МЕСТО ГИПЕРТОНИЧЕСКОГО РАСТВОРА В ТЕРАПИИ ОСТРОГО БРОНХИТА У ДЕТЕЙ
Геппе Н.А., Колосова Н.Г., Денисова В.Д. и др. Место гипертонического раствора в терапии острого бронхита у детей. Фармакология & Фармакотерапия. 2025; 4: 40–46. DOI 10.46393/27132129_2025_4_40–46
Острый бронхит, развивающийся на фоне острых респираторных инфекций (ОРИ), остается одной из наиболее распространенных причин обращения за медицинской помощью в педиатрической практике. В статье приведены результаты многоцентрового исследования, в котором изучалась клиническая эффективность и безопасность 3% гипертонического раствора с 0,01% высокомолекулярной гиалуроновой кислотой (Ингасалин® 3%) в комплексной терапии острого бронхита у детей 3–7 лет в условиях реальной амбулаторной практики. Результаты наблюдательного исследования (3896 детей) показали, что 5–7-дневный курс ингаляций раствора Ингасалин® 3% (5 мл 2 раза в сутки) приводит к значительному и статистически достоверному улучшению клинической картины: снижению интенсивности дневного кашля на 78,1%, практически полному устранению ночного кашля, улучшению носового дыхания и аускультативной картины в легких. К 7-му дню терапии кашель полностью отсутствовал у 55,7% пациентов, а у 13,6% детей сухой кашель трансформировался во влажный, что свидетельствует о восстановлении дренажной функции бронхов. Препарат показал высокую переносимость и профиль безопасности. Исследование подтверждает, что 3% гипертонический раствор с гиалуроновой кислотой Ингасалин® является эффективным препаратом в лечении кашля при остром бронхите у детей на фоне ОРИ, способствует освобождению дыхательных путей от вязкой мокроты и улучшает переносимость терапии благодаря наличию гиалуроновой кислоты в составе.
Острый бронхит, развивающийся на фоне острых респираторных инфекций (ОРИ), остается одной из наиболее распространенных причин обращения за медицинской помощью в педиатрической практике [1]. У детей дошкольного возраста (3–7 лет) данное заболевание протекает с выраженным кашлем, нередко с нарушением бронхиальной проходимости, и сопровождается снижением качества жизни. В связи с этим поиск эффективных и безопасных методов терапии, позволяющих ускорить выздоровление и минимизировать лекарственную нагрузку, представляет значительный клинический интерес [1]. Гипертонические растворы достаточно давно применяются в лечении заболеваний респираторного тракта благодаря их способности улучшать реологию мокроты и стимулировать мукоцилиарный клиренс [2–6]. Добавление высокомолекулярной гиалуроновой кислоты открыло новые терапевтические возможности. Являясь естественным компонентом внеклеточного матрикса, гиалуроновая кислота обладает выраженными противовоспалительными, увлажняющими и репаративными свойствами, что может способствовать более быстрому восстановлению слизистой оболочки дыхательных путей [7, 8]. Цель исследования – оценить клиническую эффективность и безопасность 3% гипертонического раствора с 0,01% высокомолекулярной гиалуроновой кислотой (Ингасалин® 3%) в комплексной терапии острого бронхита у детей 3–7 лет в условиях реальной амбулаторной практики. Материал и методы Проведено многоцентровое проспективное наблюдательное исследование с участием 202 педиатров из 50 регионов Российской Федерации (протокол исследования одобрен локальным этическим комитетом ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России). В исследование были включены 4030 детей в возрасте 3–7 лет с клинической картиной острого бронхита на фоне ОРИ. Все пациенты включались в исследование после подписания информированного согласия в соответствии с критериями включения/ исключения. Критерии включения: 1) пациенты любого пола в возрасте от 3 до 6 лет 11 месяцев с острым бронхитом на фоне ОРИ; 2) готовность пациента (родителя/законного представителя ребенка) соблюдать указания врача относительно назначенной терапии; 3) подписанное родителем/законным представителем ребенка информированное согласие на участие в исследовании. Критерии невключения: 1) участие пациента в любом другом клиническом или наблюдательном исследовании в последние 30 дней; 2) использование антибиотиков по поводу данного заболевания до включения в исследование; 3) использование глюкокортикостероидных препаратов по поводу данного заболевания до включения в исследование; 4) общее тяжелое состояние пациента, в том числе обусловленное соматической патологией, не позволяющее пациенту соблюдать режим, предписанный дизайном исследования; 5) повышение температуры тела более 39 °С; 6) аллергия или индивидуальная непереносимость компонентов исследуемого раствора. Основные оцениваемые параметры включали: динамику симптомов (дневной и ночной кашель, характер мокроты, носовое дыхание, аускультативные изменения в легких); переносимость терапии (регистрация нежелательных явлений); эффективность лечения (доля пациентов с полным исчезновением кашля к 7-му дню терапии). Раствор Ингасалин® 3% применяли в виде ингаляций по 5 мл 2 раза в сутки независимо от возраста пациента через компрессорный небулайзер. Средняя продолжительность терапии составила 5–7 дней. Результаты После верификации данных окончательный анализ проводился у 3896 пациентов (2000 мальчиков, 1896 девочек, средний возраст – 4,86 ± 1,06 года). Длительность заболевания до включения в исследование составляла от 1 до 3 дней (в среднем 2,64 ± 2,86 дня). Исходно на момент начала терапии продолжительность кашля – ключевого симптома – составляла
в среднем 3,16 ± 1,73 дня. Таким образом, большинство пациентов поступили под наблюдение в разгар развития воспалительного процесса в бронхах. У всех обследованных детей (100%) наблюдался дневной кашель, при этом у подавляющего большинства (87,4%) он отмечался и в ночное время, что существенно нарушало качество сна (таблица). При включении в исследование сухой кашель определяли у 1474 (37,8%) пациентов, влажный – у 2422 (62,2%). При влажном кашле в основном отмечали плохое отделение мокроты – в 1895 (78,2%) случаях из 2422. В остальных 21,8% случаев при влажном кашле мокрота отходила хорошо. Аускультативные изменения в легких, представленные рассеянными сухими и/или разнокалиберными влажными хрипами, жестким дыханием, зафиксированы у подавляющего большинства детей (89,5%). Помимо поражения нижних дыхательных путей, у значительной доли пациентов (73,5%) наблюдалось нарушение носового дыхания (заложенность носа, ринорея), что обусловлено системным характером респираторной вирусной инфекции с вовлечением в процесс как верхних, так и нижних отделов респираторного тракта (см. табл. 1). Показатели физикального обследования коррелировали с активным воспалительным процессом в респираторной системе. У всех детей с первых дней заболевания регистрировалась субфебрильная температура тела до 37,6 °С (среднее значение – 37,3 ± 0,64 °C), что характерно для вирусной этиологии ОРИ. Со стороны кардиореспираторной системы отмечалась умеренная тахикардия – средняя частота сердечных сокращений составляла 101,2 ± 11,8 удара в минуту, что является закономерной реакцией на повышение температуры тела и интоксикацию. Наряду с кашлем, тяжесть респираторных нарушений у 30% пациентов характеризовалась увеличением частоты дыхательных движений по сравнению с возрастной нормой – до 23,7 ± 3,28 в минуту, что свидетельствовало о напряжении компенсаторных механизмов дыхания. Ингаляции раствора Ингасалин® 3% – медицинского изделия для индивидуального применения – назначали изолированно, как в режиме монотерапии (19,1% пациентов), так и в составе комплексного лечения (80,9% пациентов) 2 раза в день. В данном наблюдательном исследовании препаратами, которые педиатры наиболее часто назначали с первых дней заболевания, были жаропонижающие средства, муколитики, противовирусные и антигистаминные препараты. Средняя продолжительность курса лечения с применением
ингаляций 3% гипертонического раствора с гиалуронатом натрия составила 6,58 ± 0,85 дня, что отражает стандартный 5–7-дневный курс терапии с двукратным применением раствора в сутки и высокой приверженностью пациентов к лечению. Наблюдение пациентов осуществлялось в течение всего периода терапии с оценкой эффективности по завершении курса лечения на 5–7-й день ингаляций. Исследование в соответствии с протоколом завершил 3891 пациент. Только 5 пациентов досрочно прекратили участие в исследовании по инициативе родителей без объяснения причин. Через 7 дней терапии отсутствие жалоб зарегистрировано у 2966 (76,2%) пациентов. Выявлена высокая скорость наступления клинически значимого эффекта (р < 0,001 в сравнении с исходным уровнем). Через 7 дней лечения общее состояние нормализовалось у большинства пациентов, что составило 3871 (99,5%) случай. Доля пациентов с общим нормальным состоянием увеличилась на 17,6% (р < 0,001). Состояние средней тяжести определяли у 20 (0,51%) детей, тяжелого состояния не зарегистрировано ни у одного ребенка. Статистический анализ динамики основных симптомов продемонстрировал достоверное снижение их выраженности по балльным шкалам. Носовое дыхание улучшилось на 89,0% (с 1,18 ± 0,89 до 0,13 ± 0,37 балла), что подтверждает положительное влияние терапии и на верхние дыхательные пути. Интенсивность дневного кашля уменьшилась на 78,1% – с 1,99 ± 0,63 до 0,43 ± 0,54 балла (p < 0,001) (рис. 1). Ночной кашель, существенно нарушающий сон и качество жизни ребенка, регрессировал с 1,49 ± 0,84 до 0,09 ± 0,33 балла (р < 0,01), что свидетельствует о практически полном его исчезновении (рис. 2). Важным положительным эффектом лечения стала трансформация характера кашля. У 13,6% детей с первых дней терапии отмечался переход непродуктивного сухого кашля во влажный продуктивный, что указывает на восстановление физиологической дренажной функции бронхов и является одним из ключевых критериев эффективности гипертонического раствора. К 7-му дню терапии кашель полностью отсутствовал у 55,7% пациентов. После 7 дней лечения кашель сохранился у 1725 (44,3%) детей из 3891, из них сухой кашель выявили у 256 (6,58%) пациентов, влажный – у 1469 (37,75%). При влажном кашле в основном отмечали хорошее отделение мокроты – в 1427 (97,1%) случаях из 1469. В остальных 42 (2,9%) случаях при влажном кашле мокрота отходила плохо (рис. 3).
гипертониСледует отметить, что ОРИ у детей 3–7 лет, протекающее с клиникой бронхита, как правило, сочетается с бронхиальной обструкцией. По данным международного исследования, у 60% дошкольников кашель является проявлением бронхиальной обструкции, что связано с анатомическими особенностями дыхательных путей (узостью просвета, склонностью к отеку, гиперсекреции). В нашем исследовании ни у кого из детей ухудшения не отмечалось. Статистически значимое улучшение аускультативной картины с 1,53 ± 0,80 до 0,70 ± 0,30 балла свидетельствует о практически полном разрешении бронхиальных явлений и исчезновении хрипов у большинства детей. Переносимость раствора была оценена врачами-исследователями как «очень хорошая» у 96,8% детей, как «хорошая» – у 2,67%. Средняя оценка составила 3,97 ± 0,16 балла при медиане 4 балла, что указывает на высокий профиль переносимости (рис. 4). Важнейшим результатом исследования является подтверждение высокого профиля безопасности раствора Ингасалин® 3%. Не было зарегистрировано ни одного побочного эффекта, достоверно связанного с его
применением. Все зафиксированные нежелательные явления (неустойчивый стул, симптомы астении, головная боль, снижение аппетита) были расценены как связанные с основным заболеванием или приемом других препаратов. Низкая потребность в продолжении терапии после 7-дневного курса подтверждает его достаточность и эффективность. В связи с остаточным кашлем продолжение лечения раствором Ингасалин® 3% до 2 недель было рекомендовано 8,3% детей. Антибиотики назначены 1,6% пациентов с первых дней терапии по решению врача и в процессе наблюдения в связи с выраженным кашлем. Это свидетельствует о том, что комплексная терапия с включением раствора Ингасалин® 3% позволяет успешно купировать воспалительный процесс в бронхах без необходимости в дополнительной антибактериальной терапии в подавляющем большинстве случаев. Обсуждение В настоящем исследовании убедительно продемонстрированы высокая клиническая эффективность и благоприятный профиль безопасности гипертонического раствора с высокомолекулярной гиалуроновой кислотой (Ингасалин® 3%) в комплексной терапии острого бронхита у детей дошкольного возраста. Полученные нами результаты согласуются с данными многочисленных исследований применения гипертонического раствора с гиалуроновой кислотой при острых заболеваниях респираторного тракта. Так, в пилотном исследовании раствор для ингаляций Ингасалин® 3% по сравнению с амброксолом продемонстрировал превосходящую эффективность при остром бронхите в отношении снижения выраженности дневного и ночного кашля на 3-й день терапии [5]. В нашем исследовании показано достоверное снижение выраженности кашля с первых дней заболевания, что является прямым следствием комплексного воздействия раствора на реологические свойства бронхиального секрета и мукоцилиарный клиренс. Литературные данные свидетельствуют, что гипертонический солевой раствор (ГСР) за счет создания осмотического градиента способствует активной регидратации дыхательных путей, увеличивая объем перицилиарной жидкости и значительно улучшая реологические свойства мокроты. Эти эффекты реализуются через сложные механизмы, включающие электростатическое взаимодействие с молекулами муцинов и модуляцию активности натриевых каналов на поверхности респираторного эпителия [9, 10]. В работе, выполненной на культуре клеток бронхиального эпителия человека, было высказано предположение, что транспорт ионов натрия играет ключевую роль в регуляции объема перицилиарной жидкости непосредственно после ингаляции ГСР [11]. Следовательно, осмотическое действие ГСР способствует восстановлению нормальных реологических характеристик бронхиального секрета и оптимизации функции мукоцилиарной транспортной системы, что в итоге улучшает эвакуацию мокроты из дыхательных путей [2, 6, 9–11]. Включение гиалуроновой кислоты в состав препарата обеспечивает дополнительные многоплановые эффекты лечения, существенно расширяя спектр терапевтического действия. Противовоспалительные свойства высокомолекулярной гиалуроновой кислоты, подробно описанные в литературе, обусловлены ее способностью модулировать активность ключевых иммунокомпетентных клеток – нейтрофилов и эозинофилов. Подавление избыточного клеточного ответа способствует снижению интенсивности повреждения эпителия дыхательных путей и уменьшению общей выраженности воспалительного процесса [10, 12]. Параллельно гиалуроновая кислота активирует механизмы тканевой регенерации, стимулируя восстановление целостности и барьерной функции слизистой оболочки [7]. Важнейшим свойством является ее выраженная гидрофильность – способность связывать и удерживать молекулы воды в поверхностном слое слизи. Это не только обеспечивает стабильное увлажнение респираторного тракта, но и потенцирует эффекты гипертонического раствора, значительно увеличивая продолжительность его лечебного действия. Наличие в составе раствора Ингасалин® именно высокомолекулярной гиалуроновой кислоты (более 1 млн Да) обусловливает выраженный противовоспалительный эффект. Эндогенно гиалуроновая кислота синтезируется фибробластами, регуляция ее функции осуществляется нейроэндокринной системой. Эффект воздействия гиалуроновой кислоты на ткани связывают с размерами ее молекул. В случае, когда молекулярная масса гиалуроновой кислоты составляет > 106 Да, преобладает ее противовоспалительный эффект, в то время как короткие фрагменты гиалуроновой кислоты (150–250 тыс. Да) продуцируются в ответ на повреждение ткани и усиливают воспалительный эффект, активируя ангиогенез и миграцию клеток в очаг воспаления [7, 8, 13]. Высокомолекулярные фрагменты гиалуроновой кислоты обладают противовоспалительными свойствами, в то время как короткие фрагменты с низкой молекулярной массой, вырабатываемые во время воспаления, являются провоспалительными и способствуют повреждению легочной ткани, активируя рецепторы врожденного иммунитета. Это может привести к усугублению процессов воспаления, ремоделированию и гиперреактивности в дополнение к другим клиническим симптомам, а нарушение мукоцилиарного клиренса способствует развитию бактериальных биопленок. Прервать этот порочный круг можно посредством передачи сигналов с вырабатываемых эндогенно коротких фрагментов гиалуроновой кислоты на вводимую, например, ингаляционно гиалуроновую кислоту с высокой молекулярной массой [7, 12, 13]. Улучшение переносимости лечения представляет собой одно из значимых преимуществ данной комбинированной терапии. Гиалуроновая кислота, являясь естественным структурным компонентом внеклеточного матрикса респираторного тракта, играет фундаментальную роль в поддержании физиологического состояния дыхательных путей [7, 14]. При сочетанном
применении с гипертоническим раствором она формирует на поверхности слизистой оболочки защитный молекулярный слой, который эффективно минимизирует потенциальное раздражающее воздействие, связанное с высокой осмолярностью раствора. С клинической точки зрения это проявляется в значительном снижении частоты и выраженности таких нежелательных явлений, как рефлекторный кашель во время проведения ингаляционной процедуры, ощущение дискомфорта или жжения в дыхательных путях. Особую актуальность этот эффект приобретает в педиатрической популяции, где обеспечение комфорта и безопасности терапии является критически важным аспектом успешного лечения [14]. Ключевые результаты проведенного исследования подтверждают высокую клиническую эффективность и безопасность ингаляционного раствора Ингасалин ®. Наблюдались полное исчезновение кашля к 7-му дню терапии у 55,7% пациентов и положительная динамика в виде перехода сухого кашля во влажный у 13,6% детей, что может свидетельствовать о восстановлении физиологической дренажной функции бронхов. Важно подчеркнуть, что на фоне терапии не отмечено ухудшения бронхиальной проходимости и переносимость раствора оценена как «очень хорошая » у 96,8% детей. К преимуществам следует также отнести отсутствие необходимости в назначении антибактериальной терапии и снижение лекарственной нагрузки у 98,4% пациентов. Отмечено комплексное положительное влияние как на верхний, так и на нижний отделы респираторного тракта. Данное наблюдательное исследование проводилось в условиях реальной клинической практики с участием врачей-педиатров поликлиник. Врачи-исследователи не проводили строгий отбор пациентов, как в рандомизированных клинических исследованиях (РКИ). Это позволило приблизить проводимое исследование к реальной практике и изучить клинические результаты в разнообразной исследуемой популяции, наблюдаемой в рутинной медицинской практике. Похожие исследования могут предоставить информацию о том, как лекарственные средства применяются в условиях рутинной практики, более широкий диапазон результатов, чем традиционно получаемые в РКИ, а также данные о приверженности лечению. Заключение Таким образом, 5–7-дневный курс ингаляционной терапии раствором Ингасалин® 3% продемонстрировал высокую клиническую эффективность, быстрое наступление положительной динамики, отличную переносимость и благоприятный профиль безопасности в лечении острого бронхита у детей дошкольного возраста на фоне ОРИ. Его применение способствовало достоверному регрессу основных симптомов заболевания и позволило минимизировать потребность в дополнительной фармакотерапии.
Литература 1. Геппе Н.А., Козлова Л.В., Горелов А.В. и др. Острые инфекции дыхательных путей у детей. Диагностика, лечение, профилактика: клиническое руководство. 3-е изд., испр. и доп. М.: МедКом-Про, 2023. 254 с. 2. Bennett W.D., Henderson A.G., Ceppe A. et al. Effect of hypertonic saline on mucociliary clearance and clinical outcomes in chronic bronchitis. ERJ Open Res. 2020; 6 (3): 00269–2020. 3. Зайцев А.А., Куликова Н.А., Филон Е.А. и др. Клиническая эффективность мукоактивной терапии 7%-м гипертоническим раствором у пациентов с острым бронхитом. Медицинский совет. 2022; (23): 136–141. 4. Денисова А.Р., Колосова Н.Г., Гребенева И.В. и др. Применение гипертонического раствора у детей с острым бронхитом. Медицинский совет. 2021; (17): 78–84. 5. Геппе Н.А., Колосова Н.Г., Гребенева И.В. и др. Исследование эффективности и безопасности комбинации гипертонического раствора и высокомолекулярной гиалуроновой кислоты (Ингасалин® 3%) в виде ингаляции в терапии острого бронхита на фоне ОРИ у детей 3–7 лет. Архив педиатрии и детской хирургии. 2024; 2 (1): 79–87. 6. Zhang L., Mendoza-Sassi R.A., Wainwright C.E. et al. Nebulised hypertonic saline solution for acute bronchiolitis in infants. Cochrane Database Syst. Rev. 2023; 4 (4): CD006458. 7. Garantziotis S., Brezina M., Castelnuovo P., Drago L. The role of hyaluronan in the pathobiology and treatment of respiratory disease. Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. 2016; 310 (9): L785–L795. 8. Di Cicco M., Peroni D., Sepich M. et al. Hyaluronic acid for the treatment of airway diseases in children: little evidence for few indications. Pediatr. Pulmonol. 2020; 55 (8): 2156– 2169. 9. Wark P., McDonald V.M., Smith S. Nebulised hypertonic saline for cystic fibrosis. Cochrane Database Syst. Rev. 2023; 6 (6): CD001506. 10. Goralski J., Button B. In vitro study of the kinetics of hypertonic saline on ASL height. Pediatr. Pulmonol. 2010; 45: A205. 11. Elkins M.R., Bye P.T. Mechanisms and applications of hypertonic saline. J. R. Soc. Med. 2011; 104 (Suppl. 1): S2–S5. 12. Brivio A., Conese M., Gambazza S. et al. Pilot randomized controlled trial evaluating the effect of hypertonic saline with and without hyaluronic acid in reducing inflammation in cystic fibrosis. J. Aerosol Med. Pulm. Drug Deliv. 2016; 29 (6): 482–489. 13. Lazrak A., Creighton J.R., Yu Z. et al. Hyaluronan mediates airway hyperresponsiveness in oxidative lung injury. Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. 2015; 308 (9): L891– L903. 14. Arshid S., Ullah S.E., Imran J. et al. The effectiveness of hyaluronic acid in reducing adverse effects associated with inhaled hypertonic saline therapy in patients with cystic fibrosis: a systematic revie