СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ ПАЦИЕНТОК С ХРОНИЧЕСКИМ РЕЦИДИВИРУЮЩИМ ЦИСТИТОМ, ОСЛОЖНЕННЫМ ИНФЕКЦИЕЙ МОЧЕВЫВОДЯЩИХ ПУТЕЙ

Яковец Е.А., Монастырева К.А., Чудновец И.Ю., Трутнев В.П.
Сравнительная оценка эффективности лечения
пациенток с хроническим рецидивирующим циститом,
осложненным инфекцией мочевыводящих путей.
Фармакология & Фармакотерапия. 2023; (1): 66–69.
DOI 10.46393/27132129_2023_1_66

Рецидивирующие инфекции мочевыводящих путей (рИМП) могут возникать не только вследствие повторного обсеме-
нения из кишечника, но и по причине постоянного «проживания» инфекции в мочевыводящих путях (периодически эта
инфекция и вызывает рецидив заболевания). При рассмотрении основных звеньев патогенеза рИМП, кроме микробного
инфицирования, следует учитывать и две важнейшие составляющие – нарушение уродинамики и снижение иммунитета.
Перспективным методом профилактики рИМП является терапия лизатами кишечных бактерий и бактериофагами.
Рецидивирующие инфекции мочевыводящих путей
(рИМП) представляют проблему для общественного здра-
воохранения, учитывая рост заболеваемости этими инфек-
циями среди населения, а также высокую стоимость лечения.
Подсчитано, что риск развития рИМП у женщины в течение
жизни составляет более 50%. После постановки диагноза
риск повторного заражения в течение следующих 3–6 меся-
цев составляет 25%. Диагноз рИМП ставится при наличии
трех или более инфекций, подтвержденных посевом, за пред-
шествующие 12 месяцев или двух инфекций за предшеству-
ющие 6 месяцев. После постановки диагноза рИМП врачи
обычно рекомендуют профилактические режимы для сниже-
ния частоты последующего инфицирования [1].
Существующая терапия является субоптималь-
ной, так как распространенность уропатогенов с множе-
ственной лекарственной устойчивостью увеличивается,
а лечение острой инфекции антибиотиками не исключа-
ет рецидивов. Эти упорно не поддающиеся лечению ин-
фекции могут стать серьезной проблемой для здоровья
и снизить качество жизни женщин.
Бактериальные инфекции мочевыводящих путей
клинически проявляются различными признаками и сим-
птомами и могут быть вызваны целым рядом микроорганиз-
мов. В нашей статье мы сосредоточимся в первую очередь
на уропатогенной кишечной палочке как этиологическом
агенте ИМП, поскольку именно она ответственна за более
чем 80% всех внебольничных инфекций. Другие этиологии
включают инфекции, вызванные Staphylococcus, Klebsiella,
Enterobacter, Proteus и Enterococcus; эти микроорганизмы
становятся особенно актуальными при катетер-ассоцииро-
ванных и внутрибольничных инфекциях [2]. В настоящее
время с каждым годом все более остро встает вопрос об ан-
тибиотикорезистентности и ее преодолении, поскольку ко-
личество устойчивых штаммов Enterobacteriaceaе ежегодно
увеличивается, что обусловливает необходимость поиска
альтернативных способов борьбы с инфекциями. В послед-
ние годы перспективным методом становится терапия ли-
затами бактерий и бактериофагами [3].
Мочевой пузырь здоровых женщин обладает рези-
стентностью, обусловленной рядом эффективно и посто-
янно действующих антибактериальных механизмов – гор-
монально зависимой секрецией защитных мукоидов
слизистой оболочкой (IgA, секретируемый лимфоидной
тканью подслизистых структур), наличием гликозаминогликанового
слоя. Помимо этого, моча содержит специфи-
ческие и неспецифические ингибиторы роста бактерий.
Неповрежденный уротелий имеет антиколониза-
ционную и фагоцитарную активность. Гормонзависимая
десквамация базальных и парабазальных клеток эпителия
в проксимальной уретре, шейке мочевого пузыря у женщин
репродуктивного возраста также служит защитным меха-
низмом. Степень эксфолиации клеток мочевого пузыря, ад-
гезировавших микрофлору, у девушек препубертатного пе-
риода и у женщин в постменопаузе значительно снижается.
Важно, что в большинстве случаев цистит является
вторичным, то есть осложняет течение имеющихся заболе-
ваний мочевого пузыря, уретры, почек, половых органов,
органов малого таза, и характеризуется вялым рецидиви-
рующим течением, устойчивым к этиотропной терапии.
Известно, что при хронических заболеваниях возникает
транзиторная дисфункция иммунной системы [4].
Патогенез рецидивирующих ИМП, возбудителем
которых является Escherichia coli, включает в себя следу-
ющие фазы:
• колонизация E. coli периуретральной и вагиналь-
ной областей;
• восхождение в просвет мочевого пузыря и рост
клеток E. coli в моче в виде планктона;
• прилипание к поверхности и взаимодействие
с системой защиты эпителия мочевого пузыря;
• формирование биопленки;
• инвазия и репликация путем образования вну-
триклеточных бактериальных сообществ мочево-
го пузыря, где формируются покоящиеся внутри-
клеточные резервуары, находящиеся в уротелии;
• колонизация почек и повреждение ткани хозяина
с повышенным риском бактериемии/септицемии.
Важность вышеприведенных механизмов состо-
ит в том, что рИМП могут возникать не только вследствие
повторного обсеменения из кишечника, но и по причине
постоянного «проживания» инфекции в мочевыводящих
путях (периодически эта инфекция и вызывает рецидив
заболевания). При рассмотрении основных звеньев патоге-
неза рецидивирующих ИМП, кроме микробного инфици-
рования, следует учитывать и две важнейшие составляю-
щие – нарушение уродинамики и снижение иммунитета [5].
Материал и методы
В ходе исследования был проведен анализ резуль-
татов профилактики рИМП у 40 пациенток в возрасте
от 18 до 45 лет. У всех пациенток на момент включения их
в исследование наблюдалось обострение хронического
цистита, подтвержденное клинически (по результатам
опросника острого цистита) и лабораторно (результа-
ты общего анализа мочи (ОАМ): наличие 10 лейкоцитов
в 1 мл мочи; бактериологическое исследование мочи:
выделение E. coli из мочи в титре ≥ 103 КОЕ/мл). Реци-
дивирующее течение ИМП определяли по соответству-
ющим критериям: не менее двух рецидивов в течение
6 месяцев или не менее трех рецидивов в течение года.
Критерии включения: диагноз «хронический ци-
стит, рецидивирующая инфекция, вызываемая E. coli»,
возраст от 18 до 45 лет, наличие информированного до-
бровольного согласия на участие в исследовании.
Критерии исключения: наличие опухолей и кон-
крементов мочевого пузыря, цистит в стадии обострения,
наличие противопоказаний к назначению терапии, лейко-
плакии мочевого пузыря, положительной бактериальной
культуры в посеве мочи, не обусловленной E. coli, дисбиоз
влагалища, сахарный диабет, пре- и постменопауза, приме-
нение антибактериальных препаратов после начала про-
филактики, отказ пациентки от участия в исследовании.
Предварительно перед началом профилактики паци-
енткам было выполнено урологическое исследование, вклю-
чающее в себя сбор жалоб и анамнеза, лабораторные иссле-
довании (ОАМ и бактериологическое исследование мочи).
Перед началом исследования все пациентки полу-
чили лечение антибактериальным препаратом Цефиксим
400 мг один раз в день в течение 7 дней, так как у всех было
диагностировано обострение хронического цистита.
Контрольные анализы выполняли через две недели
от начала лечения антибактериальным препаратом. Если ре-
зультаты лабораторных исследований были в норме и у па-
циенток не было клинических проявлений обострения хро-
нического цистита, проводилась процедура рандомизации.
Пациентки случайном образом разделялись на две группы:
первая группа (n = 20), вторая группа (n = 20).
После купирования симптомов обострения хро-
нического цистита первой группе был назначен колийный
бактериофаг перорально по 20 мл один раз в день в течение
20 дней, во второй группе – препарат лизата кишечных бакте-
рий (Уро-Ваксом) по 6 мг один раз в день в течение 3 месяцев.
В период исследования помимо препаратов при-
менялась немедикаментозная терапия: соблюдение диеты
(отказ от жареного, соленого, жирного), своевременное
опорожнение мочевого пузыря, избегание переохлаждений
и перегреваний, частая смена прокладок во время менстру-
аций, принудительное мочеиспускание и подмывание после
коитуса, подмывание после акта дефекации спереди назад.
Профилактика проводилась в течение 6 месяцев.
Контрольные лабораторные исследования выполнялись
через 3 и 6 месяцев с начала приема лекарственных пре-
паратов. В случае появления симптомов ИМП пациент-
кам было рекомендовано обратиться к врачу. Рецидив
диагностировался на основании клинического и лабо-
раторного исследований. При возникновении рецидива
хронического цистита пациентке назначался антибакте-
риальный препарат, и она выбывала из исследования.
Результаты
Все пациентки, включенные в исследование, до ле-
чения антибактериальным препаратом имели обострение
хронического цистита, подтвержденное клинически и лабо-
раторно. Наиболее часто пациенток беспокоили боль и/или
жжение при мочеиспускании (n = 32, 80%), учащенное моче-
испускание малыми объемами мочи (n = 30, 75%), боль или
дискомфорт в надлобковой области (n = 24, 60%), чувство
неполного опорожнения мочевого пузыря (n = 21, 52,5%),
срочные позывы к мочеиспусканию (n = 14, 35%), реже
беспокойство вызывало наличие крови в моче (n = 4, 10%).
По данным ОАМ, диагностически значимая лейкоциту-
рия (более 10 лейкоцитов в 1 мл мочи) наблюдалась у 100%
(n = 40) пациенток, протеинурия – у 70% (n = 30), бактериурия
– у 100% (n = 40) пациенток. По данным бактериологи-
ческого исследования мочи, E. coli в значимом титре более
103 КОЕ/мл выявлена у всех пациенток (n = 40, 100%). После
лечения антибактериальным препаратом у всех пациенток
отсутствовали симптомы ИМП, результаты лабораторных
исследований были в норме.
Во время исследования была проведена оценка сим-
птомов ИМП с помощью шкалы оценки острого цистита
(ACSS). Пациентки заполняли опросник в начале исследо-
вания, а также во время визитов к урологу через 3 и 6 ме-
сяцев. Спустя 3 месяца в обеих группах исследования –
принимавших бактериофаги и лизат кишечных бактерий
(Уро-Ваксом) – количество симптомов ИМП было мини-
мальным. Такие же результаты опроса были и через 6 ме-
сяцев. Между группами статистически значимых различий
в интенсивности симптомов ИМП не было (p > 0,05).
В ходе исследования также оценивали результаты
лабораторного исследования (ОАМ и бактериологическое
исследование мочи) спустя 3 и 6 месяцев. Через 3 месяца ис-
следования лейкоцитурия, протеинурия и титр E. coli в бак-
териологическом исследовании мочи достоверно снизились
в обеих группах по сравнению с контрольными исследовани-
ями до начала профилактической терапии (p < 0,05). Резуль-
таты пациенток первой и второй групп были сопоставимы,
статистически значимых различий между группами не было
(p > 0,05). Подобная ситуация отмечалась и спустя 6 месяцев
профилактики. Лейкоцитурия, протеинурия, бактериурия
и титр E. coli в бактериологическом исследовании мочи досто-
верно снизились в обеих группах по сравнению с контроль-
ными исследованиями до начала терапии (p < 0,05). Резуль-
таты пациенток первой и второй групп были сопоставимы,
статистически значимых различий между группами не было
(p > 0,05).
Через 3 месяца исследования клинически значи-
мые лейкоцитурия и бактериурия наблюдались в группе
лизата кишечных бактерий (Уро-Ваксом) в 40% случаев,
в группе бактериофагов – в 35% случаев, через 6 меся-
цев – в 5 и 10% случаев соответственно.
За весь период приема профилактических препа-
ратов ни у одной пациентки не возникло нежелательных
побочных явлений.
Обсуждение
Основная цель лечения пациентов с рецидивиру-
ющей ИМП – профилактика рецидивов. Для этого реко-
мендуются антибактериальные препараты, применяемые
в низких дозах ежедневно или посткоитально в течение
6–12 месяцев. Высокую эффективность показали рандо-
мизированные плацебо-контролируемые исследования
длительной антибактериальной терапии низкими доза-
ми, однако следует отметить, что у длительной антибио-
тикопрофилактики имеются недостатки, которые огра-
ничивают широкое применение данного метода:
• различные побочные эффекты (аллергические реак-
ции, гепатотоксичность, нефротоксичность и т.д.);
• развитие дисбактериоза кишечника, влагалища;
• появление резистентных штаммов микроорганиз-
мов в связи с образованием биопленок [7].
Таким образом, в настоящее время важно подо-
брать такую профилактику рецидивов ИМП, которая
позволила бы избежать антибиотикорезистентности [8].
При приеме препарата лизата кишечных бактерий ак-
тивизация иммунной реакции начинается в зоне пейеровых
бляшек тонкой кишки и происходит в двух направлениях:
1) активизация гуморального иммунного ответа
(активизация Т- и В-лимфоцитов, синтез различ-
ных антител);
2) активизация неспецифического иммунного отве-
та (активизация макрофагов и NK-клеток).
Иммунные реакции не ограничиваются локаль-
ным действием в отношении уропатогенной E. coli. Эф-
фекторные клетки (активированные Т- и В-лимфоциты)
мигрируют в различные органы и ткани, где они более
востребованы. Далее действие препарата лизата кишеч-
ных бактерий продолжается в области лимфоидной тка-
ни мочевого тракта и уротелия и сопровождается акти-
вацией макрофагов, дендритных клеток, Т-лимфоцитов
(CD4+- и CD8+-субпопуляций) и В-лимфоцитов, ответ
ственных за продукцию секреторных иммуноглобулинов
(IgA) [9]. Клинические исследования показали, что уров-
ни сывороточных IgA и IgG ко всем 18 антигенам E. coli
на фоне терапии препаратом значительно повышались
по сравнению с контрольной группой [10]. Также получе-
ны данные, что секретируемые IgA и IgG проявляли пере-
крестную активность в отношении других штаммов и ви-
дов бактериальных патогенов, выделенных при ИМП [9].
В 2017 г. ВОЗ опубликовала перечень приоритетных
патогенных микроорганизмов, для борьбы с лекарственной
устойчивостью которых необходима разработка новых фар-
макологических препаратов. Одну из первых позиций зани-
мают E. coli, устойчивые к цефалоспоринам и карбапенемам.
При поиске альтернативных лекарственных средств, кото-
рые смогли бы преодолеть резистентность микроорганиз-
мов, особое внимание уделяется препаратам бактериофагов.
Широкое использование бактериофагов ограничивается
отсутствием достаточного количества правильно спланиро-
ванных рандомизированных исследований, которые свиде-
тельствовали бы об их эффективности и безопасности [11].
Бактериофаги (от лат. phages – пожирающий) представ-
ляют собой особую группу вирусов, которые избирательно вы-
зывают лизис бактерий. Антибактериальный эффект обуслов-
лен внедрением генома в бактериальную клетку с дальнейшим
размножением и лизисом инфицированной клетки.
Бактериофаги обладают полисахарид-деполиме-
разой, которая может разрушать биопленки путем де-
градации экзополисахарида даже тогда, когда мутация
фага блокирует инфицирование и лизис хозяина [12].
Особенность бактериофага – это возможность адап-
тации к циркулирующим среди населения бактериальным
штаммам – возбудителям инфекций. Поэтому бактериофа-
ги, которые адаптированы производителем к возбудителям
определенной популяции населения, являются эффективной
альтернативой антибактериальным препаратам. Исследова-
ние фармакокинетики препаратов бактериофагов к свеже-
выделенным возбудителям гнойно-воспалительных ослож-
нений у урологических пациентов позволяет повысить число
фагочувствительных штаммов на 10–40%. Высокий уровень
выделения фагов с мочой наблюдается спустя два часа после
приема препарата, а также в более отдаленные сроки (через
3–6 суток). Это свидетельствует о поддержании высокой
концентрации бактериофагов за счет размножения их на го-
мологичных фагочувствительных микроорганизмах.
В российской литературе описан огромный опыт эф-
фективного лечения бактериофагами урологических паци-
ентов. Еще в 90-х гг. доказана эффективность перорального
применения комплексного пиобактериофага и его дополни-
тельного введения по дренажам, что позволяет санировать
мочевые пути в 87,5% случаев и достичь клинико-лабора-
торного улучшения уже на 4–5-е сутки. При сравнении пу-
тей введения бактериофагов для лечения гнойно-воспали-
тельных заболеваний (пиелонефрит, цистит, мочекаменная
болезнь, хронический простатит) установлено, что бакте-
риологическая эффективность фаготерапии была более вы-
раженной при пероральном приеме препаратов, достигая
77–93%, в отличие от локального применения фагов через
дренажи, где эффективность не превышала 73–77%. Кро-
ме того, эффективность пероральной фаготерапии была
сопоставима с положительными результатами лечения
ципрофлоксацином и намного выше, чем при антибиоти-
котерапии традиционными препаратами (гентамицин, на-
лидиксовая кислота, цефазолин, ампиокс), что делает пер-
спективным использование фаговых препаратов в лечении
резистентных госпитальных инфекций [13].
Заключение
По результатам проведенного нами исследова-
ния, лизат кишечных бактерий и препарат бактериофа-
гов показали высокую эффективность в качестве препа-
ратов профилактики хронического рецидивирующего
цистита, вызванного E. coli.
Литература
1. Dutta S., Lane F. Intravesical instillations for the treatment
of refractory recurrent urinary tract infections. Ther. Adv.
Urol. 2018; 10 (5): 157–163.
2. McLellan L.K., Hunstad D.A. Urinary tract infection: pathogenesis
and outlook. Trends Mol. Med. 2016; 22 (11): 946–957.
3. Васильев А.О., Зайцев А.В., Калинина Н.А. и др. Бакте-
риофаги в лечении инфекций нижних мочевыводящих
путей. Consilium Medicum. 2019; 21 (7): 38–41.
4. Mariano L.L., Ingersoll M.A. The immune response to infection
in the bladder. Nat. Rev. Urol. 2020; 17 (8): 439–458.
5. Ребров Б.А. Современные подходы к ведению рециди-
вирующих инфекций мочевыводящих путей у женщин.
Альманах клинической медицины. 2017; 45 (8): 665–673.
6. Fisher H., Oluboyede Y., Chadwick T. Continuous low-dose
antibiotic prophylaxis for adults with repeated urinary tract
infections (AnTIC): a randomised, open-label trial. Lancet
Infect. Dis. 2018; 18 (9): 957–968.
7. Kranz J., Schmidt S., Schneidewind L. Current evidence on
nonantibiotic prevention of recurrent urinary tract infection.
Eur. Urol. Focus. 2019; 5 (1): 17–19.
8. Ермакова Е.И. Роль вакцинопрофилактики в терапии
рецидивирующих инфекций мочевых путей у женщин
в менопаузе. Медицинский совет. 2021; (4): 129–134.
9. Волкова Е.В., Хоменков В.Г., Ахматова Э.А. и др. Цито-
киновый статус больных с рецидивирующей инфекци-
ей нижних мочевыводящих путей. Экспериментальная
и клиническая урология. 2016; 1: 58–64.
10. Prattley S., Geraghty R., Moore M., Somani B.K. Role
of vaccines for recurrent urinary tract infections: a systematic
review. Eur. Urol. Focus. 2020; 6 (3): 593–604.
11. Петухова И.Н., Дмитриева Н.В., Григорьевская З.В.
и др. Инфекции, связанные с образованием биопленок.
Злокачественные опухоли. 2019; 9 (3s1): 26–31.
12. Сужаева Л.В., Егорова С.А. Резистентность к антими-
кробным препаратам штаммов Escherichia coli, выде-
ленных из микробиоты кишечника детей. Клиническая
лабораторная диагностика. 2020; 65 (10): 638–644.
13. Додова Е.Г., Горбунова Е.А., Аполихина И.А. Постанти-
биотиковая эра: бактериофаги как лечебная стратегия.
Медицинский совет. 2015; 11: 49–53.