ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ВАРИАНТЫ ТЕСТОСТЕРОН-РЕСТОРАТИВНОЙ ТЕРАПИИ МУЖСКОГО ГИПОГОНАДИЗМА В СОВРЕМЕННОЙ КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)
Тюзиков И.А., Греков Е.А., Смирнов А.В. Фармакологические варианты тестостерон-ресторативной терапии мужского гипогонадизма в современной клинической практике (обзор литературы). Фармакология & Фармакотерапия. 2023; (1): 46–57. DOI 10.46393/27132129_2023_1_46
Тестостерон является основным андрогеном у мужчин и критически необходим для обеспечения широкого спектра биологических процессов в мужском организме, поэтому мужской гипогонадизм (дефицит тестостерона) представляет реальную угрозу для здоровья и продолжительности жизни мужчин. В данном обзоре рассматриваются различные формы медикаментозной коррекции низкого уровня тестостерона у мужчин, которая в зарубежной литературе по- лучила название «тестостерон-ресторативная терапия». Заместительная терапия экзогенным тестостероном – наибо- лее частый вариант фармакотерапии симптоматического мужского гипогонадизма. Однако она является палкой о двух концах, создавая риски для фертильности из-за механизмов отрицательной обратной связи в гипоталамо-гипофизар- но-гонадной оси, которая служит основным регулятором выработки тестостерона и сперматогенеза у мужчин. Альтер- нативной фармакологической методикой для повышения уровня эндогенного тестостерона и одновременного сохра- нения функций данной оси регуляции и мужской фертильности является тестостерон-стимулирующая терапия в виде назначения препаратов гонадотропинов. В настоящее время также описаны возможности тестостерон-модулирующей терапии, эффекты которой направлены на обмен метаболитов тестостерона и его рецепторный аппарат (селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов, или антиэстрогены, ингибиторы ароматазы и селективные модуляторы андро- геновых рецепторов). Представлена сравнительная характеристика указанных групп препаратов с точки зрения их воз- можностей коррекции дефицита тестостерона у мужчин, а также описаны некоторые новые перспективные методы восстановления тестостерона у мужчин. Введение Тестостерон является основным андрогеном у мужчин и критически необходим для обеспечения широкого спектра биологических процессов в мужском организме, включая репродуктивную и сексуальную функцию, поведение, психоэмоциональную сферу, обмен веществ, композиционный состав тела, регуляцию моче- половой и костно-мышечной систем, а также функции центральной нервной системы (ЦНС) и познание [1–3]. Мужской гипогонадизм, также известный как синдром де- фицита тестостерона (ДТ), определяется как наличие од- ного или нескольких симптомов, подтвержденных низким уровнем циркулирующего тестостерона (общий уровень тестостерона в сыворотке < 346 нг/дл) [4, 5]. Симптомы ДТ включают снижение либидо, эректильную дисфунк- цию, бесплодие, уменьшение мышечной массы и силы, уменьшение плотности костной массы, анемию, цен- тральное ожирение, нарушения обмена глюкозы, депрес- сию, расстройства памяти, настроения, концентрации внимания и сна [6, 7]. Частота ДТ увеличивается с возрас- том, при этом после 30 лет примерно на 1–1,5% ежегодно снижается уровень свободного тестостерона, однако ис- тинная распространенность ДТ остается неизвестной из- за различных пороговых значений его нормального сыво- роточного уровня в до сих пор не стандартизированной методологии, применяемой при измерениях уровня гор- мона в крови различными лабораторными методами ди- агностики [8–10]. С патофизиологической точки зрения мужской гипогонадизм можно разделить на три глав- ных типа: первичный (гипергонадотропный гипогона- дизм), вторичный (гипогонадотропный гипогонадизм) и смешанный (нормогонадотропный гипогонадизм). Первичный гипогонадизм является следствием первич- ного повреждения клеток Лейдига яичек в результате их заболеваний, травм, аномалий или влияний различ- ных химических и физических гонадотоксинов (син- дром Клайнфельтера, опухоли яичек, инфекция, травма, воспаление, влияние медикаментов, профессиональных вредностей и т.д.). Вторичный гипогонадизм – это ДТ, обусловленный аномалией гипоталамуса или гипофиза, которая нарушает стимуляцию яичек, необходимую для выработки тестостерона (дефекты секреции гонадотро- пин-рилизинг гормона (ГнРГ) гипоталамуса, нарушения секреции лютеинизирующего гормона (ЛГ) и/или фол- ликулостимулирующего гормона (ФСГ) гипофиза, а так- же гиперпролактинемия). Третьим типом ДТ является так называемый возрастной, или поздний, гипогонадизм, который протекает по механизмам смешанного (нормо- гонадотропного) гипогонадизма и представляет собой постепенное возрастное снижение уровня общего и/или свободного тестостерона, сопровождающееся различны- ми клиническими симптомами в виде ожирения, сахарно- го диабета, остеопороза, сердечно-сосудистой патологии и других хронических заболеваний стареющих мужчин, являясь при этом независимым предиктором повышен- ного риска смертности мужчин от всех причин [11–13]. В этой связи даже у современных скептиков не возникает сомнений в необходимости максимально ранней и полно- ценной ликвидации симптомов мужского гипогонадиз- ма, поэтому в настоящее время для купирования симпто- мов любого варианта ДТ у мужчин существует несколько методов медикаментозного восстановления нормального уровня тестостерона, которые получили общее название «тестостерон-ресторативная терапия» [14] (рисунок). Тестостерон-заместительная терапия мужского гипогонадизма Следует помнить, что полный спектр биологи- ческого действия тестостерона в организме может быть достигнут только в том случае, если вводимый извне те- стостерон в дальнейшем метаболизируется под влияни- ем ароматазы в эстрадиол и под влиянием 5α-редуктаз в 5α-дигидротестостерон (5α-ДГТ). По этой причине все современные препараты экзогенного тестостерона для проведения тестостерон-заместительной терапии (ТЗТ) являются идентичными натуральному гормону и, соот- ветственно, подвергаются всем вышеописанным видам биотрансформации в организме. Терапия препаратами экзогенного тестостерона началась с конца 30-х гг. XX в., когда была установлена структура тестостерона и произ- веден его промышленный химический синтез. Наиболее ранними формами тестостерона стали масляные раство- ры его различных эфиров для внутримышечного введе- ния и таблетки для перорального приема [14]. Тестосте- рон обычно эффективен при приеме внутрь и хорошо всасывается в кишечнике, но зачастую быстро метабо- лизируется печенью при своем первичном прохождении из кишечника (энтерогепатическая первичная петля), что делает его пероральный прием неэффективным [15]. В связи с этим с момента промышленного синтеза тесто- стерона в 1937 г. и вплоть до настоящего времени были разработаны различные формы доставки гормона в орга- низм, включая не только модифицированные перораль- ные и внутримышечные формы, но и новые уникальные буккальные, трансдермальные (накожные), подкожные и назальные формы тестостерона [14, 15] (табл. 1). Всесторонний сбор анамнеза, физикальный ос- мотр и гормональный скрининг при одновременной тщательной оценке показаний/противопоказаний по- могают определить потенциальных пациентов – кан- дидатов для получения ТЗТ. Она необходима, прежде всего, при врожденном или приобретенном первичном (гипергонадотропном) гипогонадизме (первичной те- стикулярной недостаточности различного генеза), когда уровень тестостерона в сыворотке крови низкий, а уро- вень ЛГ высокий. Кроме того, ТЗТ является наиболее распространенным в современной андрологической практике фармакологическим вариантом лечения воз- растного, или позднего приобретенного, гипогонадиз- ма у мужчин, характеризующегося неблагоприятными последствиями для их здоровья и продолжительности жизни [16–18]. Однако, назначая ТЗТ, следует помнить, что при введении экзогенного тестостерона секреция ЛГ гипофизом подавляется, что приводит к существен- ному снижению выработки собственного эндогенно- го гормона, прежде всего в яичках. Снижение синтеза внутритестикулярного тестостерона приводит к сниже- нию стимуляции сперматогенеза и обратимому мужско- му бесплодию в течение всего периода проведения ТЗТ [19]. При этом пациенты и врачи не всегда осведомлены о потенциально неблагоприятном, хотя и в подавляю- щем большинстве случаев обратимом воздействии ТЗТ на нормальную функцию яичек [20]. Так, P.N. Kolettis и соавт. (2015) обнаружили, что 7% мужчин, проходя- щих обследование по поводу бесплодия, принимали дополнительный тестостерон, и в этом же исследовании сообщалось о неспособности восстановления спермато- генеза более чем у 20% этих мужчин после прекращения ТЗТ, хотя за это могли быть также ответственны и ранее существовавшие причины нарушения сперматогенеза, не связанные с тестостероном [21]. Однако существует несколько альтернативных терапевтических подходов для повышения уровня эндогенного тестостерона, по- мимо применения ТЗТ, описанных ниже, которые могут успешно восстанавливать концентрацию тестостерона в сыворотке крови и в яичках, сохраняя при этом фер- тильность [22, 23]. Хотя далеко не все из них одобрены Управлением по санитарному надзору за качеством пи- щевых продуктов и медикаментов США (FDA) для ру- тинного лечения пациентов с гипогонадизмом или бес- плодием, они часто используются в андрологии не по медицинским показаниям, отраженным в инструкции (off-label) [24] (табл. 2). Тестостерон-стимулирующая терапия мужского гипогонадизма Для лечения вторичного (гипогонадотропного) ги- погонадизма используются препараты хорионического го- надотропина человека (ХГЧ), которые, обладая активно- стью ЛГ, оказывают стимулирующее действие на клетки Лейдига. Сходство ХГЧ и ЛГ во всех отношениях позволя- ет использовать ХГЧ для активации сперматогенеза и сте- роидогенеза в яичках без риска развития побочных эф- фектов. Основные отличия биологического действия ХГЧ и ЛГ заключаются в более длительном и сильном действии первого на ЛГ-рецепторы яичек [25]. Долгое время един- ственным источником для получения ХГЧ являлась моча беременных женщин, за что препарат и получил свое на- звание. В таком ХГЧ нельзя исключить примесь ФСГ, что является плюсом, поскольку он усиливает сперматогенез. С появлением рекомбинантной технологии применение мочевых гонадотропинов снижается. Основными преимуществами рекомбинантного ХГЧ являются отсутствие биологических примесей, постоянство состава, неизмен- ная биологическая активность и простота применения (подкожное введение) [25]. Селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов при мужском гипогонадизме Селективные модуляторы эстрогеновых рецепто- ров (СМЭР) представляют собой группу фармацевтиче- ских препаратов, которые действуют как конкурентные ингибиторы рецепторов эстрогенов в гипоталамусе и ги- пофизе с увеличением высвобождения ГнРГ и гонадо- тропинов, увеличивая выработку внутритестикулярного тестостерона, улучшая сперматогенез и приводя к различ- ным периферическим эффектам в различных тканях. Они действуют на рецепторы эстрогенов различным образом в разных тканях, что дает возможность избирательно ин- гибировать или стимулировать действие эстрогенов. Раз- личные ткани имеют разные типы эстрогеновых рецепто- ров (α-тип или β-тип), разную степень их чувствительности к эндогенным эстрогенам, поэтому СМЭР оказывают эстрогенное или антиэстрогенное действие в зависимости от конкретной ткани, а также от процента внутренней ак- тивности (IA) конкретного препарата. Примером СМЭР с высоким IA и, следовательно, в основном эстрогенным действием является хлортрианизен. Примером СМЭР с низким IA и, следовательно, в основном антиэстроген- ным действием является этамокситрифетол. Кломифен (кломифена цитрат, или клостилбегит) и тамоксифен – наиболее распространенные в андрологической практике СМЭР – имеют сравнительно средние значения IA и сба- лансированы по эстрогенной и антиэстрогенной активно- сти. Кломифен является смесью двух диастереоизомеров (трансизомера энкломифен (62%) и цис-изомера зукло- мифен (38%)). Энкломифен – изомер короткого действия (Т1/2 – 7 часов), который выступает как функциональный антагонист рецепторов эстрогенов, ингибирует их и уда- ляет петлю отрицательной обратной связи для эстрогенов, не подавляя секрецию ЛГ и ФСГ в гипофизе [33]. Таким образом, изолят энкломифена идеален в качестве блокато- ра эстрогенов и мощного стимулятора высвобождения ЛГ и ФСГ, что приводит к положительным эффектам на об- щий уровень тестостерона в сыворотке и сперматогенез. Лечение изолированным изомером энкломифена поло- жительно влияет на выработку тестостерона и не влияет на гистологию яичек. Зукломифен – изомер длительного действия (Т1/2 – 14 дней) и агонист рецепторов эстрогенов в физиологических концентрациях, что определяет пара- доксальный эстрогенный эффект (возможные негативные эстрогензависимые эффекты кломифена). При больших дозах он может подавлять гонадотропины и снижать по- ловую функцию за счет парадоксального угнетения секре- ции тестостерона [33]. Таким образом, более идеальным СМЭР, чем кломифен, является чистая форма его трансизомера энкломифена, который под рабочим названи- ем Андроксал по состоянию на декабрь 2016 г. проходил предварительную регистрацию и рассмотрение в FDA США и Евросоюза. Однако в январе 2018 г. Комитет по ле- карственным средствам для человека Европейского агент- ства по лекарственным средствам рекомендовал отказать в разрешении на продажу энкломифена для лечения вто- ричного гипогонадизма. Дальнейшая судьба Андроксала неизвестна до сих пор. Тамоксифен также обладает спо- собностью увеличивать секрецию ФСГ и ЛГ, как и кломи- фен (только в более низких дозировках – 10–20 мг против 25–50 мг соответственно) [34]. Считается, что кломифен является более селективным (избирательным) СМЭР, чем тамоксифен. Если кломифен связывается с эстрогенны- ми рецепторами преимущественно в гипофизе и яичках то тамоксифен связывается с ними практически во всем организме. Исключением является костная ткань, где оба препарата активируют эстрогеновые рецепторы (защита костной ткани). Однако тамоксифен может быть несколь- ко токсичнее кломифена (тошнота, рвота, тромбоци- тоз, повышение вязкости крови). Тамоксифен в отличие от кломифена увеличивает количество рецепторов проге- стерона, что может вызывать некоторые его парадоксаль- ные антиандрогенные эффекты, а в печени может рабо- тать как эстроген. Эстрогенное действие в печени играет важную роль в регулировании уровней холестерина в сы- воротке крови, и препарат имеет тенденцию поддержи- вать синтез «хорошего» холестерина и уменьшать синтез «плохого» холестерина. При этом и кломифен, и тамок- сифен снижают синтез инсулиноподобного фактора ро- ста 1 и повышают уровень глобулина, связывающего по- ловые стероиды (ГСПС) [34]. Следует отметить, что СМЭР обязательно требуют функциональности оси «гипотала- мус – гипофиз – гонады» и поэтому не могут быть исполь- зованы у мужчин с органическим или возрастным гипо- гонадизмом. Хотя некоторые исследования показали, что мужчинам с возрастным гипогонадизмом может быть на- значена длительная терапия СМЭР (кломифеном) в каче- стве альтернативы ТЗТ, такие случаи скорее исключение из правила [35]. Наиболее часто СМЭР применяют при функциональном дефиците тестостерона из-за его избы- точной ароматизации (повышенной активности аромата- зы) в эстрогены (системной гиперэстрогенемии) [36–38].
Ингибиторы ароматазы при мужском гипогонадизме Разработка ингибиторов ароматазы (ИА) в пер- вую очередь связана с бурным ростом заболеваемости раком молочной железы у женщин. Все современные ИА можно разделить на два больших класса: обратимые (конкурентные) и необратимые (суицидные). Обрати- мые (конкурентные) ИА делятся на стероидные и несте- роидные препараты. К необратимым (суицидным) ИА относят только стероидные препараты [44, 45]. Особенности строения действующего вещества обусловливают механизм его действия. Так, для стеро- идных препаратов характерен механизм подмены суб- страта (первый механизм), а для нестероидных препа- ратов – образование комплекса между атомом вещества ИА (O – кислород, N – азот, S – сера) и гемом цитохрома Р450 (второй механизм) [44, 45]. Первый механизм ингибирования ароматазы. Ан- дростендион и тестостерон являются производными андростана (C19), у которых заместитель в положении 17β определяет их андрогенную принадлежность, а 3-ке- то-группа кольца А – характер их воздействия. Структура стероидных ИА также имеет аналогичный заместитель в положении 17β, благодаря чему препарат воспринима- ется ароматазой как естественный субстрат и конвер- тируется в промежуточное вещество, инактивирующее ароматазу [44, 45]. Первые препараты данной группы отличались низким сродством к ароматазе и низкой био- доступностью при оральном употреблении (Тестолактон, Форместан), в связи с чем исследования были направле- ны на подбор заместителей, устраняющих данные недо- статки. Так возник препарат третьего поколения экземе- стан, чаще всего используемый в качестве терапии второй линии при раке молочной железы [44, 45]. Второй механизм ингибирования ароматазы име- ется у таких распространенных ИА третьего поколения, как анастрозол и летрозол, получивших одобрение FDA США на использование при эстрогензависимых опухо- лях молочной железы в 1990-х гг. В отличие от их пред- шественников эти препараты имеют высокую селектив- ность к ароматазе и малое влияние на другие системы [44, 45]. В формуле анастрозола и летрозола можно вы- делить две ключевые структуры: во-первых, триазолы, входящие в состав данных веществ, которые за счет азо- та связываются с железом в гемовой части цитохрома Р450, обусловливая обратимый ингибирующий эффект, а во-вторых, цианобензильный фрагмент, позволяющий мимикрировать под стероидный скелет натурального субстрата – андростендиона [44, 45]. Имеющиеся в научной литературе данные свиде- тельствуют об актуальности и эффективности использо- вания ИА в коррекции нарушений гормонального баланса (прежде всего гиперэстрогенемии на фоне абсолютного или относительного андрогенного дефицита) и нарушений сперматогенеза у мужчин [46–48]. К сожалению, эти пока- зания для ИА в нашей стране не зарегистрированы, а ин- терес к гиперэстрогенемии у мужчин и ее коррекции есть далеко не у всех российских андрологов. Однако междуна- родный опыт показывает, что большая часть практикую- щих врачей, использующих методы тестостерон-рестора- тивной терапии, контролируют наряду с тестостероном и уровень эстрогенов, а критерием для назначения ИА рассматривают потенциальные симптомы гиперэстроге- немии, хотя при этом отмечается большая вариабельность в схемах назначений данных препаратов [49]. В то же время возникает другая важнейшая проблема терапии ИА, свя- занная с тем, что ароматизация тестостерона в эстрогены является физиологической реакцией, опосредованной ароматазой, потому что часть эффектов в мужском орга- низме тестостерон оказывает непосредственно сам, а часть эффектов – через свои ключевые метаболиты (эстрогены и 5α-ДГТ) [50]. В этой связи даже частичная, а тем более полная депривация эстрогенов у мужчин на фоне дли- тельного приема ИА представляется патологическим со- стоянием, поскольку очевидно, что длительный дефицит эстрогенов у мужчин так же опасен, как и хроническая ги- перэстрогенемия [50, 51]. Длительная депривация эстроге- нов у мужчин проявляется нарушениями функций ЦНС, депрессией, тревогой, инсулинорезистентностью, нару- шениями либидо, а самое главное – снижением плотности костной ткани (остеопорозом) [52]. В этой связи ИА не рекомендуются для рутинного применения у всех гипогонадных мужчин с целью нор- мализации у них уровня тестостерона. Основное усло- вие для назначения этой группы препаратов – наличие лабораторной и/или симптоматической гиперэстроге- немии на фоне абсолютного или относительного ДТ. Тем не менее эффективность ИА для коррекции мужского гипогонадизма продолжает активно изучать- ся и в настоящее время. Так, в результате поиска литера- туры, опубликованной в период с 2009 по 2018 г., было выявлено 12 РКИ (n = 645), изучавших эффективность СМЭР и ИА при мужском гипогонадизме. В большин- стве исследований участвовало лишь небольшое число пациентов (диапазон 11–256), а время наблюдения было относительно коротким (от шести недель до 12 меся- цев) [53]. Показано, что ИА и СМЭР повышали уровень тестостерона в сыворотке крови, не оказывая никакого влияния ни на сексуальные симптомы, ни на параметры эякулята. После ингибирования активности ароматазы в некоторых исследованиях наблюдалось лишь мини- мальное улучшение состава тела и физических функций, но минеральная плотность костной ткани (МПКТ) по- звоночника снизилась. При этом СМЭР вызвали лишь небольшое улучшение состава тела без серьезных по- бочных эффектов. В этой связи ИА не рекомендуются в качестве лечения функционального гипогонадизма из-за недостаточной эффективности, а также сниже- ния МПКТ. Напротив, СМЭР могут быть альтернати- вой TЗT, но необходимы дополнительные исследования для оценки их влияния на симптомы гипогонадизма, а также изучение их долгосрочного профиля безопасно- сти [53]. С целью сравнительной оценки влияния СМЭР, ИА и ХГЧ на уровень ОТ и симптомы гипогонадизма O.A. Raheem и соавт. (2021) был выполнен систематиче- ский обзор литературы с 1987 по 2019 г. в базах данных PubMed, Cochrane review и Web of Science [54]. Из най- денной литературы было отобрано 25 РКИ, из которых в 12 оценивалась эффективность ИА, в восьми – СМЭР и в пяти – эффекты ХГЧ. Для СМЭР 512 пациентов (сред- ний возраст – 42,3 ± 1,94 года) показали увеличение сред- него уровня ОТ крови после лечения по сравнению с ис- ходными значениями (с 167,9 ± 202,8 до 366,2 ± 32,3 нг/дл, р < 0,0001). Для ИА у 375 пациентов (средний возраст – 54,1 ± 0,67 года) также отмечено повышение уровня ОТ с 167,9 ± 202,8 до 366,2 ± 32,3 нг/дл (р < 0,0001). СМЭР также показали улучшение симптоматики по шкале АDАМ (4,95 ± 0,28 до лечения против 5,50 ± 0,19 после лечения, р < 0,0001). Что касается ХГЧ, то у 196 пациен- тов (средний возраст – 41,7 ± 1,5 года) средний уровень ОТ до лечения составлял 284,5 ± 13,6 нг/дл, а после ле- чения – 565,6 ± 39,7 нг/дл (р < 0,0001). Кроме того, ХГЧ также показал улучшение симптомов по шкале АDАМ после лечения по сравнению с исходными (30,9 ± 2,3 против 28,1 ± 2,0, р < 0,0001). Сделан вывод, что тера- пия, не связанная с назначением препаратов тестосте- рона, эффективна у мужчин с гипогонадизмом, и ре- зультаты показали статистически значимое улучшение показателей ОТ и симптомов по шкале ADAM по всем трем препаратам после лечения [54]. Современный ме- таанализ клинических исследований также показывает, что ИА, особенно нестероидные препараты летрозол и анастрозол, могут значительно ингибировать выра- ботку эстрадиола и его отрицательную обратную связь по гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси, что при- водит к увеличению выработки тестостерона и ФСГ, а также улучшению параметров эякулята у бесплодных мужчин [55]. Полиморфизм гена ароматазы CYP19A1, включая однонуклеотидные полиморфизмы и поли- морфизм тетрануклеотидных повторов TTTA (TTTAn), также влияет на гормональный профиль, качество эя- кулята и эффективность лечения ИА при мужском ги- погонадотропном гипогонадизме и бесплодии [55]. Крупномасштабные исследования показывают, что ожи- рение может приводить к симптомам гипогонадизма как у фертильных, так и у бесплодных мужчин, таким как снижение качества эякулята и ослабление сексуальной функции, которые могут быть улучшены с помощью ле- чения ИА [56, 57]. Селективные модуляторы андрогеновых рецепторов при мужском гипогонадизме Создание селективных модуляторов андрогено- вых рецепторов (СМАР) и других тканеселективных модуляторов ядерных рецепторов гормонов, которые активируют их родственные рецепторы тканеселектив- ным образом, предоставляет возможность стимулиро- вать благотворное действие андрогенов и других гор- монов в тканях-мишенях со значительно меньшим количеством нежелательных побочных эффектов [58]. Данные препараты дифференцированно связываются с рецепторами андрогенов в клетках и тканях в зависи- мости от химической структуры каждого из препаратов этой группы, в результате чего усиливается локальная анаболическая клеточная активность, при этом не воз- никает многих побочных эффектов, характерных для применяемых в настоящее время анаболических стеро- идов [58]. СМАР представляют собой низкомолекуляр- ные препараты, которые действуют либо как агонисты, либо как антагонисты рецепторов андрогенов (AR), изменчивость которых в тканях-мишенях позволяет СМАР избирательно извлекать локальные анаболиче- ские преимущества, избегая при этом подводных кам- ней традиционной андрогенной терапии. Существует несколько гипотез, объясняющих тканеселективное действие СМАР: 1) гипотеза коактиватора, основанная на различиях в транскрипционной активности, связанных с ро- лью, которую играют активаторы и репрессоры AR; 2) конформационная гипотеза, основанная на ин- дукции изменений в лигандсвязывающих доме- нах, модуляции топологии поверхности и по- следующем межбелковом взаимодействии (как на цитозольном уровне с негеномными эффекта- ми, так и на регуляторах экспрессии генов); 3) гипотеза тканевой селективности: основана на том, что тканевая селективность СМАР также может быть связана с различиями в их распределении в тканях, потенциальными взаимодействиями с 5α-редуктазой, ароматазой CYP19 или ткане- специфической экспрессией корегуляторов [58]. СМАР были изучены при лечении рака молочной железы, остеопороза и кахексии, а также использовались в качестве средств, сжигающих жировую массу, увели- чивающих мышечную и костную массу и повышающих работоспособность (в частности, в спорте) [59, 60]. Хотя в настоящее время нет одобренных FDA США официальных показаний к применению СМАР, продолжающиеся исследования сосредоточены на фар- макокинетике и фармакодинамике этих препаратов, демонстрирующих хорошую биодоступность при незначительном количестве лекарственных взаимо- действий. Ранние клинические исследования проде- монстрировали потенциальное возможности СМАР при лечении связанной с раком кахексии/мышечной дистрофии, а также рака молочной железы и недержа- ния мочи у женщин и доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ), рака предстательной железы и гипогонадизма у мужчин с положительными результатами [61, 62]. Считается, что СМАР превос- ходят по эффектам пероральную и трансдермальную терапию тестостероном и, по мнению экспертов, могут представлять собой жизнеспособную альтернативу со- временной андрогенной терапии [63]. Поскольку они не метаболизируются до 5α-ДГТ 5α-редуктазой, риск ан- дрогенных эффектов со стороны предстательной желе- зы существенно снижается по сравнению, например, с ТЗТ. Кроме того, СМАР не метаболизируются арома- тазой до эстрогенов, ограничивая круг возможных не- гативных гиперэстрогенных эффектов [63]. В то время как преимущества СМАР первого поколения кажутся скромными в сравнении с преимуществами андрогенов, способность СМАР преимущественно стимулировать рост костей и мышц, уменьшать простату и ингибиро- вать рост рака молочной железы без значительных си- стемных побочных эффектов обнадеживает. Учитывая, что лечение многих хронических заболеваний, для кото- рых рассматривались СМАР, требует длительного воз- действия, очевидное отсутствие значительных побоч- ных эффектов у СМАР по сравнению с андрогенами дает им отличительное преимущество [63]. Эксперименталь- ные исследования продемонстрировали потенциальную пользу СМАР для повышения либидо как у самок, так и у самцов крыс [64, 65], а также высокий потенциал для лечения таких симптомов мужского гипогонадизма, как дефицит мышечной массы и низкая МПКТ, без побоч- ных эффектов, характерных для ТЗТ (например, повы- шение гематокрита крови) [66]. Тем не менее влияние приема СМАР на уровень тестостерона у мужчин и мужскую репродукцию в до- казательных клинических исследованиях практически не изучено, а поскольку их декларируемые позитивные эффекты ограничены не всеми симптомами мужско- го гипогонадизма, а в основном влиянием на костно-мы- шечную и жировую ткани, то СМАР сегодня официаль- но не рекомендуются для клинического применения в качестве рутинной тестостерон-ресторативной тера- пии у мужчин, хотя некоторые категории пациентов, безусловно, получат пользу от их применения. Также была продемонстрирована возможность трансплантации взрослых клеток Лейдига, которые способны увеличить продукцию тестостерона у кастрированных крыс. Более того, были предприняты попытки гетеротопической многоточечной трансплантации, но при этом клетки Лейдига, дифференцированные из стволовых клеток, обладали слабой способностью секретировать тесто- стерон. Аллогенная трансплантация, которая является основным методом клеточной терапии, требует при- менения системной иммуносупрессии для снижения иммунных реакций, которая может вызвать серьезные осложнения у пациентов. Для решения данных проблем китайские ученые создали эффективную систему диф- ференцировки для получения функциональных лейди- гоподобных клеток из стволовых клеток Лейдига чело- века. Кроме того, полученные клетки были заключены в микрокапсулы из альгинат-поли-L-лизин-альгината (АРА), который может предотвратить иммунное оттор- жение трансплантированных клеток и устранить необ- ходимость в иммуносупрессии [69]. Заключение Таким образом, в настоящее время существуют различные подходы к восстановлению уровня тесто- стерона при мужском гипогонадизме. Например, было показано, что изменение образа жизни и варикоцелэк- томия повышают выработку эндогенного тестостеро- на [70]. Также ранее в данном обзоре показано, что ТЗТ, ХГЧ, СМЭР и ИА безопасно и эффективно повышают уровень тестостерона у мужчин, однако пока только ХГЧ остается единственным одобренным FDA методом лече- ния дефицита тестостерона у мужчин без применения тестостерона. Отпускаемые без рецепта растительные добавки и дизайнерские стероиды остаются доступны- ми, хотя они плохо изучены и связаны с потенциальным злоупотреблением, а также повышенным риском для пе- чени и сердечно-сосудистой системы. Тестостерон является основным андрогеном у мужчин и критически необходим для обеспечения широкого спектра биологических процессов в мужском организме, поэтому мужской гипогонадизм (ДТ) пред- ставляет реальную угрозу для здоровья и продолжитель- ности жизни мужчин. В этой связи даже у современных скептиков не возникает сомнений в необходимости мак- симально ранней и полноценной ликвидации симптомов мужского гипогонадизма, поэтому в настоящее время для повышения уровня тестостерона у мужчин исполь- зуется несколько методов его медикаментозного восста- новления, которые в зарубежной литературе получили общее название «тестостерон-ресторативная терапия». В настоящее время показано, что заместительная тера- пия тестостероном (ТЗТ) является наиболее изученной и чаще всего применяемой фармакотерапевтической опцией восстановления нормального уровня тестосте- рона и уменьшения симптомов его дефицита у мужчин различного возраста, особенно при возрастном гипого- надизме. Однако она создает риски для фертильности из-за механизмов отрицательной обратной связи в гипо- таламо-гипофизарно-гонадной оси, которая является ос- новным регулятором выработки тестостерона и сперма- тогенеза у мужчин. Альтернативной фармакологической методикой для повышения уровня эндогенного тестосте- рона и одновременного сохранения мужской фертиль- ности является тестостерон-стимулирующая терапия в виде назначения препаратов гонадотропинов (ХГЧ). В настоящее время продолжают исследоваться возмож- ности тестостерон-модулирующей терапии, эффекты которой направлены на обмен метаболитов тестосте- рона и его рецепторный аппарат (СМЭР, ИА и СМАР). По современным данным, эти альтернативные подхо- ды, направленные на улучшение выработки эндогенно- го тестостерона и сохранение фертильности, являются многообещающими, но все еще находятся на стадии клинической разработки и рутинно не рекомендуются всем подряд гипогонадным мужчинам, хотя при нали- чии соответствующих показаний и условий могут быть эффективно использованы при некоторых гормональ- но-метаболических вариантах мужского гипогонадизма. Зачастую на практике бывает трудно решить, какое ле- чение выбрать для пациентов с дефицитом тестостеро- на, особенно если это мужчина молодого и среднего воз- раста, желающий сохранить фертильность. Для выбора оптимального варианта тестостерон-ресторативной терапии для каждого пациента необходимо учитывать несколько факторов, которые включают безопасность, эффективность, экономичность, комплаентность, гиб- кость и удобство дозирования и возможные побочные эффекты (но не ограничиваются ими). Литература 4. Carrasquillo R., Chu K., Ramasamy R. Novel therapy for male hypogonadism. Curr. Urol. Rep. 2018; 19 (8): 63. 5. Seftel A. Male hypogonadism. Part II: etiology, pathophysiology, and diagnosis. Int. J. Impot. Res. 2006; 18 (3): 223–228.