ЛОКАЛЬНЫЙ МИКРОБИОЛОГИЧЕСКИЙ МОНИТОРИНГ КАК ВЕКТОР ЭМПИРИЧЕСКОЙ АНТИМИКРОБНОЙ ТЕРАПИИ ОБОСТРЕНИЙ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНИ ЛЕГКИХ
Верижникова Е.В., Масляков В.В., Шаповалова Т.Г. Локальный микробиологический мониторинг как вектор эмпирической антимикробной терапии обострений хронической обструктивной болезни легких. Фармакология & Фармакотерапия. 2025; 1: 81–88. DOI 10.46393/27132129_2025_1_81–88
Проведено качественное исследование микробиоты мокроты с определением антибиотикорезистентности у госпитали- зированных пациентов с обострением хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ). С учетом микробиологи- ческого имиджа пациента с обострением ХОБЛ и факторов риска определены антибактериальные препараты для стар- товой эмпирической терапии на госпитальном этапе и в амбулаторной практике после выписки пациента. Предложен персонифицированный выбор лекарственной формы диспергируемых таблеток Цефиксим ЭКСПРЕСС, Амоксициллин ЭКСПРЕСС, Амоксициллин + Клавулановая кислота ЭКСПРЕСС для особых категорий пациентов – гериатрических, лежачих, больных ХОБЛ. Назначение антибактериальной терапии базируется на данных локального микробиологиче- ского мониторинга, рубрификации пациентов, принципах персонифицированного выбора лекарственной формы пре- парата. Хроническая обструктивная болезнь лег- ких (ХОБЛ) остается одной из важнейших проблем современного здравоохранения во всем мире. Частота обострений ХОБЛ яв- ляется ведущим фактором, определяющим качество жизни больных и экономические потери [1]. Ключевую роль в развитии инфекционных обострений ХОБЛ играют бактериальные возбудители. Микробиота отделов респираторного тракта у пациентов с ХОБЛ характеризуется значительным разнообразием и неоднородностью, что свидетельствует о дисбиозе бронхолегочной системы при ХОБЛ [2]. Антибактериальная терапия (АБТ) при обо- стрении ХОБЛ назначается эмпирически. Именно ло- кальные эпидемиологические данные позволяют опре- делить структуру возбудителей, их чувствительность к антимикробным препаратам и обеспечить эффектив- ность стартовой терапии. В свете экспертизы и качества медицинской помо- щи мониторинг микробных паттернов мокроты в отде- лении пульмонологии Саратовской городской клиниче- ской больницы (СГКБ) № 8 проводится 1 раз в 6 месяцев с предоставлением рекомендаций клинического фарма- колога о стартовых схемах эмпирической АБТ. Цели и задачи Проведено качественное определение микробио- ты мокроты с выявлением антибиотикорезистентности у пациентов с обострением ХОБЛ, госпитализированных в отделение пульмонологии СГКБ № 8, – проспективное наблюдение, включающее данные 2022, 2023 и 2024 гг. Анализ данных, полученных при изучении микробиоты мокроты у пациентов с обострением ХОБЛ, позволяет стандартизировать эмпирическую АБТ с предоставлением схемы лечения на госпитальном этапе и в амбулаторной практике после выписки па- циента. Материал и методы Проведено обследование (посев мокроты) 4238 пациентов, поступивших в отделение пульмонологии в 2022, 2023 и 2024 гг. Выделение микроорганизмов из клинического материала осуществляли согласно об- щепринятым методикам в соответствии с требования- ми к технике сбора и транспортирования биоматериа- лов в микробиологическую лабораторию [3]. Видовую идентификацию проводили с учетом морфологических, тинкториальных, культуральных свойств микроорганиз-мов на микробиологических анализаторах: BactoSCREEN (ООО НПФ «Литех», Россия), прибор для считывания антибиотикограмм ДДМ-ADAGIO-QUICK (Bio-Rad, Франция), прибор для гемокультивирования Orbital Shaker-Incubator EC-20/60 ВACT/ALERT 3D (BioMerieux, Франция). Данные интерпретировали в соответствии с Российскими клиническими рекомендациями «Прави- ла проведения микробиологических исследований в ме- дицинских организациях» [4]. Результаты Изучены результаты бактериологических исследо- ваний мокроты, представлен качественный пейзаж куль- тур за 2022, 2023, 2024 гг. (табл. 1–4). Отмечены значи- тельное разнообразие и неоднородность бактериальной микробиоты респираторного тракта у пациентов с ХОБЛ, госпитализированных в отделение пульмонологии. Из мокроты больных с обострением ХОБЛ за ана- лизируемый период выделено от 25 до 28 видов ми- кроорганизмов. Верифицированные основные патоге- ны представлены в табл. 2–4 и на диаграммах по годам (рис. 1–3). При этом к патогенным стрептококкам от- несены Streptococcus pneumoniae, Streptococcus agalactiae, к оппортунистическим патогенам – Streptococcus oralis, Streptococcus salivarius, Streptococcus parasanguinis, Streptococcus saprophyticus [5]. В 2022 г. при исследовании паттернов мокроты больных ХОБЛ отмечено преобладание в общей мозаике микробиома классических патогенов – Streptococcus pneumoniae, Streptococcus agalactiae, составивших 28%, при этом на Streptococcus pneumoniae приходилось 19,5% от всей массы стрептококков и 10% от общего спектра вы- севаемых патогенов. Neisseria spp. как потенциально зна- чимые патогены в развитии и прогрессировании ХОБЛ составили 13,1% от общего спектра высеваемых микро- организмов. Бактерии вида Haemophilus haemolyticus вы- делены из мокроты в 1,0% случаев. В 2023–2024 гг. в микробном пейзаже мокроты выявлено явное процентное увеличение условно-па- тогенной флоры – с 38 до 46%. Так, в 2024 г. к 6 видам рода Streptococcus относилось 68,2% выделенных из мокроты микроорганизмов, при этом представители вида Streptococcus pneumoniaе составляли 18,7% от всей груп-пы рода Streptococcus и 11,1% от общей бактериальной флоры больных ХОБЛ. Микробиологический мониторинг за 2024 г. по- казал, что бактерии вида Staphylococcus aureus выделены из мокроты данной категории пациентов в 5,2% случаев, бактерии вида Moraxella catarrhalis в этиологически значи- мых концентрациях – в 1,3% случаев, Neisseria spp. – в 11%. Важно отметить, что выявленный дисбиоз микро- биоты мокроты сопровождался ростом высева грибов Candida albicans. Так, в 2022 г. процент верифицирован- ных Candida albicans составлял 14,1%, тогда как в 2023 и 2024 гг. цифры выросли до 22,5–23,2%. Возможно, это связано с явлением «толерантности» микробного сооб- щества респираторного тракта, что сопровождается по- давлением врожденного иммунного ответа и прогресси- рованием заболевания [1]. Однако нельзя не учитывать и бесконтрольное самостоятельное использование анти- биотиков пациентами с ХОБЛ, что также способствует грибковой контаминации ротоглотки. Согласно результатам исследования микробного спектра мокроты больных с обострением ХОБЛ, основ- ными этиологическими патогенами в наблюдаемый пери- од были бактерии рода Streptococcus (68,2%), из них часто- та выявления Streptococcus pneumoniae составила 18,7%, Neisseria spp. – 11%, Staphylococcus aureus – 5,2%, грамотрицательных бактерий: Klebsiella pneumoniae – 1,3%, Pseudomonas aeruginosa – 3%. Стоит отметить, что микро- организмы вида Haemophilus haemolyticus, составляющие основное ядро легочного микробиома при ХОБЛ, в пред- ставленных исследованиях микробного спектра мокроты больных с обострением ХОБЛ определялись лишь в 2,0% случаев. Бактерии вида Haemophilus haemolyticus, выде- ленные из мокроты пациентов в 2023 г., составили 1,0% от всей бактериальной флоры мокроты больных ХОБЛ. При этом Neisseria spp. стабильно составляли 11–13% от микробного спектра мокроты. При традиционном культуральном методе ис- следования в образцах мокроты от пациентов с ХОБЛ основным ядром легочного микробиома считаются Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Moraxella catarrhalis и Pseudomonas aeruginosa как наиболее извест- ные бактерии, участвующие в патогенезе заболевания [1]. В настоящее время наблюдается тренд к увеличению доли микроорганизмов – типичных обитателей ротовой полости человека в орофарингеальных мазках у больных ХОБЛ, например таких, как Neisseria spp. [6]. Высокий уровень колонизации патогенными бактериями респи- раторного тракта – Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae и Moraxella catarrhalis – обычно наблюдается у больных со стабильным течением ХОБЛ [7]. Нами отмечено необычное смещение вектора бак- териальной микробиоты респираторного тракта у па- циентов с ХОБЛ в сторону представителей Firmicutes (Streptococcus spp.) и Neisseria spp. Возможно, это связано с прогрессированием дисбиотических нарушений микрофлоры на современном этапе, а также утяжелением течения заболевания. Похожая картина микробиоты наблюдается у па- циентов с тяжелой ХОБЛ. Так, Y. Huang и соавт. иссле- довали эндотрахеальные аспираты у интубированных пациентов этой группы. По их мнению, прогрессирова- ние ХОБЛ связано с повышением количества предста- вителей Firmicutes (Streptococcus spp. и др.) в дыхатель- ных путях [8]. Сходные результаты у больных с тяжелой ХОБЛ получены при анализе биоптатов легочной ткани, где также обнаружено повышенное представительство Firmicutes [9]. Сотрудники Национального научного меди- цинского центра (Казахстан) при изучении микробно- го пейзажа мокроты у лиц с высоким риском развития ХОБЛ установили, что основными этиологическими патогенами в период 2008–2012 гг. были следующие бак- терии: Streptococcus pneumoniae – 36,7 ± 2,0%, Moraxella catarrhalis – 17,3 ± 1,5%, Streptococcus pyogenes – 5,5 ± 0,9%. Бактерии рода Haemophilus из мокроты больных пневмо- нией выделялись в 2,9% случаев, в то время как анало- гичный показатель у больных с обострением ХОБЛ со- ставил 1,6% [10]. Кроме того, в последние годы появились свиде- тельства экологического дрейфа из верхних дыхательных путей некоторых клинически значимых таксонов, таких как Porphyromonas spp. и Moraxella spp. [1]. Таким образом, многие исследователи сходятся во мнении, что при тяжелом и среднетяжелом течении обострения ХОБЛ имеет место «дисбиотический» микробиом, провоцирующий патологические воспалитель- ные реакции респираторного тракта. Микробиологический имидж респираторного тракта при ХОБЛ, его связь с обострениями и прогресси- рованием заболевания пока не имеют однозначной трак- товки и требуют дальнейшего изучения. В соответствии с клиническими рекомендациями, пациентам с подоб- ными сценариями обострений ХОБЛ показана АБТ [11]. Выбор стартовой АБТ безусловно должен осу- ществляться по данным локального микробиологическо- го мониторинга с учетом формирующейся антибиотико- резистентности выделенных штаммов. Антибиотикорезистентность штаммов, выде- ленных при исследовании мокроты пациентов с ХОБЛ, представлена в табл. 5–7. Следует отметить, что в целом резистентность основных патогенов, выделяемых из мокроты госпи- тализированных больных с ХОБЛ in vitro, достаточно высокая – 30% и выше. Тем не менее главный патоген – пневмококк – проявляет наименьшую резистентность по отношению к цефтриаксону и амоксициллину/клаву- ланату. На сегодняшний день, согласно данным по ре- зистентности клинических изолятов Streptococcus pneumoniae, выделенных в РФ, наименьшее количество резистентных штаммов обнаруживается при воздей- ствии цефтриаксона и кларитромицина (рис. 4) [12]. Как видно на рис. 4, меньшее количество рези- стентных штаммов Streptococcus pneumoniae обнаружи- вается также в отношении амоксициллина. При этом пневмококк проявляет максимальную устойчивость к азитромицину, эритромицину и пенициллину. Микробиологический мониторинг и анализ лите- ратуры позволяют определить стартовую эмпирическую терапию обострения ХОБЛ для пациентов, проживающих в г. Саратове и Саратовской области. Антибактериальны- ми препаратами выбора при подобном микробиологиче- ском пейзаже пациентов с ХОБЛ могут являться в первую очередь антибиотики широкого спектра действия из груп- пы цефалоспоринов III поколения – цефтриаксон для па- рентерального введения и цефиксим для приема внутрь. С учетом локального микробиологического мо- ниторинга, данных по резистентности клинических изо- лятов Streptococcus pneumoniae, выделенных в РФ, также могут быть предложены амоксициллин и амоксицилли- на клавуланат. При этом следует использовать страти- фикацию пациентов с учетом факторов риска наличия антибиотикорезистентных микроорганизмов в соответ- ствии с подходами, описанными в клинических реко- мендациях СКАТ (Стратегия контроля антимикробной терапии) [13]. С учетом распространенности патогенов и чув- ствительности к антибиотикам определены антибактери- альные препараты для эмпирической терапии пациентов с обострением ХОБЛ. Для больных ХОБЛ без факторов риска препаратами выбора являются цефтриаксон, це- фиксим, макролиды (кларитромицин) [11]. Больным с обострением хронического бронхита/ХОБЛ при на- личии факторов риска: возраст 65 лет и старше, сопут- ствующие сердечно-сосудистые заболевания, частые обострения (более двух в год) – рекомендуется примене- ние защищенных аминопенициллинов (амоксициллин/ клавуланат) или «респираторных» фторхинолонов (ле- вофлоксацин, моксифлоксацин) [11]. Пациентам, имею- щим предикторы инфекции Pseudomonas aeruginosa: частые курсы антибиотиков (более четырех за год), частые курсы системных глюкокортикостероидов, бронхоэк- тазы – для купирования обострения ХОБЛ может быть рекомендован левофлоксацин с антисинегнойной актив- ностью в дозе 750–1000 мг в сутки [11]. Важной составляющей эффективной противо- микробной терапии является выбор персонифициро- ванной лекарственной формы назначенного препарата. Пероральный прием лекарственных препаратов явля- ется наиболее предпочтительным способом введения и способствует лучшей приверженности терапии [14]. Для пациентов, которым трудно глотать обычную таблетку, в том числе больных ХОБЛ, предлагается лекар- ственная форма для перорального приема – диспер- гируемая таблетка (ДТ). Таблетку можно проглотить, запивая достаточным количеством воды, или развести в воде и выпить полученную суспензию сразу после приготовления. Данная лекарственная форма подхо- дит не только для взрослых, но и для пожилых и лежа- чих больных. Препарат можно принимать независимо от приема пищи. На российском фармацевтическом рынке ком- панией АО «Фармстандарт» представлено несколько противомикробных препаратов в форме ДТ: Цефиксим ЭКСПРЕСС (МНН цефиксим), Амоксициллин ЭКС- ПРЕСС (МНН амоксициллин), Амоксициллин + Кла- вулановая кислота ЭКСПРЕСС (МНН амоксициллин + клавулановая кислота). Один из основных принципов АБТ инфекцион- ных заболеваний и осложнений предполагает возможно раннее назначение антибиотика, при этом важны ско- рость и полнота достижения действующей концентра- ции в системном кровотоке. ДТ обеспечивают быстрое высвобождение активной фармацевтической субстан- ции в двенадцатиперстной кишке, что значительно улуч- шает биодоступность лекарственного средства. Наиболее успешными являются технологии, позволяющие включать в лекарственную форму ДТ две и более фармацевтических субстанций и тем самым до- стигать высокой скорости диспергирования. Так, техно- логия изготовления ДТ формы «ЭКСПРЕСС» ГК «Фарм- стандарт» подразумевает включение вспомогательных веществ – дезинтегрантов – методом прямого прессо- вания в комбинации, что реализуется потенцировани- ем в механизмах высвобождения активной субстанции антибиотика. Одним из супердезинтегрантов продукта формы «ЭКСПРЕСС» является микрокристаллическая целлюло- за (МКЦ). МКЦ относительно химически инертна, легко поглощает воду и подвергается гидратации, что оказыва- ет благоприятное воздействие на процесс высвобожде- ния активной фармацевтической субстанции из табле- ток, а также работает как разрыхлитель [14]. Механизм действия МКЦ заключается в «капил- лярном эффекте» (активное продвижение воды по гидрофильным волокнам целлюлозы): вода втягивается в поры дезинтегранта и уменьшает силы физического связывания, что способствует набуханию с минималь- ным гелеобразованием. Механизмы набухания, увлаж- нения и деформации позволяют характеризовать МКЦ как супердезинтегрант (рис. 5) [15]. Другим супердезинтегрантом продукта формы «ЭКСПРЕСС» является кросповидон – единственный дезинтегрант, присутствие которого приводит к высво- бождению более 80% активной фармацевтической субстанции из таблеток в дискриминирующей среде растворения. Кросповидон обладает высокопористой морфологией частиц, что обусловливает большую пло- щадь поверхности и обеспечивает наибольшую скорость растворения активной фармацевтической субстанции даже при плохой растворимости действующего веще- ства. Способен быстро сорбировать большой объем жидкости и как бы «взрывает» таблетку изнутри, дости- гая 3D-эффекта (рис. 6). Кросповидон считается более прессуемым по сравнению с другими дезинтегрантами (при дезинтеграции таблеток не образуются комки), дей- ствует в низких концентрациях, обеспечивают хорошую механическую прочность таблеток, облегчая упаковку и транспортирование [15]. Диспергируемые таблетки Цефиксим ЭКСПРЕСС (МНН цефиксим), Амоксициллин ЭКСПРЕСС (МНН амоксициллин), Амоксициллин + Клавулановая кис- лота ЭКСПРЕСС (МНН амоксициллин + клавулановая кислота), производимые ЗАО «ЛЕККО» в России, явля- ются воспроизведенными лекарственными средствами, или, в соответствии с более популярным среди россий- ских врачей и пациентов термином, дженериками. Сравнивая воспроизведенный и референтный лекарственные препараты, необходимо прежде всего установить их терапевтическую и биологическую экви- валентность [16]. Под биологической эквивалентностью понимают определение скорости всасывания и выве- дения одного или нескольких обладающих фармаколо- гической активностью действующих веществ, а также количества лекарственного препарата, достигающего системного кровотока. Терапевтическая эквивалент- ность подразумевает наличие одинаковых показателей безопасности и эффективности лекарственных препара- тов, сопоставимых клинических эффектов при их при- менении [16]. Показана эквивалентность параметров фарма- кокинетики при приеме здоровыми добровольцами (n = 30) препарата Амоксициллин ЭКСПРЕСС, таблетки диспергируемые 1000 мг (Т) и Флемоксин Солютаб, таблетки диспергируемые 1000 мг (R) (протокол клиниче- ского исследования № AMX-DT/B01-18) [17]. Показана эквивалентность параметров фарма- кокинетики амоксициллина при приеме здоровыми добровольцами препарата Амоксициллин + Клавулано- вая кислота ЭКСПРЕСС и эквивалентность параметров фармакокинетики клавулановой кислоты при приеме здоровыми добровольцами препарата Амоксициллин + Клавулановая кислота ЭКСПРЕСС (протокол № AMXCA- DT/B01-18) [18]. Изучение клинической эффективности и безо- пасности препарата Амоксициллин + Клавулановая кис- лота ЭКСПРЕСС, таблетки диспергируемые, показало, что данное лекарственное средство обладает достаточ- ной эффективностью в лечении инфекционного заболе- вания – острого стрептококкового тонзиллофарингита, сопоставимой с препаратом Амоксиклав (амоксициллин с клавулановой кислотой) в таблетках, покрытых обо- лочкой; препарат Амоксициллин + Клавулановая кисло- та ЭКСПРЕСС имеет достоверно более благоприятный профиль безопасности [19]. Проведено клиническое исследование терапев- тической эквивалентности двух препаратов цефиксима (воспроизведенного препарата Цефиксим ЭКСПРЕСС и референтного препарата Супракс Солютаб) у больных острым бактериальным синуситом. Продемонстриро- вано, что результаты применения препарата Цефиксим ЭКСПРЕСС сопоставимы с данными, полученными у пациентов группы сравнения, как по выраженности клинического ответа, так и по динамике регресса симптомов острого бактериального синусита. Кроме того, анализ представленных данных показал хорошую пере- носимость и безопасность применения препарата Це- фиксим ЭКСПРЕСС, сопоставимые с переносимостью и безопасностью референтного препарата [20]. Таким образом, применение воспроизведенных препаратов предполагает экономическую выгоду фар- макотерапии. При этом важен выбор лекарственной формы: именно ДТ обеспечивают быстрое высвобождение действующего вещества и повышают его биодо- ступность. Важно и подтверждение терапевтической эквивалентности оригинального и воспроизведенного препаратов, особенно для антибиотических средств, что обеспечивает минимизацию развития микробной резистентности. Заключение Антибактериальная фармакотерапия обострения ХОБЛ считается одной из серьезных медицинских и со- циально-экономических проблем пульмонологии. Микробиологический имидж пациента с обострением ХОБЛ характеризуется значительным разнообразием, так, из мокроты обследованных нами больных с обострением ХОБЛ, госпитализированных в отделе- ние пульмонологии, выделено от 25 до 28 видов микро- организмов. Нами выявлено нетрадиционное смещение вектора бактериальной микробиоты респираторного тракта у пациентов с ХОБЛ в сторону представителей Streptococcus spp. и Neisseria spp., что, по нашему мне- нию, связано с прогрессированием дисбиотических на- рушений микрофлоры, а также с утяжелением течения заболевания. Назначение АБТ должно базироваться на данных локального микробиологического мониторинга, рубри- фикации пациентов, принципах персонифицированного выбора лекарственной формы препарата. С учетом результатов локального микробиоло- гического мониторинга, чувствительности к антибио- тикам, отсутствия резистентной флоры (БЛРС+), а так- же данных по резистентности клинических изолятов Streptococcus pneumoniae, выделенных в РФ, определены антибактериальные препараты для эмпирической тера- пии пациентов с обострением ХОБЛ: цефтриаксон, це- фиксим, макролиды (кларитромицин), амоксициллин/ клавуланат или «респираторные» фторхинолоны (лево- флоксацин, моксифлоксацин). Российская фармацевтическая компания АО «Фармстандарт» представляет противомикробные пре- параты в форме ДТ: Цефиксим ЭКСПРЕСС (МНН цефик- сим), Амоксициллин ЭКСПРЕСС (МНН амоксициллин), Амоксициллин + Клавулановая кислота ЭКСПРЕСС (МНН амоксициллин + клавулановая кислота). Диспергируемые таблетки формы «ЭКСПРЕСС» обеспечивают оперативное высвобождение активной фармацевтической субстанции, что значительно улуч- шает биодоступность лекарственного средства. Показана эквивалентность параметров фар- макокинетики, а также клиническая эффективность и безопасность воспроизведенных лекарственных пре- паратов Амоксициллин ЭКСПРЕСС, Амоксициллин + Клавулановая кислота ЭКСПРЕСС, Цефиксим ЭКС- ПРЕСС по отношению к референтным лекарственным средствам. Таким образом, рекомендовано включение в стар- товые схемы эмпирической АБТ пациентов с обострени- ем ХОБЛ на госпитальном этапе и в амбулаторной прак- тике препаратов Цефиксим ЭКСПРЕСС, Амоксициллин ЭКСПРЕСС, Амоксициллин + Клавулановая кислота ЭКСПРЕСС. Литература 1. Федотов В.Д., Жестков А.В., Лямин А.В. и др. Микро- биом, обострение и прогрессирование ХОБЛ: есть ли выход? Клиническая микробиология и антимикроб- ная химиотерапия. 2022; 4: 202–212. 2. Magryś A. Microbiota: a missing link in the pathogenesis of chronic lung inflammatory diseases. Pol. J. Microbiol. 2021; 70 (1): 25–32. 3. Методические указания 4.2.2039-05 Техника сбора и транспортирования биоматериалов в микробиологи- ческую лабораторию. Доступно по: https://docs.cntd.ru/ document/1200044664 4. Правила проведения микробиологических исследова- ний в медицинских организациях. Приложение к при- казу Министерства здравоохранения Российской Феде- рации от 18.05.2021 № 464н. 5. Краева Л.А., Кунилова Е.С., Бургасова О.А. и др. Зна- чение факторов патогенности некоторых видов стреп- тококков и клебсиелл при определении их этиологи- ческой роли в развитии воспалительных процессов респираторного тракта. Инфекция и иммунитет. 2020; 10 (1): 121–128. 6. Федосенко С.В., Огородова Л.М., Попенко А.С. и др. Характеристика состава орофарингеальной микробио- ты у больных хронической обструктивной болезнью легких. Современные проблемы науки и образования. 2015; 3. Доступно по: https://science-education.ru/ru/ article/view?id = 19755 7. Ditz B., Christenson S., Rossen J. et al. Sputum microbiome profiling in COPD: beyond singular pathogen detection. Thorax. 2020; 75 (4): 338–344. 8. Huang Y.J., Sethi S., Murphy T. et al. Airway microbiome dynamics in exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. J. Clin. Microbiol. 2014; 52 (8): 2813–2823. 9. Sze M.A., Dimitriu P.A., Hayashi S. et al. The lung tissue microbiome in chronic obstructive pulmonary disease. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2012; 185 (10): 1073–1080. 10. Бисенова Н.М., Митус Н.М., Тулеубаева Э.А. и др. Сравнительный анализ микрофлоры мокроты больных с респираторными инфекциями. Клиническая медици- на Казахстана. 2011; 3–4 (22–23): 333–336. 11. Хроническая обструктивная болезнь легких. Клиниче- ские рекомендации Ассоциации врачей и специалистов медицины труда, Общероссийской общественной орга- низации «Российское научное медицинское общество терапевтов», Российского респираторного общества. Утверждены Минздравом РФ 2024 г. 12. Царева А.Ю. Эпидемиологическая характеристика вне- больничной пневмонии на современном этапе: обзор литературы. Медицина. 2024; 12 (4): 98–118. 13. Программа СКАТ (Стратегия Контроля Антимикроб- ной Терапии) при оказании стационарной медицин- ской помощи. Российские клинические рекомендации. Под ред. С.В. Яковлева, Н.И. Брико, С.В. Сидоренко и др. М.: Перо, 2018. 156 с. 14. Еремин В.А., Блынская Е.В., Буева В.В. Перорально дис- пергируемые таблетки: механизмы, методы изготовле- ния, проблемы и достижения. Фармацевтическое дело и технология лекарств. 2023; 6: 25–32. 15. Смехова И.Е., Вайнштейн В.А., Ладутько Ю.М. и др. Де- зинтегранты и их влияние на растворение субстанций разных классов по биофармацевтической классифи- кационной системе. Разработка и регистрация лекар- ственных средств. 2018; 4 (25): 62–72. 16. Зырянов С.К., Фитилев С.Б., Шкребнева И.И., Возжа- ев А.В. Взаимозаменяемость препаратов – клиническая эффективность, безопасность. Неврология, нейропси- хиатрия, психосоматика. 2017; Cпецвыпуск 1: 4–10. 17. Проспективное открытое рандомизированное пере- крестное исследование по изучению сравнительной фармакокинетики и биоэквивалентности препаратов Амоксициллин, таблетки диспергируемые, 1000 мг (ЗАО Лекко, Россия) и Флемоксин Солютаб®, таблетки диспергируемые, 1000 мг (Астеллас Фарма Юроп Б.В., Нидерланды) у здоровых добровольцев. РКИ № 267 от 5 июня 2018 г. 18. Открытое рандомизированное, перекрестное, с дву- мя последовательностями и двумя периодами иссле- дование сравнительной фармакокинетики (биоэк- вивалентности) препаратов AMX-CA-DT, таблетки диспергируемые, содержащие амоксициллин и клаву- лановую кислоту (amoxicillin + clavulanic acid) в дозе 875 мг/125 мг, производства компании ЗАО «ЛЕККО», Россия, и Флемоклав Солютаб®, таблетки диспергируе- мые, содержащие амоксициллин и клавулановую кис- лоту (amoxicillin + clavulanic acid) в дозе 875 мг/125 мг, производства компании Астеллас Фарма Юроп Б.В., Нидерланды, у здоровых добровольцев после одно- кратного приема натощак. РКИ № 365 от 27 июля 2018 г. 19. Карпищенко С.А., Рябова М.А., Колесникова О.М., Улупов М.Ю. Антибактериальная терапия острого стрептококкового тонзиллофарингита: результаты рандомизированного сравнительного клинического исследования по применению препарата Амоксицил- лин + Клавулановая кислота ЭКСПРЕСС. Терапевтиче- ский архив. 2024; 96 (3): 273–279. 20. Крюков А.И., Гуров А.В., Шадрин Г.Б. и др. Современ- ная фармакотерапия острого бактериального синусита: результаты открытого рандомизированного клиниче- ского исследования терапевтической эквивалентности препаратов «Цефиксим ЭКСПРЕСС» и «Супракс Солю- таб». Вестник оториноларингологии. 2024; 89 (3): 48–56.