].
Общепринятые методики терапии часто не предус-
матривают комплексного подхода для достижения проти-
вовирусного эффекта и проведения этапа реабилитации
после эксцизионного вмешательства, что также может обу-
словливать рецидив заболевания.
В свою очередь, комплексная лечебная тактика,
основанная на применении современных органосберега-
ющих методик, может обеспечить излечение почти 98%
пациенток с предраковыми заболеваниями шейки матки
и влагалища и карциномой in situ.
В последние десятилетия отмечается возрастающий
интерес гинекологов к возможностям флуоресцентной ди-
агностики (ФД) и ФДТ в диагностике и лечении гинеколо-
гических заболеваний в связи с преимуществами данного
метода: малая инвазивность, выявление невидимых глазом
очагов злокачественного поражения, точность определе-
ния границ, высокая избирательность разрушения опу-
холевых клеток, возможность применения на ранних ста-
диях развития неоплазий, отсутствие тяжелых побочных
эффектов.
Метод ФД основан на возможности распознава-
ния новообразований, состоящих из атипических клеток,
по индуцированной световым излучением характерной
флуоресценции экзо- и эндогенных флюорохромов [9].
ФДТ – это всегда двухкомпонентный метод ле-
чения: первый компонент – фотосенсибилизатор (ФС),
второй – свет низкоэнергетического лазера, длина вол-
ны которого соответствует пику поглощения фотосен-
сибилизатора. Механизм ФДТ основан на способности
ряда лекарственных препаратов-фотосенсибилизаторов
накапливаться в опухолевой ткани и клетках, имеющих
атипичную потенцию к делению (ВПЧ-пораженные клет-
ки, диспластические клетки, клетка патологического вос-
паления и др.). При взаимодействии с излучением света
определенной длины волны вследствие запуска фотохи-
мических процессов инициируется образование синглет-
ного кислорода, что приводит к разрушению жизненно
важных структур клеток и их гибели (рис. 1).
Кроме прямого фототоксического воздействия
на опухолевые клетки, важную роль в механизме деструк-
ции играют нарушение кровообращения в опухолевой тка-
ни за счет повреждения эндотелия кровеносных сосудов,
гипертермический эффект, связанный с активным погло-
щением света опухолевыми клетками, а также цитоки-
новые реакции, обусловленные стимуляцией продукции
фактора некроза опухоли и активацией макрофагов, лей-
коцитов и лимфоцитов [10]. После проведения сеанса ФДТ
в течение 2–4 недель происходит разрушение патологических
участков и частичное или полное восстановление об-
работанных тканей.
Фотосенсибилизаторы
Известно множество веществ, обладающих фо-
тосенсибилизирующими свойствами, из них в XX сто-
летии были детально изучены около 20. Лишь едини-
цы прошли необходимые клинические испытания [7].
Постоянное
совершенствование методов исследования,
проводимых совместно с биофизиками и биохимика-
ми, позволило сформулировать некоторые требования,
предъявляемые к ФС:
• отсутствие токсичности в инертном состоянии;
• гидрофильность для легкости системного введения;
• поглощение в длинноволновой красной части ви-
димого спектра более 700 нм, поскольку именно та-
кой свет лучше (глубже) проникает в биологические
ткани (рис. 2);
• высокая фотохимическая активность, характеризу-
ющаяся максимальным выходом токсических мета-
болитов кислорода;
• высокая аффинность и селективность накопления
в патологических клетках-мишенях с минимальной
задержкой в окружающих здоровых тканях;
• быстрая фармакодинамика и элиминация из орга-
низма больного;
• отсутствие фототоксичности продуктов распада.
В зависимости от времени разработки и фи-
зико-химических характеристик ФС делятся на три
поколения: порфирины, фталоцианины, хлорины
(таблица). Порфирины были разработаны в XX веке.
Первым препаратом являлся porfimer sodium, фарм-
соединение, которое требовало использования боль-
ших доз для достижения желаемого фотодинамиче-
ского эффекта. Снижения добились путем очистки
с получением Фотофрина,
широко используемого
в онкологии для лечения рака и предраковых состо-
яний [10, 11]. За долгие годы в мире накоплен бога-
тый опыт применения этого препарата для ФД и ФДТ.
Фотофрин нетоксичен, не вызывает у пациентов бо-
лезненных ощущений при фотоактивации, что де-
лает возможным его применение при амбулаторном
лечении [11]. Однако препарат обладает сравнитель-
но невысоким пиком поглощения света в красном
диапазоне (при длине волны 630 нм) и неглубоким
проникновением в ткани, что приходится компен-
сировать высокими дозами препарата и мощностью
источника света. Поэтому время воздействия источ-
ником света может составлять от 20 минут и более.
Кроме того, препарат сохраняется в различных орга-
нах, включая глаза и кожу, до 4–6 недель после введе-
ния, что может привести
к серьезным ожогам от сол-
нечного света глаз и открытых участков тела.
5-Аминолевулиновая кислота (5-АЛК) (Левулан
в США, Аласенс в России и др.) сама по себе не яв-
ляется ФС. Однако введение в организм экзогенной
5-АЛК индуцирует синтез и накопление эндогенно-
го протопорфирина IX, который обладает выражен-
ной фотодинамической активностью. Основным преимуществом
5-АЛК является быстрый метаболизм,
вследствие чего препарат имеет короткий период
повышенной светочувствительности. К настоящему
времени в клинической практике 5-АЛК применяется
в основном в дерматологии с использованием наруж-
ных форм препарата (мазь, липосомный гель) [12].
При местном применении 5-АЛК вызывает диском-
фортные ощущения, без развития системной фото-
токсичности [13].
Для преодоления подобных ограничений препа-
ратов первого поколения были разработаны ФС второ-
го поколения – фталоцианины, обладающие лучшим на-
коплением в ткани опухоли и более низкой общей дозой,
что привело к более быстрому очищению лекарственного
препарата и снижению светочувствительности кожи от не-
скольких недель до нескольких дней.
Фотосенсибилизаторы третьего поколения –
хлорины являются модифицированными фармсоеди-
нениями третьего поколения. В отличие от ФС первого
и частично второго поколения современные ФС акти-
вируются светом в длинноволновой красной области
спектра (650–680 нм), который проникает в ткани глуб-
же, более избирательно накапливаются в опухолевой
ткани и быстрее выводятся из организма. Препараты
хлоринового ряда, такие как Радахлорин (Radachlorin,
Рада-Фарма), выпускаются в различных готовых фор-
мах: раствор для внутривенного введения 0,35% и гель
для наружного применения, что позволяет
более точно
рассчитывать дозу введения и повышает терапевтиче-
ский эффект лечения [14].
Учитывая опыт многолетнего использования
ФДТ в медицине, можно констатировать, что на началь-
ном этапе становления ФДТ применялась и разраба-
тывалась как метод диагностики органосохраняющего
лечения ранних стадий злокачественных новообразова-
ний, а также как одна из составляющих паллиативной
терапии рака различных локализаций [11]. По мере раз-
вития и изучения метода, открытия и разработки новых
сенсибилизаторов ФДТ не только стала отдельным ме-
тодом терапии злокачественных опухолей, но и нашла
применение в терапии широкого спектра заболеваний
неопухолевой природы.
Основными показаниями к применению ФДТ
при лечении ВПЧ-ассоциированных заболеваний шейки
матки и влагалища является персистенция ВПЧ высокого
канцерогенного риска (ВКР) более года с цитологической
картиной ASCUS, койлоцитарная дисплазия LSIL, HSIL
(CIN I–III, VAIN I–III), кондиломатоз влагалища и шейки
матки [13–15]. Противопоказаний у данного метода прак-
тически нет. В литературе указывается наличие острых
и подострых воспалительных процессов, однако в настоя-
щее время есть данные о применении ФДТ при активной
угревой сыпи на коже, при длительно незаживающих ра-
нах, даже с некротическим компонентом.
Фотодинамическая диагностика и терапия
вагинальных интраэпителиальных неоплазий.
Данные собственных исследований
На базе поликлинического отделения ГБУЗ МО
МОНИИАГ проведено обследование 150 пациенток
(средний возраст – 46,9 года): 133 (88,6%) женщинам,
проходившим лечение, ранее было выполнено хирур-
гическое лечение в объеме гистерэктомии, 17 (11,4%)
женщин были с сохраненной шейкой матки. Частота
инфицированности ВПЧ среди всех обследуемых па-
циенток, перенесших гистерэктомию, составила 27,8%
(37/133), среди женщин без хирургического вмеша-
тельства – 47% (8/17). При проведении биопсии влага-
лища HSIL гистологически подтверждено у 20 (13,28%)
женщин, LSIL – у 10 (6,6%) и карцинома in situ влага-
лища – у 4 (2,65%) пациенток. У всех пациенток с па-
тологическими изменениями выявлен ВПЧ ВКР.
Всем пациенткам с установленным гистологическим
диагнозом, а также пациенткам с наличием ВПЧ-инфек-
ции с нормальной вагиноскопической картиной и онкоци-
тологией проведено лечение методом ФДТ. Перед сеансом
ФДТ проводилась ФД.
Всего методом ФДТ с применением геля Фотодита-
зин на основе глюкаминовой соли хлорина Е6 пролечено
45 пациенток. Концентрация активного вещества состав-
ляла 0,3–0,5. Пациенткам проведено 2–3 сеанса с интерва-
лом 14–30 дней.
ФДТ проведена 30 пациенткам с VAIN I–III в соче-
тании с ВПЧ ВКР, 4 пациенткам с раком влагалища, 11 па-
циенткам с ВПЧ ВКР без патологии влагалища. После
окончания лечения оценивали результаты жидкостной
цитологии, генотипирования ВПЧ и вульвоскопии (рис. 3).
Полная регрессия заболеваний через 3 месяца установле-
на у 33 (73,3%) пациенток из 45 женщин после двух курсов
ФДТ. Полная эрадикация ВПЧ-инфекции в течение шестимесячного
наблюдения зафиксирована у 50% больных,
за 12 месяцев наблюдения – у 70% пациенток.
Таким образом, проведение ФД и ФДТ представля-
ется целесообразным у пациенток с VАIN. Согласно реко-
мендациям, для женщин, перенесших тотальную гистерэк-
томию и не имеющих в анамнезе неоплазию шейки матки,
скрининг должен быть немедленно прекращен после про-
цедуры, а для женщин с CIN в анамнезе рутинный скри-
нинг продолжается еще в течение 20 лет, даже если паци-
ентка старше 65 лет.
Фотодинамическая терапия цервикальных
интраэпителиальных неоплазий
ФДТ проведена 45 пациенткам с персистенцией
ВПЧ ВКР более одного года, при субклинической форме
папилломавирусной инфекции (ПВИ) и отсутствии кле-
точной атипии в количестве двух сеансов ФДТ с гелем Ра-
дахлорин на основе хлорина Е6 через 1,5–2 часа после нане-
сения ФС на поверхность шейки матки и стенки влагалища
(рис. 4).
Комбинированная терапия проведена 57 паци-
енткам с CIN I–III. Первый этап заключался в радиовол-
новой эксцизии шейки матки с использованием элек-
трода-паруса или электрода-петли в режиме «разрез»
или «разрез и коагуляция» с захватом минимум 1/3 цер-
викального канала. Данный объем позволяет провести
наиболее точную морфологическую оценку распростра-
ненности и степени поражения, а также оценить края
резекции. Затем производился соскоб из оставшейся
части цервикального канала.
Вторым этапом проводили интраоперационную
ФДТ (рис. 5). После ФДТ осуществляли динамический
контроль с целью оценки эффективности лечения в тече-
ние 12 месяцев с кратностью посещения 1 раз в 3 месяца.
По результатам онкоцитологического исследования
у всех пациенток атипии не выявлено. ВПЧ ВКР опреде-
лялся только у 18% пролеченных женщин. При обследова-
нии через 6 месяцев ВПЧ ВКР был выявлен только у 2 жен-
щин из 57.
Результаты, полученные при использовании метода
ФДТ с применением ФС второго поколения на основе хло-
рина Е6 в лечении женщин с интраэпителиальными пора-
жениями шейки матки и влагалища, показали его высокую
терапевтическую активность, минимальное количество
осложнений и побочных эффектов.
Результаты противовирусной эффективности
ФДТ делают очевидной взаимосвязь между полной ре-
грессией патологического процесса и элиминацией
ПВИ, что свидетельствует о профилактической направ-
ленности фотодинамического облучения в отношении
развития рецидивов заболевания. Более высокие пока-
затели исчезновения онкогенных типов ВПЧ в сравне-
нии с другими методами лечения, отсутствие реинфек-
ции на протяжении длительного периода наблюдения,
по всей вероятности, можно объяснить селективным
накоплением ФС в инфицированных клетках, прямым
фототоксическим действием, а также точечным воз-
действием на клинические и субклинические очаги
мультифокального вирусного поражения. Применение
ФДТ как в качестве самостоятельного метода лечения,
так и в комбинации с другими методами способствует
значительному снижению вероятности возникновения
ВПЧ-ассоциированных рецидивов, сокращению продолжительности противовирусной терапии в сравнении
со стандартными методиками.
Кроме того, простота выполнения процедуры ФДТ,
а также отсутствие необходимости в анестезиологическом
пособии делают возможным ее использование в амбула-
торных условиях, что обусловливает целесообразность
внедрения
ФДТ в широкую клиническую практику.
Литература
1. Gretsova O.P., Kostin A.A., Samsonov Y.V. et al.
Morbidity and mortality from malignant neoplasms
associated with human papillomavirus. Res. Pract. Med.
J. 2017; 4 (3): 33–50.
2. Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. Злокаче-
ственные новообразования в России в 2017 году (забо-
леваемость и смертность). М., 2018.
3. Роговская С.И., Липова Е.В. Шейка матки, влагалище,
вульва. Физиология, патология, кольпоскопия, эсте-
тическая коррекция. Руководство для практикующих
врачей. М.: StatusPraesens, 2016.
4. Cong Q., Song Y., Wang Q. et al. A retrospective study of
cytology, high-risk HPV, and colposcopy results of vaginal
intraepithelial neoplasia patients. Biomed. Res. Int. 2018;
2018: 5894801.
5. Сингер А., Хан А. Предраковые заболевания шей-
ки матки, влагалища, вульвы. Диагностика и лечение.
М.: ГЭОТАР-медиа, 2017.
6. World Health Organization; International Agency for
Research on Cancer. Cervix uteri. 2019.
7. Аминодова И.П., Посисеева Л.В. Рецидивирующая дис-
плазия шейки матки: факторы риска, коррекция лечеб-
ной тактики, реабилитация. Российский вестник аку-
шера-гинеколога. 2017; 17 (6): 67–72.
8. Давыдов А.И., Шахламова М.Н., Лебедев В.А. Хирурги-
ческое и послеоперационное лечение патологии шейки
матки, ассоциированной с вирусом папилломы чело-
века. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатоло-
гии. 2019; 18 (1): 11–19.
9. Трищенкова О.В., Зароченцева Н.В., Чулкова Е.А. Фо-
тодинамическая терапия в лечении предраковых за-
болеваний шейки матки. Обзор литературы. Вопросы
практической кольпоскопии и генитальные инфекции.
2022; 2: 50–54.
10. Рябов М.В., Михалева Л.В., Странадко Е.Ф. и др. Пер-
спективы клинического применения фотодинамиче-
ской терапии для лечения заболеваний шейки матки.
Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии.
2020; 19 (6): 34–40.
11. Чиссов В.И., Соколов В.В., Булгакова (Жаркова)
Н.Н., Филоненко Е.В. Флюоресцентная эндоскопия,
дермаскопия и спектрофотометрия в диагностике
злокачественных опухолей основных локализаций.
Российский биотерапевтический журнал. 2003; 2 (4):
45–57.
12. Русакевич П.С., Гришанович Р.В., Плавский В.Ю. Воз-
можности применения фотодинамической тера-
пии с местным применением фотосенсибилизаторов
при нейродистрофических заболеваниях вульвы, цер-
викальной эктопии и метаплазии. Онкологический
журнал. 2010; 41 (13): 47–53.
13. Зароченцева Н.В., Краснопольский В.И., Джиджихия
Л.К. и др. Влагалищные интраэпителиальные неопла-
зии: диагностика, лечение, профилактика. Доктор.Ру.
2020; 19 (1): 44–50.
14. Поняев А.И., Глухова Я.С., Черных Я.С. Фотосенси-
билизаторы для фотодинамической терапии (обзор).
Известия СПбГТИ(ТУ). 2017; 41: 71–75.
15. Frega A., Sopracordevole F., Assorgi C. et al. Vaginal
intraepithelial neoplasia: a therapeutical dilemma.
Anticancer Res. 2013; 33 (1): 29–38.
