Карахалис Л.Ю., Андреева М.Д., Ахиджак А.Н.
Влияние воспаления на уровень железа у беременных.
Фармакология & Фармакотерапия. 2023; (1): 26–32.
DOI 10.46393/27132129_2023_1_26
Известно, что воспалительная реакция сопровождает анемию, повышая уровень гепсидина и приводя к снижению вса-
сывания железа. Наряду с гепсидином регулятором воспалительной реакции является и тумор-некротический фактор
альфа (TNFα). Концентрация гемоглобина при этом может быть в пределах нормальных значений. Для компенсации
недостатка ферритина, сывороточного железа и трансферрина требуется длительная терапия.
Цель исследования: изучить влияние комбинированного препарата, содержащего железа протеин сукцинилат и каль-
ция фолината пентагидрат, на течение беременности и маркеры воспаления.
Дизайн исследования: наблюдательное, когортное, закрытое.
Материал и методы. Обследовано 30 беременных женщин с анемией, получавших терапию комбинированным пре-
паратом, содержащим железа протеин сукцинилат 800 мг и кальция фолината пентагидрат 235 мкг (Ферлатум ФОЛ),
по одному флакону два раза в сутки в течение двух месяцев. Исходно и по окончании приема проводился контроль
лабораторных анализов: общий анализ крови, ферритин, трансферрин, железо, витамины В9 и В12, гепсидин, TNFα.
Результаты. При обследовании у 26,7% беременных был выявлен гастрит, у 20,0% – инфекции мочевыводящих путей
(ИМВП), у 13,3% – воспалительные заболевания органов малого таза, у 10,0% – инфекции, передаваемые половым пу-
тем, у 23,3% – эктопия шейки матки. Течение беременности осложнилось бактериальным вагинозом у 6,7%, ИМВП –
у 10,0% женщин. На фоне воспалительной реакции применение комбинированного препарата Ферлатум ФОЛ привело
к значимому повышению гемоглобина (р = 0,000), гематокрита (р = 0,000), эритроцитов (р = 0,000), МСН (р = 0,000).
У пациенток, принимавших препарат Ферлатум ФОЛ в течение двух месяцев, отмечено возрастание уровней железа,
витамина В9, трансферрина, незначимое снижение показателя ферритина, что на фоне повышения гепсидина – ключе-
вого фермента метаболизма железа – демонстрирует терапевтический эффект используемого препарата и позволяет
определить истинный дефицит железа. Повышение TNFα способствует усвоению железа через рецепторы трансфер-
рина.
Заключение. Динамика воспалительных маркеров у беременных на фоне двухмесячной терапии препаратом Ферла-
тум ФОЛ позволяет сделать вывод о необходимости увеличения длительности лечения. Комбинированные препараты
поддерживают необходимый уровень и железа, и фолиевой кислоты, дефицит которой (хоть и реже) также является
причиной анемии, а достаточный уровень снижает количество маркеров воспаления.
Согласно определению Всемирной организа-
ции здравоохранения, анемия беременных
диагностируется при уровне гемоглоби-
на ниже 110 г/л. Частота ее встречаемости
в мире составляет 41,8%, а среди женщин
развивающихся стран – до 75%. В развитых странах
наиболее значимым фактором риска развития анемии
является нарушение запасов железа в течение беремен-
ности [1]. Проведенные исследования показали, что
воспалительные процессы нарушают циклические из-
менения железа, а ключевая роль при этом принадле-
жит гепсидину [2–5]. Считают, что воспалительная ре-
акция сопровождает анемию, способствует повышению
уровня гепсидина на фоне хронических воспалитель-
ных процессов и, как следствие, приводит к снижению
всасывания железа [6]. При этом концентрация ге-
моглобина может быть в пределах нормальных значе-
ний [6, 7]. Регулятором иммунной и воспалительной
реакций является также тумор-некротический фактор
альфа (TNFα). Его уровень повышается на фоне инфек-
ции, он участвует в иммунном ответе, является одним
из маркеров повреждения паренхимы печени, роль ко-
торой в проведении ферротерапии неоднозначна [8].
Однако имеются исследования, которые показывают,
что воспаление не влияет на концентрацию TNFα. Про-
исходящее на фоне анемии изменение концентрации
TNFα, скорее всего, связано с дефицитом железа [9].
В связи с этим остается не ясным, на какой срок следует
назначать ферротерапию. Учитывая реакцию воспале-
ния, сопровождающую беременность, выбор препарата
и определение длительности его назначения беремен-
ным представляют весьма актуальную задачу.
Цель исследования – изучить влияние комбиниро-
ванного препарата, содержащего железа протеин сукци-
нилат и кальция фолината пентагидрат, на течение бере-
менности и маркеры воспаления.
Материал и методы
В исследование были включены 30 беременных,
наблюдавшихся в женской консультации перинаталь-
ного центра ГБУЗ ККБ № 2 Минздрава Краснодарского
края. Обследование беременных осуществлялось в со-
ответствии с действующими на момент проведения ис-
следования регламентирующими документами. По ре-
зультатам обследования всем участницам поставлен
диагноз: О99.0 – анемия, осложняющая беременность,
деторождение и послеродовый период.
Критериями включения явились: наличие анемии
у беременных с одноплодной, самостоятельно наступив-
шей беременностью; возраст 18–45 лет; подписанное ин-
формированное согласие на участие. Критерии исключе-
ния: беременные младше 18 и старше 45 лет; беременность,
наступившая в результате применения вспомогательных
репродуктивных технологий; многоплодная беременность;
наличие тяжелой экстрагенитальной патологии; пороки раз-
вития у матери и плода; отсутствие подписанного информи-
рованного согласия. Исследование носило наблюдательный
характер, было когортным и закрытым. Дизайн исследова-
ния был обсужден на заседании независимого этического
комитета ФГБОУ ВО КубГМУ Минздрава России, протокол
№ 71 от 23 ноября 2018 г. Участницы исследования получали
терапию комбинированным препаратом, содержащим желе-
за протеин сукцинилат 800 мг, что соответствует 40 мг Fe3+,
и кальция фолината пентагидрат 235 мкг, что соответствует
200 мкг кальция фолината или 185 мкг фолиновой кислоты,
зарегистрированным как противоанемический препарат,
относящийся к фармакотерапевтической группе «гемопоэза
стимулятор – железа препарат» (Ферлатум ФОЛ). Препарат
назначался по одному флакону два раза в сутки в течение
двух месяцев. Исходно и по окончании его приема проводил-
ся контроль лабораторных анализов.
Перед началом терапии и после ее окончания
утром натощак, через 12–14 часов после последнего при-
ема пищи, определяли уровни эритроцитов (×1012/л);
лейкоцитов (×109/л); тромбоцитов (×109/л); гемоглобина
(г/л); гематокрита (%); MCH (mean corpuscular hemoglobin
– среднее содержание гемоглобина в эритроците, ана-
лог цветового показателя) (норма 27–31 пг); MCV (mean
corpuscular volume – средний объем эритроцита) (норма
80–100 фл); MCHC (mean corpuscular hemoglobin concentration),
обозначающего меру концентрации гемоглобина
в данном объеме (норма 30,0–37,0 г/дл); RDW (red blood
cell distribution width), обозначающего степень анизоци-
тоза эритроцитов, показывающего, насколько клетки
отличаются друг от друга по объему, который делится
на RDW-SD, стандартное отклонение (норма 37–54 фл),
и RDW-CV, распределение эритроцитов по объему, ко-
эффициент вариации (норма 11,5–14,5%); фолиевой кис-
лоты (витамин В9) (норма 10,4–42,4 нг/мл); витамина В12
(норма 140,1–489 пмоль/л); сывороточного железа (нор-
ма 9,0–30,4 мкмоль/л); ферритина (норма 15–150 мкг/л);
трансферрина (норма 2–3,6 г/л) с использованием биохи-
мического анализатора Cobas Integra, Cobas Emira (Roche,
Швейцария) и иммунохимической системы ACCESS.
Методом иммуноферментного анализа (ИФА)
без экстракции, при помощи твердофазного иммуно-
сорбентного анализа (ELISA), основанного на принципе
конкурентного связывания, определяли уровень гепси-
дина в сыворотке крови (норма 1,49–41,6 нг/мл) с ис-
пользованием набора реагентов.
Методом ИФА определяли TNFα (норма < 8,1 пг/мл) –
концентрацию белка, продуцируемого иммунокомпе-
тентными клетками.
Путем опроса при сборе анамнеза и при анализе
медицинской документации выявляли частоту сомати-
ческой и гинекологической заболеваемости на прегра-
видарном и гравидарном этапах.
Статистическая обработка проведена в среде паке-
та Statistica 10 (Tibco, США) и Microsoft Excel 2016. Наряду
со средним арифметическим (М) и среднеквадратическим
(стандартным) отклонением (m), данные были охаракте-
ризованы медианой (Ме), нижним и верхним квартиля-
ми [25; 75%]. Оценку статистической значимости отличия
показателей в группах больных проводили при помощи
непараметрического критерия Манна–Уитни, критерия
Вилкоксона. Взаимосвязь между качественными пока-
зателями, характеризующими анализируемые группы,
оценивали при помощи коэффициента ранговой кор-
реляции Спирмена (R): |R| ≤ 0,25 – слабая корреляция,
0,25 < |R| ≤ 0,75 – умеренная, |R| > 0,75 – сильная корре-
ляция. Во всех критериях использовали общепринятый
уровень статистической значимости р = 0,05 [10].
Результаты
Из числа всех обследованных беременных га-
стрит был выявлен у 8 (26,7%) пациенток, пневмония –
у 2 (6,7%), плеврит – у 1 (3,3%), частые ОРВИ в пубер-
тате – у 2 (6,7%), инфекции мочевыводящих путей
(ИМВП) – у 6 (20,0%). Воспалительные заболевания ор-
ганов малого таза присутствовали в анамнезе у 4 (13,3%)
беременных, инфекции, передаваемые половым путем,
представленные наличием уреаплазмы и микоплазмы, –
у 3 (10,0%), эктопия шейки матки – у 7 (23,3%).
Течение настоящей беременности осложнилось
бактериальным вагинозом у 2 (6,7%) беременных, ИМВП –
у 3 (10,0%). У 3 (10,0%) пациенток был гестационный сахар-
ный диабет, у 6 (20,0%) – заболевания щитовидной железы,
у 4 (13,3%) – ожирение и избыточный вес, у 2 (6,7%) бере-
менных – выраженный дефицит витамина D. Установлена
умеренная частота хронической инфекционной патологии
на фоне анемии. Плацентарная недостаточность выявле-
на у 2 (6,7%) обследованных беременных. Таким образом,
беременности сопутствовал целый ряд воспалительных
заболеваний, что осложняло терапию во время гестации
и требовало определения ее длительности, в том числе ком-
бинированными препаратами железа и фолиевой кислоты.
Динамика изменения показателей крови на фоне
терапии комбинированным препаратом, содержащим
железо и фолиновую кислоту (Ферлатум ФОЛ), пока-
зана в табл. 1. Как видно из таблицы, на фоне терапии
отмечено повышение следующих показателей с дости-
жением статистически значимой разницы: уровня эри-
троцитов (критерий знаков, р = 0,000; критерий Вилкок-
сона, р = 0,000), гемоглобина (критерий знаков, р = 0,009;
критерий Вилкоксона, р = 0,000), гематокрита (крите-
рий знаков, р = 0,006; критерий Вилкоксона, р = 0,000),
MCH (критерий знаков, р = 0,000; критерий Вилкоксона,
р = 0,000).
Уровень МCH находился в пределах нормальных
значений у подавляющего большинства обследованных,
лишь у 3 (10%) беременных он был ниже референтного
интервала. Обращает на себя внимание, что у этих же
женщин аналогичные показатели были и после заверше-
ния двухмесячной терапии, что диктует необходимость
дополнительного тщательного анализа и выявления ис-
тинных причин анемии.
Таким образом, двухмесячная терапия препаратом
Ферлатум ФОЛ способствовала нормализации уровня ге-
моглобина, повышению показателей эритроцитов, гема-
токрита, МСН. Необходимо отметить, что в результате
проведенной терапии препаратом Ферлатум ФОЛ достиг-
нуты рекомендуемые минимальные уровни гемоглобина
(110 г/л) и гематокрита (33%) у беременных [11].
MCV является важным эритроцитарным индек-
сом: его значение ниже 80 фл служит поводом для по-
иска причины дефицита железа, значение выше 100 фл –
поводом для исключения дефицита витаминов В9 и В12.
При этом уровень MCV в процессе терапии не отли-
чался (критерий знаков, р = 0,100; критерий Вилкоксо-
на, р = 0,185). MCHC, обозначающий концентрацию ге-
моглобина в определенном объеме, был в пределах
нормальных значений и также не отличался до и после
терапии (критерий знаков, р = 0,458; критерий Вилкок-
сона, р = 0,456). Показатель RDW-SD, стандартное от-
клонение, до и после терапии был в пределах нормы, как
и RDW-CV, отражающий распределение эритроцитов
по объему.
Проведена оценка изменений на фоне лече-
ния уровней железа, ферритина, трансферрина, вита-
минов В9 и В12 (табл. 2). Зарегистрировано значимое
повышение уровня трансферрина (критерий знаков,
р = 0,003; критерий Вилкоксона, р = 0,002), который мо-
жет транспортировать железо в клетку [12]. Уровень
железа повысился на 9,0%, без статистически значимой
разницы между показателями до и после лечения (кри-
терий знаков, р = 0,458; критерий Вилкоксона, р = 0,468).
Очевидно, его повышение обеспечено транспортом за
счет значимого увеличения трансферрина. Нами также
выявлено, что уровень ферритина снизился недостовер-
но (критерий знаков, р = 0,710; критерий Вилкоксона,
р = 0,820). Известно, что значительное его количество
находится в печени [12], именно он депонирует желе-
зо, его количество прямо пропорционально запасам
железа в макрофагах и гепатоцитах [13]. Уровень фер-
ритина сыворотки ниже 30 мкг/л свидетельствует о не-
достаточных запасах железа, показатели ферритина
20,15 ± 14,77 мкг/л после лечения указывают на необхо-
димость продолжения ферротерапии. Так как ферритин
является белком острой фазы, большое значение прида-
ется уровню трансферрина, транспортирующему желе-
зо [14, 15], показатели которого достоверно повысились.
Также уровень ферритина может указывать на дефицит
железа при воспалительной реакции [16], которая ха-
рактерна для беременности.
Известно, что воспаление сопровождает анемию.
Роль воспалительной реакции не вполне ясна, однако
происходящее на этом фоне повышение уровня гепси-
дина способствует снижению всасывания железа [6].
Воспаление приводит к увеличению секреции провос-
палительных цитокинов и, как следствие, возрастанию
уровня гепсидина. Гепсидин снижает уровень сыворо-
точного железа и насыщение трансферрина железом,
что ведет к относительной недостаточности железа [17].
Уровни витаминов В9 (критерий знаков, р = 0,710;
критерий Вилкоксона, р = 0,770) и В12 (критерий знаков,
р = 0,063; критерий Вилкоксона, р = 0,061) до и после про-
ведения терапии значимо не отличались. Сниженный
MCV как маркер дефицита железа стабильно был низ-
ким у двух беременных, это сопровождалось сниженным
МСН, что, скорее всего, связано с реакцией воспаления.
Гепсидин рассматривается как ключевой фермент
метаболизма железа [18, 19], который регулирует обмен
железа, блокирует его поступление из клеток, снижает
транспорт железа, останавливает его выход из макрофа-
гов [20, 21]. При железодефицитной анемии (ЖДА) уро-
вень гепсидина достоверно снижается [22], а повышение
его при лечении подчеркивает терапевтический эффект
комбинированного препарата железа. В работе И.Дж. Шахвердиевой
(2019) показаны отличия в уровне гепсидина
между беременными с анемией (2,26 ± 0,27 нг/мл) и без ане-
мии (7,08 ± 2,20 нг/мл) [23]. В связи с этим изучение измене-
ний показателей маркеров воспаления (гепсидина и TNFα)
на фоне терапии комбинированным препаратом Ферлатум
ФОЛ является важным для понимания некоторых патоге-
нетических особенностей течения анемии. Особенно это
касается изучения анемии хронической болезни, которая
сопровождает воспаление, что является весьма перспек-
тивным в плане изучения течения анемии у беременных.
Мы изучили изменение показателей, характери-
зующих воспаление, у беременных с ЖДА (табл. 3).
Выявлено достоверное повышение уровня гепси-
дина (р = 0,000) на фоне терапии в течение двух месяцев,
что указывает на необходимость продолжения приема
препаратов железа в комбинации с фолатами (рис. 1).
Кроме того, известно, что TNFα снижает абсорбцию
железа в двенадцатиперстной кишке через гепси-
дин-независимый механизм [24]. При этом TNFα способ-
ствует усвоению железа через рецепторы трансферрина,
в связи с чем значимое повышение уровня TNFα (рис. 2)
способствует усвоению железа организмом беременной.
Значимое повышение уровней гепсидина
(р = 0,000) и TNFα (р = 0,000) на фоне умеренного, ста-
тистически незначимого повышения уровня железа го-
ворит о не полностью компенсированном его дефиците,
несмотря на проводимую терапию. Возможно, увели-
чение суточной дозы препарата при анемии 1-й степе-
ни до двух-трех доз, прием препарата при исходной
анемии до конца беременности и в дальнейшем во вре-
мя лактации и в течение первого года после родов бу-
дут способствовать нормализации не только уровня
эритроцитов, гемоглобина и гематокрита, но и других
показателей. Определенные нами уровни гепсидина
и провоспалительного цитокина TNFα подтверждают
воспалительный генез анемии во время беременности,
что приводит к функциональному дефициту железа.
Функциональный дефицит железа сопровождает бере-
менность, способствуя его повышенному потреблению.
Показатели гепсидина и TNFα влияют на уровень фер-
ритина, который также повышается при воспалении.
Все это определяет диагностическую ценность показате-
лей гепсидина и TNFα. Изучая
данные показатели в ди-
намике, можно определить истинный дефицит железа.
Снижение уровня гепсидина на фоне ЖДА и его повы-
шение на фоне ферротерапии с фолатами, по всей види-
мости, отражают улучшение процесса кишечного всасы-
вания препаратов железа, таких как комбинированный
препарат Ферлатум ФОЛ.
Таким образом, изучение воспалительных марке-
ров анемии на фоне ферротерапии у беременных позво-
ляет сделать вывод о необходимости увеличения длитель-
ности терапии. При этом комбинированные препараты
(Ферлатум ФОЛ) поддерживают необходимый уровень
не только железа, но и фолиевой кислоты, дефицит ко-
торой (хоть и реже) также является причиной анемии.
Известно, что дополнительное использование фолие-
вой кислоты не только улучшает течение беременности,
но и влияет на массо-ростовые показатели плода, снижа-
ет воспалительную реакцию за счет уменьшения коли-
чества маркеров воспаления, в том числе предупреждая
преждевременную родовую деятельность [25, 26].
Двухмесячная терапия препаратом Ферлатум
ФОЛ позволяет достигнуть рекомендуемых минималь-
ных уровней гемоглобина (110 г/л) и гематокрита (33%)
у всех беременных [11], что способствует профилактике
осложнений беременности, снижению частоты патоло-
гии у плодов и новорожденных. Терапию комбиниро-
ванными препаратами необходимо продолжать в те-
чение всей беременности, лактации и в послеродовом
периоде в течение года.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта
интересов.
Литература
1. Messenger H., Lim B. The prevalence of anemia in pregnancy
in a developed country – how well understood is it?
J. Preg. Clin. Health. 2016; 3 (2): 231.
2. Judistiani R.T.D., Gumilang L., Nirmala S.A. et al. Association
of colecalciferol, ferritin, and anemia among pregnant
women: result from cohort study on vitamin D status
and its impact during pregnancy and childhood in Indonesia.
Anemia. 2018; 2018: 2047981.
3. Ganz T., Nemeth E. Hepcidin and iron homeostasis. Biochim.
Biophys. Acta. 2012; 1823 (9): 1434–1443.
4. Сахин В.Т., Крюков Е.В., Рукавицын О.А. и др. Значение об-
мена железа, гепцидина и растворимого рецептора транс-
феррина в патогенезе анемии у пациентов, страдающих
злокачественными новообразованиями. Вестник Россий-
ской военно-медицинской академии. 2018; 63 (3): 91–94.
5. Сахин В.Т., Маджанова Е.Р., Крюков Е.В. и др. Анемия
хронических заболеваний: особенности патогенеза
и возможности терапевтической коррекции (обзор
литературы и результаты собственных исследований).
Онкогематология. 2018; 13 (1): 45–53.
6. Jones A.D., Shi Z., Lambrecht N.J. et al. Maternal overweight
and obesity during pregnancy are associated with neonatal,
but not maternal, hepcidin concentrations. J. Nutr. 2021;
151 (8): 2296–2304.
7. Alshwaiyat N.M., Ahmad A., Hassan W.M.R.W. et al. Association
between obesity and iron deficiency (review). Exp.
Ther. Med. 2021; 22 (5): 1268.
8. Карахалис Л.Ю., Андреева М.Д., Ахиджак А.Н., Игнатьева
Е.О. Железодефицитная анемия и состояние печени у бе-
ременных: корреляционные связи. Акушерство и гинеко-
логия. Новости. Мнения. Обучение. 2022; 10 (1 (35)): 38–45.
9. Siebert S., Williams B.D., Henley R. et al. Single value of serum
transferrin receptor is not diagnostic for the absence
of iron stores in anaemic patients with rheumatoid arthritis.
Clin. Lab. Haematol. 2002; 25: 155–160.
10. Халафян А.А. Statistica 6. Математическая статистика
с элементами теории вероятностей. М.: Бином, 2010. 492 с.
11. World Health Organization (WHO); de Benoist B., McLean E.,
Egli I., Cogswell M.E., eds. Worldwide Prevalence of Anaemia
1993-2005; WHO Global Database on Anaemia. Geneva:
WHO, 2008 [Internet]. Available from: https://apps.who.int/
iris/bitstream/handle/10665/43894/9789241596657_eng.pdf.
12. Богданов А.Н., Мазуров В.И. Железодефицитная ане-
мия в XXI веке. Вестник Северо-Западного государ-
ственного медицинского университета им. И.И. Меч-
никова. 2016; 8 (4): 106–112.
13. Андреичев Н.А., Балеева Л.В. Железодефицитные со-
стояния и железодефицитная анемия. Вестник совре-
менной клинической медицины. 2009; 2 (3): 60–65.
14. Muñoz M., Peña-Rosas J.P., Robinson S. et al. Patient blood
management in obstetrics: management of anaemia and haematinic
deficiencies in pregnancy and in the postpartum period:
NATA consensus statement. Transfus. Med. 2018; 28 (1): 22–39.
15. Georgieff M.K. Iron deficiency in pregnancy. Am. J. Obstet.
Gynecol. 2020; S0002-9378(20)30328-8.
16. Cappellini M.D., Comin-Colet J., de Francisco A. et al. Iron
deficiency across chronic inflammatory conditions: International
expert opinion on definition, diagnosis, and management.
Am. J. Hematol. 2017; 92 (10): 1068–1078.
17. Weiss G., Goodnough L.T. Anemia of chronic disease.
N. Engl. J. Med. 2005; 352 (10): 1011–1023.
18. Демихов В.Г., Морщакова Е.Ф., Павлов А.Д. Роль гепси-
дина в патогенезе анемии хронических болезней. Гема-
тология и трансфузиология. 2006; 51 (5): 31–34.
19. Ganz T. Hepcidin, a key regulator of iron metabolism and mediator
of anemia of inflammation. Blood. 2003; 102: 783–788;
20. Аиари М. Роль показателей гепсидина и эндогенного эри-
тропоэтина для определения лечебной тактики при ане-
миях беременных: дис. ... канд. мед. наук. Иваново, 2017.
21. Аиари М., Демихов В.Г., Миров И.М. и др. Роль гепси-
дина при основных железодефицитных синдромах у бе-
ременных. Российский медико-биологический вестник
им. академика И.П. Павлова. 2016; 24 (4): 96–103.
22. Никифорович И.И., Литвинов А.В., Иванян А.Н.
Роль гепсидина в развитии анемии беременных. Рос-
сийский вестник акушера-гинеколога. 2010; 1: 11–14.
23. Шахвердиева И.Дж. Изучение гепсидина и других бел-
ков-регуляторов обмена железа в различные триме-
стры беременности. Клиническая лабораторная диа-
гностика. 2019; 64 (8): 477–480.
24. Atkinson S.H., Rockett K.A., Morgan G. et al. Tumor necrosis
factor SNP haplotypes are associated with iron deficiency anemia
in West African children. Blood. 2008; 112 (10): 4276–4283.
25. Громова О.А., Торшин И.Ю., Тетруашвили Н.К., Сидельнико-
ва В.М. Нутрициальный подход к профилактике избыточной
массы тела новорожденных. Гинекология. 2010; 12 (5): 56–61.
26. Кузнецова И.В., Коновалов В.А. Фолиевая кислота и ее роль
в женской репродукции. Гинекология. 2014; 16 (4): 17–23.
Влияние воспаления на уровень железа у беременных.
Фармакология & Фармакотерапия. 2023; (1): 26–32.
DOI 10.46393/27132129_2023_1_26
Известно, что воспалительная реакция сопровождает анемию, повышая уровень гепсидина и приводя к снижению вса-
сывания железа. Наряду с гепсидином регулятором воспалительной реакции является и тумор-некротический фактор
альфа (TNFα). Концентрация гемоглобина при этом может быть в пределах нормальных значений. Для компенсации
недостатка ферритина, сывороточного железа и трансферрина требуется длительная терапия.
Цель исследования: изучить влияние комбинированного препарата, содержащего железа протеин сукцинилат и каль-
ция фолината пентагидрат, на течение беременности и маркеры воспаления.
Дизайн исследования: наблюдательное, когортное, закрытое.
Материал и методы. Обследовано 30 беременных женщин с анемией, получавших терапию комбинированным пре-
паратом, содержащим железа протеин сукцинилат 800 мг и кальция фолината пентагидрат 235 мкг (Ферлатум ФОЛ),
по одному флакону два раза в сутки в течение двух месяцев. Исходно и по окончании приема проводился контроль
лабораторных анализов: общий анализ крови, ферритин, трансферрин, железо, витамины В9 и В12, гепсидин, TNFα.
Результаты. При обследовании у 26,7% беременных был выявлен гастрит, у 20,0% – инфекции мочевыводящих путей
(ИМВП), у 13,3% – воспалительные заболевания органов малого таза, у 10,0% – инфекции, передаваемые половым пу-
тем, у 23,3% – эктопия шейки матки. Течение беременности осложнилось бактериальным вагинозом у 6,7%, ИМВП –
у 10,0% женщин. На фоне воспалительной реакции применение комбинированного препарата Ферлатум ФОЛ привело
к значимому повышению гемоглобина (р = 0,000), гематокрита (р = 0,000), эритроцитов (р = 0,000), МСН (р = 0,000).
У пациенток, принимавших препарат Ферлатум ФОЛ в течение двух месяцев, отмечено возрастание уровней железа,
витамина В9, трансферрина, незначимое снижение показателя ферритина, что на фоне повышения гепсидина – ключе-
вого фермента метаболизма железа – демонстрирует терапевтический эффект используемого препарата и позволяет
определить истинный дефицит железа. Повышение TNFα способствует усвоению железа через рецепторы трансфер-
рина.
Заключение. Динамика воспалительных маркеров у беременных на фоне двухмесячной терапии препаратом Ферла-
тум ФОЛ позволяет сделать вывод о необходимости увеличения длительности лечения. Комбинированные препараты
поддерживают необходимый уровень и железа, и фолиевой кислоты, дефицит которой (хоть и реже) также является
причиной анемии, а достаточный уровень снижает количество маркеров воспаления.
Согласно определению Всемирной организа-
ции здравоохранения, анемия беременных
диагностируется при уровне гемоглоби-
на ниже 110 г/л. Частота ее встречаемости
в мире составляет 41,8%, а среди женщин
развивающихся стран – до 75%. В развитых странах
наиболее значимым фактором риска развития анемии
является нарушение запасов железа в течение беремен-
ности [1]. Проведенные исследования показали, что
воспалительные процессы нарушают циклические из-
менения железа, а ключевая роль при этом принадле-
жит гепсидину [2–5]. Считают, что воспалительная ре-
акция сопровождает анемию, способствует повышению
уровня гепсидина на фоне хронических воспалитель-
ных процессов и, как следствие, приводит к снижению
всасывания железа [6]. При этом концентрация ге-
моглобина может быть в пределах нормальных значе-
ний [6, 7]. Регулятором иммунной и воспалительной
реакций является также тумор-некротический фактор
альфа (TNFα). Его уровень повышается на фоне инфек-
ции, он участвует в иммунном ответе, является одним
из маркеров повреждения паренхимы печени, роль ко-
торой в проведении ферротерапии неоднозначна [8].
Однако имеются исследования, которые показывают,
что воспаление не влияет на концентрацию TNFα. Про-
исходящее на фоне анемии изменение концентрации
TNFα, скорее всего, связано с дефицитом железа [9].
В связи с этим остается не ясным, на какой срок следует
назначать ферротерапию. Учитывая реакцию воспале-
ния, сопровождающую беременность, выбор препарата
и определение длительности его назначения беремен-
ным представляют весьма актуальную задачу.
Цель исследования – изучить влияние комбиниро-
ванного препарата, содержащего железа протеин сукци-
нилат и кальция фолината пентагидрат, на течение бере-
менности и маркеры воспаления.
Материал и методы
В исследование были включены 30 беременных,
наблюдавшихся в женской консультации перинаталь-
ного центра ГБУЗ ККБ № 2 Минздрава Краснодарского
края. Обследование беременных осуществлялось в со-
ответствии с действующими на момент проведения ис-
следования регламентирующими документами. По ре-
зультатам обследования всем участницам поставлен
диагноз: О99.0 – анемия, осложняющая беременность,
деторождение и послеродовый период.
Критериями включения явились: наличие анемии
у беременных с одноплодной, самостоятельно наступив-
шей беременностью; возраст 18–45 лет; подписанное ин-
формированное согласие на участие. Критерии исключе-
ния: беременные младше 18 и старше 45 лет; беременность,
наступившая в результате применения вспомогательных
репродуктивных технологий; многоплодная беременность;
наличие тяжелой экстрагенитальной патологии; пороки раз-
вития у матери и плода; отсутствие подписанного информи-
рованного согласия. Исследование носило наблюдательный
характер, было когортным и закрытым. Дизайн исследова-
ния был обсужден на заседании независимого этического
комитета ФГБОУ ВО КубГМУ Минздрава России, протокол
№ 71 от 23 ноября 2018 г. Участницы исследования получали
терапию комбинированным препаратом, содержащим желе-
за протеин сукцинилат 800 мг, что соответствует 40 мг Fe3+,
и кальция фолината пентагидрат 235 мкг, что соответствует
200 мкг кальция фолината или 185 мкг фолиновой кислоты,
зарегистрированным как противоанемический препарат,
относящийся к фармакотерапевтической группе «гемопоэза
стимулятор – железа препарат» (Ферлатум ФОЛ). Препарат
назначался по одному флакону два раза в сутки в течение
двух месяцев. Исходно и по окончании его приема проводил-
ся контроль лабораторных анализов.
Перед началом терапии и после ее окончания
утром натощак, через 12–14 часов после последнего при-
ема пищи, определяли уровни эритроцитов (×1012/л);
лейкоцитов (×109/л); тромбоцитов (×109/л); гемоглобина
(г/л); гематокрита (%); MCH (mean corpuscular hemoglobin
– среднее содержание гемоглобина в эритроците, ана-
лог цветового показателя) (норма 27–31 пг); MCV (mean
corpuscular volume – средний объем эритроцита) (норма
80–100 фл); MCHC (mean corpuscular hemoglobin concentration),
обозначающего меру концентрации гемоглобина
в данном объеме (норма 30,0–37,0 г/дл); RDW (red blood
cell distribution width), обозначающего степень анизоци-
тоза эритроцитов, показывающего, насколько клетки
отличаются друг от друга по объему, который делится
на RDW-SD, стандартное отклонение (норма 37–54 фл),
и RDW-CV, распределение эритроцитов по объему, ко-
эффициент вариации (норма 11,5–14,5%); фолиевой кис-
лоты (витамин В9) (норма 10,4–42,4 нг/мл); витамина В12
(норма 140,1–489 пмоль/л); сывороточного железа (нор-
ма 9,0–30,4 мкмоль/л); ферритина (норма 15–150 мкг/л);
трансферрина (норма 2–3,6 г/л) с использованием биохи-
мического анализатора Cobas Integra, Cobas Emira (Roche,
Швейцария) и иммунохимической системы ACCESS.
Методом иммуноферментного анализа (ИФА)
без экстракции, при помощи твердофазного иммуно-
сорбентного анализа (ELISA), основанного на принципе
конкурентного связывания, определяли уровень гепси-
дина в сыворотке крови (норма 1,49–41,6 нг/мл) с ис-
пользованием набора реагентов.
Методом ИФА определяли TNFα (норма < 8,1 пг/мл) –
концентрацию белка, продуцируемого иммунокомпе-
тентными клетками.
Путем опроса при сборе анамнеза и при анализе
медицинской документации выявляли частоту сомати-
ческой и гинекологической заболеваемости на прегра-
видарном и гравидарном этапах.
Статистическая обработка проведена в среде паке-
та Statistica 10 (Tibco, США) и Microsoft Excel 2016. Наряду
со средним арифметическим (М) и среднеквадратическим
(стандартным) отклонением (m), данные были охаракте-
ризованы медианой (Ме), нижним и верхним квартиля-
ми [25; 75%]. Оценку статистической значимости отличия
показателей в группах больных проводили при помощи
непараметрического критерия Манна–Уитни, критерия
Вилкоксона. Взаимосвязь между качественными пока-
зателями, характеризующими анализируемые группы,
оценивали при помощи коэффициента ранговой кор-
реляции Спирмена (R): |R| ≤ 0,25 – слабая корреляция,
0,25 < |R| ≤ 0,75 – умеренная, |R| > 0,75 – сильная корре-
ляция. Во всех критериях использовали общепринятый
уровень статистической значимости р = 0,05 [10].
Результаты
Из числа всех обследованных беременных га-
стрит был выявлен у 8 (26,7%) пациенток, пневмония –
у 2 (6,7%), плеврит – у 1 (3,3%), частые ОРВИ в пубер-
тате – у 2 (6,7%), инфекции мочевыводящих путей
(ИМВП) – у 6 (20,0%). Воспалительные заболевания ор-
ганов малого таза присутствовали в анамнезе у 4 (13,3%)
беременных, инфекции, передаваемые половым путем,
представленные наличием уреаплазмы и микоплазмы, –
у 3 (10,0%), эктопия шейки матки – у 7 (23,3%).
Течение настоящей беременности осложнилось
бактериальным вагинозом у 2 (6,7%) беременных, ИМВП –
у 3 (10,0%). У 3 (10,0%) пациенток был гестационный сахар-
ный диабет, у 6 (20,0%) – заболевания щитовидной железы,
у 4 (13,3%) – ожирение и избыточный вес, у 2 (6,7%) бере-
менных – выраженный дефицит витамина D. Установлена
умеренная частота хронической инфекционной патологии
на фоне анемии. Плацентарная недостаточность выявле-
на у 2 (6,7%) обследованных беременных. Таким образом,
беременности сопутствовал целый ряд воспалительных
заболеваний, что осложняло терапию во время гестации
и требовало определения ее длительности, в том числе ком-
бинированными препаратами железа и фолиевой кислоты.
Динамика изменения показателей крови на фоне
терапии комбинированным препаратом, содержащим
железо и фолиновую кислоту (Ферлатум ФОЛ), пока-
зана в табл. 1. Как видно из таблицы, на фоне терапии
отмечено повышение следующих показателей с дости-
жением статистически значимой разницы: уровня эри-
троцитов (критерий знаков, р = 0,000; критерий Вилкок-
сона, р = 0,000), гемоглобина (критерий знаков, р = 0,009;
критерий Вилкоксона, р = 0,000), гематокрита (крите-
рий знаков, р = 0,006; критерий Вилкоксона, р = 0,000),
MCH (критерий знаков, р = 0,000; критерий Вилкоксона,
р = 0,000).
Уровень МCH находился в пределах нормальных
значений у подавляющего большинства обследованных,
лишь у 3 (10%) беременных он был ниже референтного
интервала. Обращает на себя внимание, что у этих же
женщин аналогичные показатели были и после заверше-
ния двухмесячной терапии, что диктует необходимость
дополнительного тщательного анализа и выявления ис-
тинных причин анемии.
Таким образом, двухмесячная терапия препаратом
Ферлатум ФОЛ способствовала нормализации уровня ге-
моглобина, повышению показателей эритроцитов, гема-
токрита, МСН. Необходимо отметить, что в результате
проведенной терапии препаратом Ферлатум ФОЛ достиг-
нуты рекомендуемые минимальные уровни гемоглобина
(110 г/л) и гематокрита (33%) у беременных [11].
MCV является важным эритроцитарным индек-
сом: его значение ниже 80 фл служит поводом для по-
иска причины дефицита железа, значение выше 100 фл –
поводом для исключения дефицита витаминов В9 и В12.
При этом уровень MCV в процессе терапии не отли-
чался (критерий знаков, р = 0,100; критерий Вилкоксо-
на, р = 0,185). MCHC, обозначающий концентрацию ге-
моглобина в определенном объеме, был в пределах
нормальных значений и также не отличался до и после
терапии (критерий знаков, р = 0,458; критерий Вилкок-
сона, р = 0,456). Показатель RDW-SD, стандартное от-
клонение, до и после терапии был в пределах нормы, как
и RDW-CV, отражающий распределение эритроцитов
по объему.
Проведена оценка изменений на фоне лече-
ния уровней железа, ферритина, трансферрина, вита-
минов В9 и В12 (табл. 2). Зарегистрировано значимое
повышение уровня трансферрина (критерий знаков,
р = 0,003; критерий Вилкоксона, р = 0,002), который мо-
жет транспортировать железо в клетку [12]. Уровень
железа повысился на 9,0%, без статистически значимой
разницы между показателями до и после лечения (кри-
терий знаков, р = 0,458; критерий Вилкоксона, р = 0,468).
Очевидно, его повышение обеспечено транспортом за
счет значимого увеличения трансферрина. Нами также
выявлено, что уровень ферритина снизился недостовер-
но (критерий знаков, р = 0,710; критерий Вилкоксона,
р = 0,820). Известно, что значительное его количество
находится в печени [12], именно он депонирует желе-
зо, его количество прямо пропорционально запасам
железа в макрофагах и гепатоцитах [13]. Уровень фер-
ритина сыворотки ниже 30 мкг/л свидетельствует о не-
достаточных запасах железа, показатели ферритина
20,15 ± 14,77 мкг/л после лечения указывают на необхо-
димость продолжения ферротерапии. Так как ферритин
является белком острой фазы, большое значение прида-
ется уровню трансферрина, транспортирующему желе-
зо [14, 15], показатели которого достоверно повысились.
Также уровень ферритина может указывать на дефицит
железа при воспалительной реакции [16], которая ха-
рактерна для беременности.
Известно, что воспаление сопровождает анемию.
Роль воспалительной реакции не вполне ясна, однако
происходящее на этом фоне повышение уровня гепси-
дина способствует снижению всасывания железа [6].
Воспаление приводит к увеличению секреции провос-
палительных цитокинов и, как следствие, возрастанию
уровня гепсидина. Гепсидин снижает уровень сыворо-
точного железа и насыщение трансферрина железом,
что ведет к относительной недостаточности железа [17].
Уровни витаминов В9 (критерий знаков, р = 0,710;
критерий Вилкоксона, р = 0,770) и В12 (критерий знаков,
р = 0,063; критерий Вилкоксона, р = 0,061) до и после про-
ведения терапии значимо не отличались. Сниженный
MCV как маркер дефицита железа стабильно был низ-
ким у двух беременных, это сопровождалось сниженным
МСН, что, скорее всего, связано с реакцией воспаления.
Гепсидин рассматривается как ключевой фермент
метаболизма железа [18, 19], который регулирует обмен
железа, блокирует его поступление из клеток, снижает
транспорт железа, останавливает его выход из макрофа-
гов [20, 21]. При железодефицитной анемии (ЖДА) уро-
вень гепсидина достоверно снижается [22], а повышение
его при лечении подчеркивает терапевтический эффект
комбинированного препарата железа. В работе И.Дж. Шахвердиевой
(2019) показаны отличия в уровне гепсидина
между беременными с анемией (2,26 ± 0,27 нг/мл) и без ане-
мии (7,08 ± 2,20 нг/мл) [23]. В связи с этим изучение измене-
ний показателей маркеров воспаления (гепсидина и TNFα)
на фоне терапии комбинированным препаратом Ферлатум
ФОЛ является важным для понимания некоторых патоге-
нетических особенностей течения анемии. Особенно это
касается изучения анемии хронической болезни, которая
сопровождает воспаление, что является весьма перспек-
тивным в плане изучения течения анемии у беременных.
Мы изучили изменение показателей, характери-
зующих воспаление, у беременных с ЖДА (табл. 3).
Выявлено достоверное повышение уровня гепси-
дина (р = 0,000) на фоне терапии в течение двух месяцев,
что указывает на необходимость продолжения приема
препаратов железа в комбинации с фолатами (рис. 1).
Кроме того, известно, что TNFα снижает абсорбцию
железа в двенадцатиперстной кишке через гепси-
дин-независимый механизм [24]. При этом TNFα способ-
ствует усвоению железа через рецепторы трансферрина,
в связи с чем значимое повышение уровня TNFα (рис. 2)
способствует усвоению железа организмом беременной.
Значимое повышение уровней гепсидина
(р = 0,000) и TNFα (р = 0,000) на фоне умеренного, ста-
тистически незначимого повышения уровня железа го-
ворит о не полностью компенсированном его дефиците,
несмотря на проводимую терапию. Возможно, увели-
чение суточной дозы препарата при анемии 1-й степе-
ни до двух-трех доз, прием препарата при исходной
анемии до конца беременности и в дальнейшем во вре-
мя лактации и в течение первого года после родов бу-
дут способствовать нормализации не только уровня
эритроцитов, гемоглобина и гематокрита, но и других
показателей. Определенные нами уровни гепсидина
и провоспалительного цитокина TNFα подтверждают
воспалительный генез анемии во время беременности,
что приводит к функциональному дефициту железа.
Функциональный дефицит железа сопровождает бере-
менность, способствуя его повышенному потреблению.
Показатели гепсидина и TNFα влияют на уровень фер-
ритина, который также повышается при воспалении.
Все это определяет диагностическую ценность показате-
лей гепсидина и TNFα. Изучая
данные показатели в ди-
намике, можно определить истинный дефицит железа.
Снижение уровня гепсидина на фоне ЖДА и его повы-
шение на фоне ферротерапии с фолатами, по всей види-
мости, отражают улучшение процесса кишечного всасы-
вания препаратов железа, таких как комбинированный
препарат Ферлатум ФОЛ.
Таким образом, изучение воспалительных марке-
ров анемии на фоне ферротерапии у беременных позво-
ляет сделать вывод о необходимости увеличения длитель-
ности терапии. При этом комбинированные препараты
(Ферлатум ФОЛ) поддерживают необходимый уровень
не только железа, но и фолиевой кислоты, дефицит ко-
торой (хоть и реже) также является причиной анемии.
Известно, что дополнительное использование фолие-
вой кислоты не только улучшает течение беременности,
но и влияет на массо-ростовые показатели плода, снижа-
ет воспалительную реакцию за счет уменьшения коли-
чества маркеров воспаления, в том числе предупреждая
преждевременную родовую деятельность [25, 26].
Двухмесячная терапия препаратом Ферлатум
ФОЛ позволяет достигнуть рекомендуемых минималь-
ных уровней гемоглобина (110 г/л) и гематокрита (33%)
у всех беременных [11], что способствует профилактике
осложнений беременности, снижению частоты патоло-
гии у плодов и новорожденных. Терапию комбиниро-
ванными препаратами необходимо продолжать в те-
чение всей беременности, лактации и в послеродовом
периоде в течение года.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта
интересов.
Литература
1. Messenger H., Lim B. The prevalence of anemia in pregnancy
in a developed country – how well understood is it?
J. Preg. Clin. Health. 2016; 3 (2): 231.
2. Judistiani R.T.D., Gumilang L., Nirmala S.A. et al. Association
of colecalciferol, ferritin, and anemia among pregnant
women: result from cohort study on vitamin D status
and its impact during pregnancy and childhood in Indonesia.
Anemia. 2018; 2018: 2047981.
3. Ganz T., Nemeth E. Hepcidin and iron homeostasis. Biochim.
Biophys. Acta. 2012; 1823 (9): 1434–1443.
4. Сахин В.Т., Крюков Е.В., Рукавицын О.А. и др. Значение об-
мена железа, гепцидина и растворимого рецептора транс-
феррина в патогенезе анемии у пациентов, страдающих
злокачественными новообразованиями. Вестник Россий-
ской военно-медицинской академии. 2018; 63 (3): 91–94.
5. Сахин В.Т., Маджанова Е.Р., Крюков Е.В. и др. Анемия
хронических заболеваний: особенности патогенеза
и возможности терапевтической коррекции (обзор
литературы и результаты собственных исследований).
Онкогематология. 2018; 13 (1): 45–53.
6. Jones A.D., Shi Z., Lambrecht N.J. et al. Maternal overweight
and obesity during pregnancy are associated with neonatal,
but not maternal, hepcidin concentrations. J. Nutr. 2021;
151 (8): 2296–2304.
7. Alshwaiyat N.M., Ahmad A., Hassan W.M.R.W. et al. Association
between obesity and iron deficiency (review). Exp.
Ther. Med. 2021; 22 (5): 1268.
8. Карахалис Л.Ю., Андреева М.Д., Ахиджак А.Н., Игнатьева
Е.О. Железодефицитная анемия и состояние печени у бе-
ременных: корреляционные связи. Акушерство и гинеко-
логия. Новости. Мнения. Обучение. 2022; 10 (1 (35)): 38–45.
9. Siebert S., Williams B.D., Henley R. et al. Single value of serum
transferrin receptor is not diagnostic for the absence
of iron stores in anaemic patients with rheumatoid arthritis.
Clin. Lab. Haematol. 2002; 25: 155–160.
10. Халафян А.А. Statistica 6. Математическая статистика
с элементами теории вероятностей. М.: Бином, 2010. 492 с.
11. World Health Organization (WHO); de Benoist B., McLean E.,
Egli I., Cogswell M.E., eds. Worldwide Prevalence of Anaemia
1993-2005; WHO Global Database on Anaemia. Geneva:
WHO, 2008 [Internet]. Available from: https://apps.who.int/
iris/bitstream/handle/10665/43894/9789241596657_eng.pdf.
12. Богданов А.Н., Мазуров В.И. Железодефицитная ане-
мия в XXI веке. Вестник Северо-Западного государ-
ственного медицинского университета им. И.И. Меч-
никова. 2016; 8 (4): 106–112.
13. Андреичев Н.А., Балеева Л.В. Железодефицитные со-
стояния и железодефицитная анемия. Вестник совре-
менной клинической медицины. 2009; 2 (3): 60–65.
14. Muñoz M., Peña-Rosas J.P., Robinson S. et al. Patient blood
management in obstetrics: management of anaemia and haematinic
deficiencies in pregnancy and in the postpartum period:
NATA consensus statement. Transfus. Med. 2018; 28 (1): 22–39.
15. Georgieff M.K. Iron deficiency in pregnancy. Am. J. Obstet.
Gynecol. 2020; S0002-9378(20)30328-8.
16. Cappellini M.D., Comin-Colet J., de Francisco A. et al. Iron
deficiency across chronic inflammatory conditions: International
expert opinion on definition, diagnosis, and management.
Am. J. Hematol. 2017; 92 (10): 1068–1078.
17. Weiss G., Goodnough L.T. Anemia of chronic disease.
N. Engl. J. Med. 2005; 352 (10): 1011–1023.
18. Демихов В.Г., Морщакова Е.Ф., Павлов А.Д. Роль гепси-
дина в патогенезе анемии хронических болезней. Гема-
тология и трансфузиология. 2006; 51 (5): 31–34.
19. Ganz T. Hepcidin, a key regulator of iron metabolism and mediator
of anemia of inflammation. Blood. 2003; 102: 783–788;
20. Аиари М. Роль показателей гепсидина и эндогенного эри-
тропоэтина для определения лечебной тактики при ане-
миях беременных: дис. ... канд. мед. наук. Иваново, 2017.
21. Аиари М., Демихов В.Г., Миров И.М. и др. Роль гепси-
дина при основных железодефицитных синдромах у бе-
ременных. Российский медико-биологический вестник
им. академика И.П. Павлова. 2016; 24 (4): 96–103.
22. Никифорович И.И., Литвинов А.В., Иванян А.Н.
Роль гепсидина в развитии анемии беременных. Рос-
сийский вестник акушера-гинеколога. 2010; 1: 11–14.
23. Шахвердиева И.Дж. Изучение гепсидина и других бел-
ков-регуляторов обмена железа в различные триме-
стры беременности. Клиническая лабораторная диа-
гностика. 2019; 64 (8): 477–480.
24. Atkinson S.H., Rockett K.A., Morgan G. et al. Tumor necrosis
factor SNP haplotypes are associated with iron deficiency anemia
in West African children. Blood. 2008; 112 (10): 4276–4283.
25. Громова О.А., Торшин И.Ю., Тетруашвили Н.К., Сидельнико-
ва В.М. Нутрициальный подход к профилактике избыточной
массы тела новорожденных. Гинекология. 2010; 12 (5): 56–61.
26. Кузнецова И.В., Коновалов В.А. Фолиевая кислота и ее роль
в женской репродукции. Гинекология. 2014; 16 (4): 17–23.
