Тюзиков И.А., Греков Е.А., Смирнов А.В.
Фармакологические варианты
тестостерон-ресторативной терапии мужского
гипогонадизма в современной клинической практике
(обзор литературы). Фармакология & Фармакотерапия.
2023; (1): 46–57.
DOI 10.46393/27132129_2023_1_46
Фармакологические варианты
тестостерон-ресторативной терапии мужского
гипогонадизма в современной клинической практике
(обзор литературы). Фармакология & Фармакотерапия.
2023; (1): 46–57.
DOI 10.46393/27132129_2023_1_46
Тестостерон является основным андрогеном у мужчин и критически необходим для обеспечения широкого спектра
биологических процессов в мужском организме, поэтому мужской гипогонадизм (дефицит тестостерона) представляет
реальную угрозу для здоровья и продолжительности жизни мужчин. В данном обзоре рассматриваются различные
формы медикаментозной коррекции низкого уровня тестостерона у мужчин, которая в зарубежной литературе по-
лучила название «тестостерон-ресторативная терапия». Заместительная терапия экзогенным тестостероном – наибо-
лее частый вариант фармакотерапии симптоматического мужского гипогонадизма. Однако она является палкой о двух
концах, создавая риски для фертильности из-за механизмов отрицательной обратной связи в гипоталамо-гипофизар-
но-гонадной оси, которая служит основным регулятором выработки тестостерона и сперматогенеза у мужчин. Альтер-
нативной фармакологической методикой для повышения уровня эндогенного тестостерона и одновременного сохра-
нения функций данной оси регуляции и мужской фертильности является тестостерон-стимулирующая терапия в виде
назначения препаратов гонадотропинов. В настоящее время также описаны возможности тестостерон-модулирующей
терапии, эффекты которой направлены на обмен метаболитов тестостерона и его рецепторный аппарат (селективные
модуляторы эстрогеновых рецепторов, или антиэстрогены, ингибиторы ароматазы и селективные модуляторы андро-
геновых рецепторов). Представлена сравнительная характеристика указанных групп препаратов с точки зрения их воз-
можностей коррекции дефицита тестостерона у мужчин, а также описаны некоторые новые перспективные методы
восстановления тестостерона у мужчин.
Введение
Тестостерон является основным андрогеном
у мужчин и критически необходим для обеспечения
широкого спектра биологических процессов в мужском
организме, включая репродуктивную и сексуальную
функцию, поведение, психоэмоциональную сферу, обмен
веществ, композиционный состав тела, регуляцию моче-
половой и костно-мышечной систем, а также функции
центральной нервной системы (ЦНС) и познание [1–3].
Мужской гипогонадизм, также известный как синдром де-
фицита тестостерона (ДТ), определяется как наличие од-
ного или нескольких симптомов, подтвержденных низким
уровнем циркулирующего тестостерона (общий уровень
тестостерона в сыворотке < 346 нг/дл) [4, 5]. Симптомы
ДТ включают снижение либидо, эректильную дисфунк-
цию, бесплодие, уменьшение мышечной массы и силы,
уменьшение плотности костной массы, анемию, цен-
тральное ожирение, нарушения обмена глюкозы, депрес-
сию, расстройства памяти, настроения, концентрации
внимания и сна [6, 7]. Частота ДТ увеличивается с возрас-
том, при этом после 30 лет примерно на 1–1,5% ежегодно
снижается уровень свободного тестостерона, однако ис-
тинная распространенность ДТ остается неизвестной из-
за различных пороговых значений его нормального сыво-
роточного уровня в до сих пор не стандартизированной
методологии, применяемой при измерениях уровня гор-
мона в крови различными лабораторными методами ди-
агностики [8–10]. С патофизиологической точки зрения
мужской гипогонадизм можно разделить на три глав-
ных типа: первичный (гипергонадотропный гипогона-
дизм), вторичный (гипогонадотропный гипогонадизм)
и смешанный (нормогонадотропный гипогонадизм).
Первичный гипогонадизм является следствием первич-
ного повреждения клеток Лейдига яичек в результате
их заболеваний, травм, аномалий или влияний различ-
ных химических и физических гонадотоксинов (син-
дром Клайнфельтера, опухоли яичек, инфекция, травма,
воспаление, влияние медикаментов, профессиональных
вредностей и т.д.). Вторичный гипогонадизм – это ДТ,
обусловленный аномалией гипоталамуса или гипофиза,
которая нарушает стимуляцию яичек, необходимую для
выработки тестостерона (дефекты секреции гонадотро-
пин-рилизинг гормона (ГнРГ) гипоталамуса, нарушения
секреции лютеинизирующего гормона (ЛГ) и/или фол-
ликулостимулирующего гормона (ФСГ) гипофиза, а так-
же гиперпролактинемия). Третьим типом ДТ является
так называемый возрастной, или поздний, гипогонадизм,
который протекает по механизмам смешанного (нормо-
гонадотропного) гипогонадизма и представляет собой
постепенное возрастное снижение уровня общего и/или
свободного тестостерона, сопровождающееся различны-
ми клиническими симптомами в виде ожирения, сахарно-
го диабета, остеопороза, сердечно-сосудистой патологии
и других хронических заболеваний стареющих мужчин,
являясь при этом независимым предиктором повышен-
ного риска смертности мужчин от всех причин [11–13].
В этой связи даже у современных скептиков не возникает
сомнений в необходимости максимально ранней и полно-
ценной ликвидации симптомов мужского гипогонадиз-
ма, поэтому в настоящее время для купирования симпто-
мов любого варианта ДТ у мужчин существует несколько
методов медикаментозного восстановления нормального
уровня тестостерона, которые получили общее название
«тестостерон-ресторативная терапия» [14] (рисунок).
Тестостерон-заместительная терапия
мужского гипогонадизма
Следует помнить, что полный спектр биологи-
ческого действия тестостерона в организме может быть
достигнут только в том случае, если вводимый извне те-
стостерон в дальнейшем метаболизируется под влияни-
ем ароматазы в эстрадиол и под влиянием 5α-редуктаз
в 5α-дигидротестостерон (5α-ДГТ). По этой причине все
современные препараты экзогенного тестостерона для
проведения тестостерон-заместительной терапии (ТЗТ)
являются идентичными натуральному гормону и, соот-
ветственно, подвергаются всем вышеописанным видам
биотрансформации в организме. Терапия препаратами
экзогенного тестостерона началась с конца 30-х гг. XX в.,
когда была установлена структура тестостерона и произ-
веден его промышленный химический синтез. Наиболее
ранними формами тестостерона стали масляные раство-
ры его различных эфиров для внутримышечного введе-
ния и таблетки для перорального приема [14]. Тестосте-
рон обычно эффективен при приеме внутрь и хорошо
всасывается в кишечнике, но зачастую быстро метабо-
лизируется печенью при своем первичном прохождении
из кишечника (энтерогепатическая первичная петля),
что делает его пероральный прием неэффективным [15].
В связи с этим с момента промышленного синтеза тесто-
стерона в 1937 г. и вплоть до настоящего времени были
разработаны различные формы доставки гормона в орга-
низм, включая не только модифицированные перораль-
ные и внутримышечные формы, но и новые уникальные
буккальные, трансдермальные (накожные), подкожные
и назальные формы тестостерона [14, 15] (табл. 1).
Всесторонний сбор анамнеза, физикальный ос-
мотр и гормональный скрининг при одновременной
тщательной оценке показаний/противопоказаний по-
могают определить потенциальных пациентов – кан-
дидатов для получения ТЗТ. Она необходима, прежде
всего, при врожденном или приобретенном первичном
(гипергонадотропном) гипогонадизме (первичной те-
стикулярной недостаточности различного генеза), когда
уровень тестостерона в сыворотке крови низкий, а уро-
вень ЛГ высокий. Кроме того, ТЗТ является наиболее
распространенным в современной андрологической
практике фармакологическим вариантом лечения воз-
растного, или позднего приобретенного, гипогонадиз-
ма у мужчин, характеризующегося неблагоприятными
последствиями для их здоровья и продолжительности
жизни [16–18]. Однако, назначая ТЗТ, следует помнить,
что при введении экзогенного тестостерона секреция
ЛГ гипофизом подавляется, что приводит к существен-
ному снижению выработки собственного эндогенно-
го гормона, прежде всего в яичках. Снижение синтеза
внутритестикулярного тестостерона приводит к сниже-
нию стимуляции сперматогенеза и обратимому мужско-
му бесплодию в течение всего периода проведения ТЗТ
[19]. При этом пациенты и врачи не всегда осведомлены
о потенциально неблагоприятном, хотя и в подавляю-
щем большинстве случаев обратимом воздействии ТЗТ
на нормальную функцию яичек [20]. Так, P.N. Kolettis
и соавт. (2015) обнаружили, что 7% мужчин, проходя-
щих обследование по поводу бесплодия, принимали
дополнительный тестостерон, и в этом же исследовании
сообщалось о неспособности восстановления спермато-
генеза более чем у 20% этих мужчин после прекращения
ТЗТ, хотя за это могли быть также ответственны и ранее
существовавшие причины нарушения сперматогенеза,
не связанные с тестостероном [21]. Однако существует
несколько альтернативных терапевтических подходов
для повышения уровня эндогенного тестостерона, по-
мимо применения ТЗТ, описанных ниже, которые могут
успешно восстанавливать концентрацию тестостерона
в сыворотке крови и в яичках, сохраняя при этом фер-
тильность [22, 23]. Хотя далеко не все из них одобрены
Управлением по санитарному надзору за качеством пи-
щевых продуктов и медикаментов США (FDA) для ру-
тинного лечения пациентов с гипогонадизмом или бес-
плодием, они часто используются в андрологии не по
медицинским показаниям, отраженным в инструкции
(off-label) [24] (табл. 2).
Тестостерон-стимулирующая терапия
мужского гипогонадизма
Для лечения вторичного (гипогонадотропного) ги-
погонадизма используются препараты хорионического го-
надотропина человека (ХГЧ), которые, обладая активно-
стью ЛГ, оказывают стимулирующее действие на клетки
Лейдига. Сходство ХГЧ и ЛГ во всех отношениях позволя-
ет использовать ХГЧ для активации сперматогенеза и сте-
роидогенеза в яичках без риска развития побочных эф-
фектов. Основные отличия биологического действия ХГЧ
и ЛГ заключаются в более длительном и сильном действии
первого на ЛГ-рецепторы яичек [25]. Долгое время един-
ственным источником для получения ХГЧ являлась моча
беременных женщин, за что препарат и получил свое на-
звание. В таком ХГЧ нельзя исключить примесь ФСГ, что
является плюсом, поскольку он усиливает сперматогенез.
С появлением рекомбинантной технологии применение
мочевых гонадотропинов снижается. Основными преимуществами
рекомбинантного ХГЧ являются отсутствие
биологических примесей, постоянство состава, неизмен-
ная биологическая активность и простота применения
(подкожное введение) [25].
Селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов
при мужском гипогонадизме
Селективные модуляторы эстрогеновых рецепто-
ров (СМЭР) представляют собой группу фармацевтиче-
ских препаратов, которые действуют как конкурентные
ингибиторы рецепторов эстрогенов в гипоталамусе и ги-
пофизе с увеличением высвобождения ГнРГ и гонадо-
тропинов, увеличивая выработку внутритестикулярного
тестостерона, улучшая сперматогенез и приводя к различ-
ным периферическим эффектам в различных тканях. Они
действуют на рецепторы эстрогенов различным образом
в разных тканях, что дает возможность избирательно ин-
гибировать или стимулировать действие эстрогенов. Раз-
личные ткани имеют разные типы эстрогеновых рецепто-
ров (α-тип или β-тип), разную степень их чувствительности
к эндогенным эстрогенам, поэтому СМЭР оказывают
эстрогенное или антиэстрогенное действие в зависимости
от конкретной ткани, а также от процента внутренней ак-
тивности (IA) конкретного препарата. Примером СМЭР
с высоким IA и, следовательно, в основном эстрогенным
действием является хлортрианизен. Примером СМЭР
с низким IA и, следовательно, в основном антиэстроген-
ным действием является этамокситрифетол. Кломифен
(кломифена цитрат, или клостилбегит) и тамоксифен –
наиболее распространенные в андрологической практике
СМЭР – имеют сравнительно средние значения IA и сба-
лансированы по эстрогенной и антиэстрогенной активно-
сти. Кломифен является смесью двух диастереоизомеров
(трансизомера энкломифен (62%) и цис-изомера зукло-
мифен (38%)). Энкломифен – изомер короткого действия
(Т1/2 – 7 часов), который выступает как функциональный
антагонист рецепторов эстрогенов, ингибирует их и уда-
ляет петлю отрицательной обратной связи для эстрогенов,
не подавляя секрецию ЛГ и ФСГ в гипофизе [33]. Таким
образом, изолят энкломифена идеален в качестве блокато-
ра эстрогенов и мощного стимулятора высвобождения ЛГ
и ФСГ, что приводит к положительным эффектам на об-
щий уровень тестостерона в сыворотке и сперматогенез.
Лечение изолированным изомером энкломифена поло-
жительно влияет на выработку тестостерона и не влияет
на гистологию яичек. Зукломифен – изомер длительного
действия (Т1/2 – 14 дней) и агонист рецепторов эстрогенов
в физиологических концентрациях, что определяет пара-
доксальный эстрогенный эффект (возможные негативные
эстрогензависимые эффекты кломифена). При больших
дозах он может подавлять гонадотропины и снижать по-
ловую функцию за счет парадоксального угнетения секре-
ции тестостерона [33]. Таким образом, более идеальным
СМЭР, чем кломифен, является чистая форма его трансизомера
энкломифена, который под рабочим названи-
ем Андроксал по состоянию на декабрь 2016 г. проходил
предварительную регистрацию и рассмотрение в FDA
США и Евросоюза. Однако в январе 2018 г. Комитет по ле-
карственным средствам для человека Европейского агент-
ства по лекарственным средствам рекомендовал отказать
в разрешении на продажу энкломифена для лечения вто-
ричного гипогонадизма. Дальнейшая судьба Андроксала
неизвестна до сих пор. Тамоксифен также обладает спо-
собностью увеличивать секрецию ФСГ и ЛГ, как и кломи-
фен (только в более низких дозировках – 10–20 мг против
25–50 мг соответственно) [34]. Считается, что кломифен
является более селективным (избирательным) СМЭР, чем
тамоксифен. Если кломифен связывается с эстрогенны-
ми рецепторами преимущественно в гипофизе и яичках
то тамоксифен связывается с ними практически во всем
организме. Исключением является костная ткань, где оба
препарата активируют эстрогеновые рецепторы (защита
костной ткани). Однако тамоксифен может быть несколь-
ко токсичнее кломифена (тошнота, рвота, тромбоци-
тоз, повышение вязкости крови). Тамоксифен в отличие
от кломифена увеличивает количество рецепторов проге-
стерона, что может вызывать некоторые его парадоксаль-
ные антиандрогенные эффекты, а в печени может рабо-
тать как эстроген. Эстрогенное действие в печени играет
важную роль в регулировании уровней холестерина в сы-
воротке крови, и препарат имеет тенденцию поддержи-
вать синтез «хорошего» холестерина и уменьшать синтез
«плохого» холестерина. При этом и кломифен, и тамок-
сифен снижают синтез инсулиноподобного фактора ро-
ста 1 и повышают уровень глобулина, связывающего по-
ловые стероиды (ГСПС) [34]. Следует отметить, что СМЭР
обязательно требуют функциональности оси «гипотала-
мус – гипофиз – гонады» и поэтому не могут быть исполь-
зованы у мужчин с органическим или возрастным гипо-
гонадизмом. Хотя некоторые исследования показали, что
мужчинам с возрастным гипогонадизмом может быть на-
значена длительная терапия СМЭР (кломифеном) в каче-
стве альтернативы ТЗТ, такие случаи скорее исключение
из правила [35]. Наиболее часто СМЭР применяют при
функциональном дефиците тестостерона из-за его избы-
точной ароматизации (повышенной активности аромата-
зы) в эстрогены (системной гиперэстрогенемии) [36–38].
Ингибиторы ароматазы при мужском гипогонадизме
Разработка ингибиторов ароматазы (ИА) в пер-
вую очередь связана с бурным ростом заболеваемости
раком молочной железы у женщин. Все современные
ИА можно разделить на два больших класса: обратимые
(конкурентные) и необратимые (суицидные). Обрати-
мые (конкурентные) ИА делятся на стероидные и несте-
роидные препараты. К необратимым (суицидным) ИА
относят только стероидные препараты [44, 45].
Особенности строения действующего вещества
обусловливают механизм его действия. Так, для стеро-
идных препаратов характерен механизм подмены суб-
страта (первый механизм), а для нестероидных препа-
ратов – образование комплекса между атомом вещества
ИА (O – кислород, N – азот, S – сера) и гемом цитохрома
Р450 (второй механизм) [44, 45].
Первый механизм ингибирования ароматазы. Ан-
дростендион и тестостерон являются производными
андростана (C19), у которых заместитель в положении
17β определяет их андрогенную принадлежность, а 3-ке-
то-группа кольца А – характер их воздействия. Структура
стероидных ИА также имеет аналогичный заместитель
в положении 17β, благодаря чему препарат воспринима-
ется ароматазой как естественный субстрат и конвер-
тируется в промежуточное вещество, инактивирующее
ароматазу [44, 45]. Первые препараты данной группы
отличались низким сродством к ароматазе и низкой био-
доступностью при оральном употреблении (Тестолактон,
Форместан), в связи с чем исследования были направле-
ны на подбор заместителей, устраняющих данные недо-
статки. Так возник препарат третьего поколения экземе-
стан, чаще всего используемый в качестве терапии второй
линии при раке молочной железы [44, 45].
Второй механизм ингибирования ароматазы име-
ется у таких распространенных ИА третьего поколения,
как анастрозол и летрозол, получивших одобрение FDA
США на использование при эстрогензависимых опухо-
лях молочной железы в 1990-х гг. В отличие от их пред-
шественников эти препараты имеют высокую селектив-
ность к ароматазе и малое влияние на другие системы
[44, 45]. В формуле анастрозола и летрозола можно вы-
делить две ключевые структуры: во-первых, триазолы,
входящие в состав данных веществ, которые за счет азо-
та связываются с железом в гемовой части цитохрома
Р450, обусловливая обратимый ингибирующий эффект,
а во-вторых, цианобензильный фрагмент, позволяющий
мимикрировать под стероидный скелет натурального
субстрата – андростендиона [44, 45].
Имеющиеся в научной литературе данные свиде-
тельствуют об актуальности и эффективности использо-
вания ИА в коррекции нарушений гормонального баланса
(прежде всего гиперэстрогенемии на фоне абсолютного
или относительного андрогенного дефицита) и нарушений
сперматогенеза у мужчин [46–48]. К сожалению, эти пока-
зания для ИА в нашей стране не зарегистрированы, а ин-
терес к гиперэстрогенемии у мужчин и ее коррекции есть
далеко не у всех российских андрологов. Однако междуна-
родный опыт показывает, что большая часть практикую-
щих врачей, использующих методы тестостерон-рестора-
тивной терапии, контролируют наряду с тестостероном
и уровень эстрогенов, а критерием для назначения ИА
рассматривают потенциальные симптомы гиперэстроге-
немии, хотя при этом отмечается большая вариабельность
в схемах назначений данных препаратов [49]. В то же время
возникает другая важнейшая проблема терапии ИА, свя-
занная с тем, что ароматизация тестостерона в эстрогены
является физиологической реакцией, опосредованной
ароматазой, потому что часть эффектов в мужском орга-
низме тестостерон оказывает непосредственно сам, а часть
эффектов – через свои ключевые метаболиты (эстрогены
и 5α-ДГТ) [50]. В этой связи даже частичная, а тем более
полная депривация эстрогенов у мужчин на фоне дли-
тельного приема ИА представляется патологическим со-
стоянием, поскольку очевидно, что длительный дефицит
эстрогенов у мужчин так же опасен, как и хроническая ги-
перэстрогенемия [50, 51]. Длительная депривация эстроге-
нов у мужчин проявляется нарушениями функций ЦНС,
депрессией, тревогой, инсулинорезистентностью, нару-
шениями либидо, а самое главное – снижением плотности
костной ткани (остеопорозом) [52].
В этой связи ИА не рекомендуются для рутинного
применения у всех гипогонадных мужчин с целью нор-
мализации у них уровня тестостерона. Основное усло-
вие для назначения этой группы препаратов – наличие
лабораторной и/или симптоматической гиперэстроге-
немии на фоне абсолютного или относительного ДТ.
Тем не менее эффективность ИА для коррекции
мужского гипогонадизма продолжает активно изучать-
ся и в настоящее время. Так, в результате поиска литера-
туры, опубликованной в период с 2009 по 2018 г., было
выявлено 12 РКИ (n = 645), изучавших эффективность
СМЭР и ИА при мужском гипогонадизме. В большин-
стве исследований участвовало лишь небольшое число
пациентов (диапазон 11–256), а время наблюдения было
относительно коротким (от шести недель до 12 меся-
цев) [53]. Показано, что ИА и СМЭР повышали уровень
тестостерона в сыворотке крови, не оказывая никакого
влияния ни на сексуальные симптомы, ни на параметры
эякулята. После ингибирования активности ароматазы
в некоторых исследованиях наблюдалось лишь мини-
мальное улучшение состава тела и физических функций,
но минеральная плотность костной ткани (МПКТ) по-
звоночника снизилась. При этом СМЭР вызвали лишь
небольшое улучшение состава тела без серьезных по-
бочных эффектов. В этой связи ИА не рекомендуются
в качестве лечения функционального гипогонадизма
из-за недостаточной эффективности, а также сниже-
ния МПКТ. Напротив, СМЭР могут быть альтернати-
вой TЗT, но необходимы дополнительные исследования
для оценки их влияния на симптомы гипогонадизма,
а также изучение их долгосрочного профиля безопасно-
сти [53]. С целью сравнительной оценки влияния СМЭР,
ИА и ХГЧ на уровень ОТ и симптомы гипогонадизма
O.A. Raheem и соавт. (2021) был выполнен систематиче-
ский обзор литературы с 1987 по 2019 г. в базах данных
PubMed, Cochrane review и Web of Science [54]. Из най-
денной литературы было отобрано 25 РКИ, из которых
в 12 оценивалась эффективность ИА, в восьми – СМЭР
и в пяти – эффекты ХГЧ. Для СМЭР 512 пациентов (сред-
ний возраст – 42,3 ± 1,94 года) показали увеличение сред-
него уровня ОТ крови после лечения по сравнению с ис-
ходными значениями (с 167,9 ± 202,8 до 366,2 ± 32,3 нг/дл,
р < 0,0001). Для ИА у 375 пациентов (средний возраст –
54,1 ± 0,67 года) также отмечено повышение уровня ОТ
с 167,9 ± 202,8 до 366,2 ± 32,3 нг/дл (р < 0,0001). СМЭР
также показали улучшение симптоматики по шкале
АDАМ (4,95 ± 0,28 до лечения против 5,50 ± 0,19 после
лечения, р < 0,0001). Что касается ХГЧ, то у 196 пациен-
тов (средний возраст – 41,7 ± 1,5 года) средний уровень
ОТ до лечения составлял 284,5 ± 13,6 нг/дл, а после ле-
чения – 565,6 ± 39,7 нг/дл (р < 0,0001). Кроме того, ХГЧ
также показал улучшение симптомов по шкале АDАМ
после лечения по сравнению с исходными (30,9 ± 2,3
против 28,1 ± 2,0, р < 0,0001). Сделан вывод, что тера-
пия, не связанная с назначением препаратов тестосте-
рона, эффективна у мужчин с гипогонадизмом, и ре-
зультаты показали статистически значимое улучшение
показателей ОТ и симптомов по шкале ADAM по всем
трем препаратам после лечения [54]. Современный ме-
таанализ клинических исследований также показывает,
что ИА, особенно нестероидные препараты летрозол
и анастрозол, могут значительно ингибировать выра-
ботку эстрадиола и его отрицательную обратную связь
по гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси, что при-
водит к увеличению выработки тестостерона и ФСГ,
а также улучшению параметров эякулята у бесплодных
мужчин [55]. Полиморфизм гена ароматазы CYP19A1,
включая однонуклеотидные полиморфизмы и поли-
морфизм тетрануклеотидных повторов TTTA (TTTAn),
также влияет на гормональный профиль, качество эя-
кулята и эффективность лечения ИА при мужском ги-
погонадотропном гипогонадизме и бесплодии [55].
Крупномасштабные исследования показывают, что ожи-
рение может приводить к симптомам гипогонадизма как
у фертильных, так и у бесплодных мужчин, таким как
снижение качества эякулята и ослабление сексуальной
функции, которые могут быть улучшены с помощью ле-
чения ИА [56, 57].
Селективные модуляторы андрогеновых
рецепторов при мужском гипогонадизме
Создание селективных модуляторов андрогено-
вых рецепторов (СМАР) и других тканеселективных
модуляторов ядерных рецепторов гормонов, которые
активируют их родственные рецепторы тканеселектив-
ным образом, предоставляет возможность стимулиро-
вать благотворное действие андрогенов и других гор-
монов в тканях-мишенях со значительно меньшим
количеством нежелательных побочных эффектов [58].
Данные препараты дифференцированно связываются
с рецепторами андрогенов в клетках и тканях в зависи-
мости от химической структуры каждого из препаратов
этой группы, в результате чего усиливается локальная
анаболическая клеточная активность, при этом не воз-
никает многих побочных эффектов, характерных для
применяемых в настоящее время анаболических стеро-
идов [58]. СМАР представляют собой низкомолекуляр-
ные препараты, которые действуют либо как агонисты,
либо как антагонисты рецепторов андрогенов (AR),
изменчивость которых в тканях-мишенях позволяет
СМАР избирательно извлекать локальные анаболиче-
ские преимущества, избегая при этом подводных кам-
ней традиционной андрогенной терапии.
Существует несколько гипотез, объясняющих
тканеселективное действие СМАР:
1) гипотеза коактиватора, основанная на различиях
в транскрипционной активности, связанных с ро-
лью, которую играют активаторы и репрессоры
AR;
2) конформационная гипотеза, основанная на ин-
дукции изменений в лигандсвязывающих доме-
нах, модуляции топологии поверхности и по-
следующем межбелковом взаимодействии (как
на цитозольном уровне с негеномными эффекта-
ми, так и на регуляторах экспрессии генов);
3) гипотеза тканевой селективности: основана на том,
что тканевая селективность СМАР также может
быть связана с различиями в их распределении
в тканях, потенциальными взаимодействиями
с 5α-редуктазой, ароматазой CYP19 или ткане-
специфической экспрессией корегуляторов [58].
СМАР были изучены при лечении рака молочной
железы, остеопороза и кахексии, а также использовались
в качестве средств, сжигающих жировую массу, увели-
чивающих мышечную и костную массу и повышающих
работоспособность (в частности, в спорте) [59, 60].
Хотя в настоящее время нет одобренных FDA
США официальных показаний к применению СМАР,
продолжающиеся исследования сосредоточены на фар-
макокинетике и фармакодинамике этих препаратов,
демонстрирующих хорошую биодоступность при
незначительном количестве лекарственных взаимо-
действий. Ранние клинические исследования проде-
монстрировали потенциальное возможности СМАР
при лечении связанной с раком кахексии/мышечной
дистрофии, а также рака молочной железы и недержа-
ния мочи у женщин и доброкачественной гиперплазии
предстательной железы (ДГПЖ), рака предстательной
железы и гипогонадизма у мужчин с положительными
результатами [61, 62]. Считается, что СМАР превос-
ходят по эффектам пероральную и трансдермальную
терапию тестостероном и, по мнению экспертов, могут
представлять собой жизнеспособную альтернативу со-
временной андрогенной терапии [63]. Поскольку они
не метаболизируются до 5α-ДГТ 5α-редуктазой, риск ан-
дрогенных эффектов со стороны предстательной желе-
зы существенно снижается по сравнению, например,
с ТЗТ. Кроме того, СМАР не метаболизируются арома-
тазой до эстрогенов, ограничивая круг возможных не-
гативных гиперэстрогенных эффектов [63]. В то время
как преимущества СМАР первого поколения кажутся
скромными в сравнении с преимуществами андрогенов,
способность СМАР преимущественно стимулировать
рост костей и мышц, уменьшать простату и ингибиро-
вать рост рака молочной железы без значительных си-
стемных побочных эффектов обнадеживает. Учитывая,
что лечение многих хронических заболеваний, для кото-
рых рассматривались СМАР, требует длительного воз-
действия, очевидное отсутствие значительных побоч-
ных эффектов у СМАР по сравнению с андрогенами дает
им отличительное преимущество [63]. Эксперименталь-
ные исследования продемонстрировали потенциальную
пользу СМАР для повышения либидо как у самок, так
и у самцов крыс [64, 65], а также высокий потенциал для
лечения таких симптомов мужского гипогонадизма, как
дефицит мышечной массы и низкая МПКТ, без побоч-
ных эффектов, характерных для ТЗТ (например, повы-
шение гематокрита крови) [66].
Тем не менее влияние приема СМАР на уровень
тестостерона у мужчин и мужскую репродукцию в до-
казательных клинических исследованиях практически
не изучено, а поскольку их декларируемые позитивные
эффекты ограничены не всеми симптомами мужско-
го гипогонадизма, а в основном влиянием на костно-мы-
шечную и жировую ткани, то СМАР сегодня официаль-
но не рекомендуются для клинического применения
в качестве рутинной тестостерон-ресторативной тера-
пии у мужчин, хотя некоторые категории пациентов,
безусловно, получат пользу от их применения.
Также была
продемонстрирована возможность трансплантации
взрослых клеток Лейдига, которые способны увеличить
продукцию тестостерона у кастрированных крыс. Более
того, были предприняты попытки гетеротопической
многоточечной трансплантации, но при этом клетки
Лейдига, дифференцированные из стволовых клеток,
обладали слабой способностью секретировать тесто-
стерон. Аллогенная трансплантация, которая является
основным методом клеточной терапии, требует при-
менения системной иммуносупрессии для снижения
иммунных реакций, которая может вызвать серьезные
осложнения у пациентов. Для решения данных проблем
китайские ученые создали эффективную систему диф-
ференцировки для получения функциональных лейди-
гоподобных клеток из стволовых клеток Лейдига чело-
века. Кроме того, полученные клетки были заключены
в микрокапсулы из альгинат-поли-L-лизин-альгината
(АРА), который может предотвратить иммунное оттор-
жение трансплантированных клеток и устранить необ-
ходимость в иммуносупрессии [69].
Заключение
Таким образом, в настоящее время существуют
различные подходы к восстановлению уровня тесто-
стерона при мужском гипогонадизме. Например, было
показано, что изменение образа жизни и варикоцелэк-
томия повышают выработку эндогенного тестостеро-
на [70]. Также ранее в данном обзоре показано, что ТЗТ,
ХГЧ, СМЭР и ИА безопасно и эффективно повышают
уровень тестостерона у мужчин, однако пока только ХГЧ
остается единственным одобренным FDA методом лече-
ния дефицита тестостерона у мужчин без применения
тестостерона. Отпускаемые без рецепта растительные
добавки и дизайнерские стероиды остаются доступны-
ми, хотя они плохо изучены и связаны с потенциальным
злоупотреблением, а также повышенным риском для пе-
чени и сердечно-сосудистой системы.
Тестостерон является основным андрогеном
у мужчин и критически необходим для обеспечения
широкого спектра биологических процессов в мужском
организме, поэтому мужской гипогонадизм (ДТ) пред-
ставляет реальную угрозу для здоровья и продолжитель-
ности жизни мужчин. В этой связи даже у современных
скептиков не возникает сомнений в необходимости мак-
симально ранней и полноценной ликвидации симптомов
мужского гипогонадизма, поэтому в настоящее время
для повышения уровня тестостерона у мужчин исполь-
зуется несколько методов его медикаментозного восста-
новления, которые в зарубежной литературе получили
общее название «тестостерон-ресторативная терапия».
В настоящее время показано, что заместительная тера-
пия тестостероном (ТЗТ) является наиболее изученной
и чаще всего применяемой фармакотерапевтической
опцией восстановления нормального уровня тестосте-
рона и уменьшения симптомов его дефицита у мужчин
различного возраста, особенно при возрастном гипого-
надизме. Однако она создает риски для фертильности
из-за механизмов отрицательной обратной связи в гипо-
таламо-гипофизарно-гонадной оси, которая является ос-
новным регулятором выработки тестостерона и сперма-
тогенеза у мужчин. Альтернативной фармакологической
методикой для повышения уровня эндогенного тестосте-
рона и одновременного сохранения мужской фертиль-
ности является тестостерон-стимулирующая терапия
в виде назначения препаратов гонадотропинов (ХГЧ).
В настоящее время продолжают исследоваться возмож-
ности тестостерон-модулирующей терапии, эффекты
которой направлены на обмен метаболитов тестосте-
рона и его рецепторный аппарат (СМЭР, ИА и СМАР).
По современным данным, эти альтернативные подхо-
ды, направленные на улучшение выработки эндогенно-
го тестостерона и сохранение фертильности, являются
многообещающими, но все еще находятся на стадии
клинической разработки и рутинно не рекомендуются
всем подряд гипогонадным мужчинам, хотя при нали-
чии соответствующих показаний и условий могут быть
эффективно использованы при некоторых гормональ-
но-метаболических вариантах мужского гипогонадизма.
Зачастую на практике бывает трудно решить, какое ле-
чение выбрать для пациентов с дефицитом тестостеро-
на, особенно если это мужчина молодого и среднего воз-
раста, желающий сохранить фертильность. Для выбора
оптимального варианта тестостерон-ресторативной
терапии для каждого пациента необходимо учитывать
несколько факторов, которые включают безопасность,
эффективность, экономичность, комплаентность, гиб-
кость и удобство дозирования и возможные побочные
эффекты (но не ограничиваются ими).
Литература
4. Carrasquillo R., Chu K., Ramasamy R. Novel therapy
for male hypogonadism. Curr. Urol. Rep. 2018; 19 (8): 63.
5. Seftel A. Male hypogonadism. Part II: etiology, pathophysiology,
and diagnosis. Int. J. Impot. Res. 2006; 18 (3): 223–228.
биологических процессов в мужском организме, поэтому мужской гипогонадизм (дефицит тестостерона) представляет
реальную угрозу для здоровья и продолжительности жизни мужчин. В данном обзоре рассматриваются различные
формы медикаментозной коррекции низкого уровня тестостерона у мужчин, которая в зарубежной литературе по-
лучила название «тестостерон-ресторативная терапия». Заместительная терапия экзогенным тестостероном – наибо-
лее частый вариант фармакотерапии симптоматического мужского гипогонадизма. Однако она является палкой о двух
концах, создавая риски для фертильности из-за механизмов отрицательной обратной связи в гипоталамо-гипофизар-
но-гонадной оси, которая служит основным регулятором выработки тестостерона и сперматогенеза у мужчин. Альтер-
нативной фармакологической методикой для повышения уровня эндогенного тестостерона и одновременного сохра-
нения функций данной оси регуляции и мужской фертильности является тестостерон-стимулирующая терапия в виде
назначения препаратов гонадотропинов. В настоящее время также описаны возможности тестостерон-модулирующей
терапии, эффекты которой направлены на обмен метаболитов тестостерона и его рецепторный аппарат (селективные
модуляторы эстрогеновых рецепторов, или антиэстрогены, ингибиторы ароматазы и селективные модуляторы андро-
геновых рецепторов). Представлена сравнительная характеристика указанных групп препаратов с точки зрения их воз-
можностей коррекции дефицита тестостерона у мужчин, а также описаны некоторые новые перспективные методы
восстановления тестостерона у мужчин.
Введение
Тестостерон является основным андрогеном
у мужчин и критически необходим для обеспечения
широкого спектра биологических процессов в мужском
организме, включая репродуктивную и сексуальную
функцию, поведение, психоэмоциональную сферу, обмен
веществ, композиционный состав тела, регуляцию моче-
половой и костно-мышечной систем, а также функции
центральной нервной системы (ЦНС) и познание [1–3].
Мужской гипогонадизм, также известный как синдром де-
фицита тестостерона (ДТ), определяется как наличие од-
ного или нескольких симптомов, подтвержденных низким
уровнем циркулирующего тестостерона (общий уровень
тестостерона в сыворотке < 346 нг/дл) [4, 5]. Симптомы
ДТ включают снижение либидо, эректильную дисфунк-
цию, бесплодие, уменьшение мышечной массы и силы,
уменьшение плотности костной массы, анемию, цен-
тральное ожирение, нарушения обмена глюкозы, депрес-
сию, расстройства памяти, настроения, концентрации
внимания и сна [6, 7]. Частота ДТ увеличивается с возрас-
том, при этом после 30 лет примерно на 1–1,5% ежегодно
снижается уровень свободного тестостерона, однако ис-
тинная распространенность ДТ остается неизвестной из-
за различных пороговых значений его нормального сыво-
роточного уровня в до сих пор не стандартизированной
методологии, применяемой при измерениях уровня гор-
мона в крови различными лабораторными методами ди-
агностики [8–10]. С патофизиологической точки зрения
мужской гипогонадизм можно разделить на три глав-
ных типа: первичный (гипергонадотропный гипогона-
дизм), вторичный (гипогонадотропный гипогонадизм)
и смешанный (нормогонадотропный гипогонадизм).
Первичный гипогонадизм является следствием первич-
ного повреждения клеток Лейдига яичек в результате
их заболеваний, травм, аномалий или влияний различ-
ных химических и физических гонадотоксинов (син-
дром Клайнфельтера, опухоли яичек, инфекция, травма,
воспаление, влияние медикаментов, профессиональных
вредностей и т.д.). Вторичный гипогонадизм – это ДТ,
обусловленный аномалией гипоталамуса или гипофиза,
которая нарушает стимуляцию яичек, необходимую для
выработки тестостерона (дефекты секреции гонадотро-
пин-рилизинг гормона (ГнРГ) гипоталамуса, нарушения
секреции лютеинизирующего гормона (ЛГ) и/или фол-
ликулостимулирующего гормона (ФСГ) гипофиза, а так-
же гиперпролактинемия). Третьим типом ДТ является
так называемый возрастной, или поздний, гипогонадизм,
который протекает по механизмам смешанного (нормо-
гонадотропного) гипогонадизма и представляет собой
постепенное возрастное снижение уровня общего и/или
свободного тестостерона, сопровождающееся различны-
ми клиническими симптомами в виде ожирения, сахарно-
го диабета, остеопороза, сердечно-сосудистой патологии
и других хронических заболеваний стареющих мужчин,
являясь при этом независимым предиктором повышен-
ного риска смертности мужчин от всех причин [11–13].
В этой связи даже у современных скептиков не возникает
сомнений в необходимости максимально ранней и полно-
ценной ликвидации симптомов мужского гипогонадиз-
ма, поэтому в настоящее время для купирования симпто-
мов любого варианта ДТ у мужчин существует несколько
методов медикаментозного восстановления нормального
уровня тестостерона, которые получили общее название
«тестостерон-ресторативная терапия» [14] (рисунок).
Тестостерон-заместительная терапия
мужского гипогонадизма
Следует помнить, что полный спектр биологи-
ческого действия тестостерона в организме может быть
достигнут только в том случае, если вводимый извне те-
стостерон в дальнейшем метаболизируется под влияни-
ем ароматазы в эстрадиол и под влиянием 5α-редуктаз
в 5α-дигидротестостерон (5α-ДГТ). По этой причине все
современные препараты экзогенного тестостерона для
проведения тестостерон-заместительной терапии (ТЗТ)
являются идентичными натуральному гормону и, соот-
ветственно, подвергаются всем вышеописанным видам
биотрансформации в организме. Терапия препаратами
экзогенного тестостерона началась с конца 30-х гг. XX в.,
когда была установлена структура тестостерона и произ-
веден его промышленный химический синтез. Наиболее
ранними формами тестостерона стали масляные раство-
ры его различных эфиров для внутримышечного введе-
ния и таблетки для перорального приема [14]. Тестосте-
рон обычно эффективен при приеме внутрь и хорошо
всасывается в кишечнике, но зачастую быстро метабо-
лизируется печенью при своем первичном прохождении
из кишечника (энтерогепатическая первичная петля),
что делает его пероральный прием неэффективным [15].
В связи с этим с момента промышленного синтеза тесто-
стерона в 1937 г. и вплоть до настоящего времени были
разработаны различные формы доставки гормона в орга-
низм, включая не только модифицированные перораль-
ные и внутримышечные формы, но и новые уникальные
буккальные, трансдермальные (накожные), подкожные
и назальные формы тестостерона [14, 15] (табл. 1).
Всесторонний сбор анамнеза, физикальный ос-
мотр и гормональный скрининг при одновременной
тщательной оценке показаний/противопоказаний по-
могают определить потенциальных пациентов – кан-
дидатов для получения ТЗТ. Она необходима, прежде
всего, при врожденном или приобретенном первичном
(гипергонадотропном) гипогонадизме (первичной те-
стикулярной недостаточности различного генеза), когда
уровень тестостерона в сыворотке крови низкий, а уро-
вень ЛГ высокий. Кроме того, ТЗТ является наиболее
распространенным в современной андрологической
практике фармакологическим вариантом лечения воз-
растного, или позднего приобретенного, гипогонадиз-
ма у мужчин, характеризующегося неблагоприятными
последствиями для их здоровья и продолжительности
жизни [16–18]. Однако, назначая ТЗТ, следует помнить,
что при введении экзогенного тестостерона секреция
ЛГ гипофизом подавляется, что приводит к существен-
ному снижению выработки собственного эндогенно-
го гормона, прежде всего в яичках. Снижение синтеза
внутритестикулярного тестостерона приводит к сниже-
нию стимуляции сперматогенеза и обратимому мужско-
му бесплодию в течение всего периода проведения ТЗТ
[19]. При этом пациенты и врачи не всегда осведомлены
о потенциально неблагоприятном, хотя и в подавляю-
щем большинстве случаев обратимом воздействии ТЗТ
на нормальную функцию яичек [20]. Так, P.N. Kolettis
и соавт. (2015) обнаружили, что 7% мужчин, проходя-
щих обследование по поводу бесплодия, принимали
дополнительный тестостерон, и в этом же исследовании
сообщалось о неспособности восстановления спермато-
генеза более чем у 20% этих мужчин после прекращения
ТЗТ, хотя за это могли быть также ответственны и ранее
существовавшие причины нарушения сперматогенеза,
не связанные с тестостероном [21]. Однако существует
несколько альтернативных терапевтических подходов
для повышения уровня эндогенного тестостерона, по-
мимо применения ТЗТ, описанных ниже, которые могут
успешно восстанавливать концентрацию тестостерона
в сыворотке крови и в яичках, сохраняя при этом фер-
тильность [22, 23]. Хотя далеко не все из них одобрены
Управлением по санитарному надзору за качеством пи-
щевых продуктов и медикаментов США (FDA) для ру-
тинного лечения пациентов с гипогонадизмом или бес-
плодием, они часто используются в андрологии не по
медицинским показаниям, отраженным в инструкции
(off-label) [24] (табл. 2).
Тестостерон-стимулирующая терапия
мужского гипогонадизма
Для лечения вторичного (гипогонадотропного) ги-
погонадизма используются препараты хорионического го-
надотропина человека (ХГЧ), которые, обладая активно-
стью ЛГ, оказывают стимулирующее действие на клетки
Лейдига. Сходство ХГЧ и ЛГ во всех отношениях позволя-
ет использовать ХГЧ для активации сперматогенеза и сте-
роидогенеза в яичках без риска развития побочных эф-
фектов. Основные отличия биологического действия ХГЧ
и ЛГ заключаются в более длительном и сильном действии
первого на ЛГ-рецепторы яичек [25]. Долгое время един-
ственным источником для получения ХГЧ являлась моча
беременных женщин, за что препарат и получил свое на-
звание. В таком ХГЧ нельзя исключить примесь ФСГ, что
является плюсом, поскольку он усиливает сперматогенез.
С появлением рекомбинантной технологии применение
мочевых гонадотропинов снижается. Основными преимуществами
рекомбинантного ХГЧ являются отсутствие
биологических примесей, постоянство состава, неизмен-
ная биологическая активность и простота применения
(подкожное введение) [25].
Селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов
при мужском гипогонадизме
Селективные модуляторы эстрогеновых рецепто-
ров (СМЭР) представляют собой группу фармацевтиче-
ских препаратов, которые действуют как конкурентные
ингибиторы рецепторов эстрогенов в гипоталамусе и ги-
пофизе с увеличением высвобождения ГнРГ и гонадо-
тропинов, увеличивая выработку внутритестикулярного
тестостерона, улучшая сперматогенез и приводя к различ-
ным периферическим эффектам в различных тканях. Они
действуют на рецепторы эстрогенов различным образом
в разных тканях, что дает возможность избирательно ин-
гибировать или стимулировать действие эстрогенов. Раз-
личные ткани имеют разные типы эстрогеновых рецепто-
ров (α-тип или β-тип), разную степень их чувствительности
к эндогенным эстрогенам, поэтому СМЭР оказывают
эстрогенное или антиэстрогенное действие в зависимости
от конкретной ткани, а также от процента внутренней ак-
тивности (IA) конкретного препарата. Примером СМЭР
с высоким IA и, следовательно, в основном эстрогенным
действием является хлортрианизен. Примером СМЭР
с низким IA и, следовательно, в основном антиэстроген-
ным действием является этамокситрифетол. Кломифен
(кломифена цитрат, или клостилбегит) и тамоксифен –
наиболее распространенные в андрологической практике
СМЭР – имеют сравнительно средние значения IA и сба-
лансированы по эстрогенной и антиэстрогенной активно-
сти. Кломифен является смесью двух диастереоизомеров
(трансизомера энкломифен (62%) и цис-изомера зукло-
мифен (38%)). Энкломифен – изомер короткого действия
(Т1/2 – 7 часов), который выступает как функциональный
антагонист рецепторов эстрогенов, ингибирует их и уда-
ляет петлю отрицательной обратной связи для эстрогенов,
не подавляя секрецию ЛГ и ФСГ в гипофизе [33]. Таким
образом, изолят энкломифена идеален в качестве блокато-
ра эстрогенов и мощного стимулятора высвобождения ЛГ
и ФСГ, что приводит к положительным эффектам на об-
щий уровень тестостерона в сыворотке и сперматогенез.
Лечение изолированным изомером энкломифена поло-
жительно влияет на выработку тестостерона и не влияет
на гистологию яичек. Зукломифен – изомер длительного
действия (Т1/2 – 14 дней) и агонист рецепторов эстрогенов
в физиологических концентрациях, что определяет пара-
доксальный эстрогенный эффект (возможные негативные
эстрогензависимые эффекты кломифена). При больших
дозах он может подавлять гонадотропины и снижать по-
ловую функцию за счет парадоксального угнетения секре-
ции тестостерона [33]. Таким образом, более идеальным
СМЭР, чем кломифен, является чистая форма его трансизомера
энкломифена, который под рабочим названи-
ем Андроксал по состоянию на декабрь 2016 г. проходил
предварительную регистрацию и рассмотрение в FDA
США и Евросоюза. Однако в январе 2018 г. Комитет по ле-
карственным средствам для человека Европейского агент-
ства по лекарственным средствам рекомендовал отказать
в разрешении на продажу энкломифена для лечения вто-
ричного гипогонадизма. Дальнейшая судьба Андроксала
неизвестна до сих пор. Тамоксифен также обладает спо-
собностью увеличивать секрецию ФСГ и ЛГ, как и кломи-
фен (только в более низких дозировках – 10–20 мг против
25–50 мг соответственно) [34]. Считается, что кломифен
является более селективным (избирательным) СМЭР, чем
тамоксифен. Если кломифен связывается с эстрогенны-
ми рецепторами преимущественно в гипофизе и яичках
то тамоксифен связывается с ними практически во всем
организме. Исключением является костная ткань, где оба
препарата активируют эстрогеновые рецепторы (защита
костной ткани). Однако тамоксифен может быть несколь-
ко токсичнее кломифена (тошнота, рвота, тромбоци-
тоз, повышение вязкости крови). Тамоксифен в отличие
от кломифена увеличивает количество рецепторов проге-
стерона, что может вызывать некоторые его парадоксаль-
ные антиандрогенные эффекты, а в печени может рабо-
тать как эстроген. Эстрогенное действие в печени играет
важную роль в регулировании уровней холестерина в сы-
воротке крови, и препарат имеет тенденцию поддержи-
вать синтез «хорошего» холестерина и уменьшать синтез
«плохого» холестерина. При этом и кломифен, и тамок-
сифен снижают синтез инсулиноподобного фактора ро-
ста 1 и повышают уровень глобулина, связывающего по-
ловые стероиды (ГСПС) [34]. Следует отметить, что СМЭР
обязательно требуют функциональности оси «гипотала-
мус – гипофиз – гонады» и поэтому не могут быть исполь-
зованы у мужчин с органическим или возрастным гипо-
гонадизмом. Хотя некоторые исследования показали, что
мужчинам с возрастным гипогонадизмом может быть на-
значена длительная терапия СМЭР (кломифеном) в каче-
стве альтернативы ТЗТ, такие случаи скорее исключение
из правила [35]. Наиболее часто СМЭР применяют при
функциональном дефиците тестостерона из-за его избы-
точной ароматизации (повышенной активности аромата-
зы) в эстрогены (системной гиперэстрогенемии) [36–38].
Ингибиторы ароматазы при мужском гипогонадизме
Разработка ингибиторов ароматазы (ИА) в пер-
вую очередь связана с бурным ростом заболеваемости
раком молочной железы у женщин. Все современные
ИА можно разделить на два больших класса: обратимые
(конкурентные) и необратимые (суицидные). Обрати-
мые (конкурентные) ИА делятся на стероидные и несте-
роидные препараты. К необратимым (суицидным) ИА
относят только стероидные препараты [44, 45].
Особенности строения действующего вещества
обусловливают механизм его действия. Так, для стеро-
идных препаратов характерен механизм подмены суб-
страта (первый механизм), а для нестероидных препа-
ратов – образование комплекса между атомом вещества
ИА (O – кислород, N – азот, S – сера) и гемом цитохрома
Р450 (второй механизм) [44, 45].
Первый механизм ингибирования ароматазы. Ан-
дростендион и тестостерон являются производными
андростана (C19), у которых заместитель в положении
17β определяет их андрогенную принадлежность, а 3-ке-
то-группа кольца А – характер их воздействия. Структура
стероидных ИА также имеет аналогичный заместитель
в положении 17β, благодаря чему препарат воспринима-
ется ароматазой как естественный субстрат и конвер-
тируется в промежуточное вещество, инактивирующее
ароматазу [44, 45]. Первые препараты данной группы
отличались низким сродством к ароматазе и низкой био-
доступностью при оральном употреблении (Тестолактон,
Форместан), в связи с чем исследования были направле-
ны на подбор заместителей, устраняющих данные недо-
статки. Так возник препарат третьего поколения экземе-
стан, чаще всего используемый в качестве терапии второй
линии при раке молочной железы [44, 45].
Второй механизм ингибирования ароматазы име-
ется у таких распространенных ИА третьего поколения,
как анастрозол и летрозол, получивших одобрение FDA
США на использование при эстрогензависимых опухо-
лях молочной железы в 1990-х гг. В отличие от их пред-
шественников эти препараты имеют высокую селектив-
ность к ароматазе и малое влияние на другие системы
[44, 45]. В формуле анастрозола и летрозола можно вы-
делить две ключевые структуры: во-первых, триазолы,
входящие в состав данных веществ, которые за счет азо-
та связываются с железом в гемовой части цитохрома
Р450, обусловливая обратимый ингибирующий эффект,
а во-вторых, цианобензильный фрагмент, позволяющий
мимикрировать под стероидный скелет натурального
субстрата – андростендиона [44, 45].
Имеющиеся в научной литературе данные свиде-
тельствуют об актуальности и эффективности использо-
вания ИА в коррекции нарушений гормонального баланса
(прежде всего гиперэстрогенемии на фоне абсолютного
или относительного андрогенного дефицита) и нарушений
сперматогенеза у мужчин [46–48]. К сожалению, эти пока-
зания для ИА в нашей стране не зарегистрированы, а ин-
терес к гиперэстрогенемии у мужчин и ее коррекции есть
далеко не у всех российских андрологов. Однако междуна-
родный опыт показывает, что большая часть практикую-
щих врачей, использующих методы тестостерон-рестора-
тивной терапии, контролируют наряду с тестостероном
и уровень эстрогенов, а критерием для назначения ИА
рассматривают потенциальные симптомы гиперэстроге-
немии, хотя при этом отмечается большая вариабельность
в схемах назначений данных препаратов [49]. В то же время
возникает другая важнейшая проблема терапии ИА, свя-
занная с тем, что ароматизация тестостерона в эстрогены
является физиологической реакцией, опосредованной
ароматазой, потому что часть эффектов в мужском орга-
низме тестостерон оказывает непосредственно сам, а часть
эффектов – через свои ключевые метаболиты (эстрогены
и 5α-ДГТ) [50]. В этой связи даже частичная, а тем более
полная депривация эстрогенов у мужчин на фоне дли-
тельного приема ИА представляется патологическим со-
стоянием, поскольку очевидно, что длительный дефицит
эстрогенов у мужчин так же опасен, как и хроническая ги-
перэстрогенемия [50, 51]. Длительная депривация эстроге-
нов у мужчин проявляется нарушениями функций ЦНС,
депрессией, тревогой, инсулинорезистентностью, нару-
шениями либидо, а самое главное – снижением плотности
костной ткани (остеопорозом) [52].
В этой связи ИА не рекомендуются для рутинного
применения у всех гипогонадных мужчин с целью нор-
мализации у них уровня тестостерона. Основное усло-
вие для назначения этой группы препаратов – наличие
лабораторной и/или симптоматической гиперэстроге-
немии на фоне абсолютного или относительного ДТ.
Тем не менее эффективность ИА для коррекции
мужского гипогонадизма продолжает активно изучать-
ся и в настоящее время. Так, в результате поиска литера-
туры, опубликованной в период с 2009 по 2018 г., было
выявлено 12 РКИ (n = 645), изучавших эффективность
СМЭР и ИА при мужском гипогонадизме. В большин-
стве исследований участвовало лишь небольшое число
пациентов (диапазон 11–256), а время наблюдения было
относительно коротким (от шести недель до 12 меся-
цев) [53]. Показано, что ИА и СМЭР повышали уровень
тестостерона в сыворотке крови, не оказывая никакого
влияния ни на сексуальные симптомы, ни на параметры
эякулята. После ингибирования активности ароматазы
в некоторых исследованиях наблюдалось лишь мини-
мальное улучшение состава тела и физических функций,
но минеральная плотность костной ткани (МПКТ) по-
звоночника снизилась. При этом СМЭР вызвали лишь
небольшое улучшение состава тела без серьезных по-
бочных эффектов. В этой связи ИА не рекомендуются
в качестве лечения функционального гипогонадизма
из-за недостаточной эффективности, а также сниже-
ния МПКТ. Напротив, СМЭР могут быть альтернати-
вой TЗT, но необходимы дополнительные исследования
для оценки их влияния на симптомы гипогонадизма,
а также изучение их долгосрочного профиля безопасно-
сти [53]. С целью сравнительной оценки влияния СМЭР,
ИА и ХГЧ на уровень ОТ и симптомы гипогонадизма
O.A. Raheem и соавт. (2021) был выполнен систематиче-
ский обзор литературы с 1987 по 2019 г. в базах данных
PubMed, Cochrane review и Web of Science [54]. Из най-
денной литературы было отобрано 25 РКИ, из которых
в 12 оценивалась эффективность ИА, в восьми – СМЭР
и в пяти – эффекты ХГЧ. Для СМЭР 512 пациентов (сред-
ний возраст – 42,3 ± 1,94 года) показали увеличение сред-
него уровня ОТ крови после лечения по сравнению с ис-
ходными значениями (с 167,9 ± 202,8 до 366,2 ± 32,3 нг/дл,
р < 0,0001). Для ИА у 375 пациентов (средний возраст –
54,1 ± 0,67 года) также отмечено повышение уровня ОТ
с 167,9 ± 202,8 до 366,2 ± 32,3 нг/дл (р < 0,0001). СМЭР
также показали улучшение симптоматики по шкале
АDАМ (4,95 ± 0,28 до лечения против 5,50 ± 0,19 после
лечения, р < 0,0001). Что касается ХГЧ, то у 196 пациен-
тов (средний возраст – 41,7 ± 1,5 года) средний уровень
ОТ до лечения составлял 284,5 ± 13,6 нг/дл, а после ле-
чения – 565,6 ± 39,7 нг/дл (р < 0,0001). Кроме того, ХГЧ
также показал улучшение симптомов по шкале АDАМ
после лечения по сравнению с исходными (30,9 ± 2,3
против 28,1 ± 2,0, р < 0,0001). Сделан вывод, что тера-
пия, не связанная с назначением препаратов тестосте-
рона, эффективна у мужчин с гипогонадизмом, и ре-
зультаты показали статистически значимое улучшение
показателей ОТ и симптомов по шкале ADAM по всем
трем препаратам после лечения [54]. Современный ме-
таанализ клинических исследований также показывает,
что ИА, особенно нестероидные препараты летрозол
и анастрозол, могут значительно ингибировать выра-
ботку эстрадиола и его отрицательную обратную связь
по гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси, что при-
водит к увеличению выработки тестостерона и ФСГ,
а также улучшению параметров эякулята у бесплодных
мужчин [55]. Полиморфизм гена ароматазы CYP19A1,
включая однонуклеотидные полиморфизмы и поли-
морфизм тетрануклеотидных повторов TTTA (TTTAn),
также влияет на гормональный профиль, качество эя-
кулята и эффективность лечения ИА при мужском ги-
погонадотропном гипогонадизме и бесплодии [55].
Крупномасштабные исследования показывают, что ожи-
рение может приводить к симптомам гипогонадизма как
у фертильных, так и у бесплодных мужчин, таким как
снижение качества эякулята и ослабление сексуальной
функции, которые могут быть улучшены с помощью ле-
чения ИА [56, 57].
Селективные модуляторы андрогеновых
рецепторов при мужском гипогонадизме
Создание селективных модуляторов андрогено-
вых рецепторов (СМАР) и других тканеселективных
модуляторов ядерных рецепторов гормонов, которые
активируют их родственные рецепторы тканеселектив-
ным образом, предоставляет возможность стимулиро-
вать благотворное действие андрогенов и других гор-
монов в тканях-мишенях со значительно меньшим
количеством нежелательных побочных эффектов [58].
Данные препараты дифференцированно связываются
с рецепторами андрогенов в клетках и тканях в зависи-
мости от химической структуры каждого из препаратов
этой группы, в результате чего усиливается локальная
анаболическая клеточная активность, при этом не воз-
никает многих побочных эффектов, характерных для
применяемых в настоящее время анаболических стеро-
идов [58]. СМАР представляют собой низкомолекуляр-
ные препараты, которые действуют либо как агонисты,
либо как антагонисты рецепторов андрогенов (AR),
изменчивость которых в тканях-мишенях позволяет
СМАР избирательно извлекать локальные анаболиче-
ские преимущества, избегая при этом подводных кам-
ней традиционной андрогенной терапии.
Существует несколько гипотез, объясняющих
тканеселективное действие СМАР:
1) гипотеза коактиватора, основанная на различиях
в транскрипционной активности, связанных с ро-
лью, которую играют активаторы и репрессоры
AR;
2) конформационная гипотеза, основанная на ин-
дукции изменений в лигандсвязывающих доме-
нах, модуляции топологии поверхности и по-
следующем межбелковом взаимодействии (как
на цитозольном уровне с негеномными эффекта-
ми, так и на регуляторах экспрессии генов);
3) гипотеза тканевой селективности: основана на том,
что тканевая селективность СМАР также может
быть связана с различиями в их распределении
в тканях, потенциальными взаимодействиями
с 5α-редуктазой, ароматазой CYP19 или ткане-
специфической экспрессией корегуляторов [58].
СМАР были изучены при лечении рака молочной
железы, остеопороза и кахексии, а также использовались
в качестве средств, сжигающих жировую массу, увели-
чивающих мышечную и костную массу и повышающих
работоспособность (в частности, в спорте) [59, 60].
Хотя в настоящее время нет одобренных FDA
США официальных показаний к применению СМАР,
продолжающиеся исследования сосредоточены на фар-
макокинетике и фармакодинамике этих препаратов,
демонстрирующих хорошую биодоступность при
незначительном количестве лекарственных взаимо-
действий. Ранние клинические исследования проде-
монстрировали потенциальное возможности СМАР
при лечении связанной с раком кахексии/мышечной
дистрофии, а также рака молочной железы и недержа-
ния мочи у женщин и доброкачественной гиперплазии
предстательной железы (ДГПЖ), рака предстательной
железы и гипогонадизма у мужчин с положительными
результатами [61, 62]. Считается, что СМАР превос-
ходят по эффектам пероральную и трансдермальную
терапию тестостероном и, по мнению экспертов, могут
представлять собой жизнеспособную альтернативу со-
временной андрогенной терапии [63]. Поскольку они
не метаболизируются до 5α-ДГТ 5α-редуктазой, риск ан-
дрогенных эффектов со стороны предстательной желе-
зы существенно снижается по сравнению, например,
с ТЗТ. Кроме того, СМАР не метаболизируются арома-
тазой до эстрогенов, ограничивая круг возможных не-
гативных гиперэстрогенных эффектов [63]. В то время
как преимущества СМАР первого поколения кажутся
скромными в сравнении с преимуществами андрогенов,
способность СМАР преимущественно стимулировать
рост костей и мышц, уменьшать простату и ингибиро-
вать рост рака молочной железы без значительных си-
стемных побочных эффектов обнадеживает. Учитывая,
что лечение многих хронических заболеваний, для кото-
рых рассматривались СМАР, требует длительного воз-
действия, очевидное отсутствие значительных побоч-
ных эффектов у СМАР по сравнению с андрогенами дает
им отличительное преимущество [63]. Эксперименталь-
ные исследования продемонстрировали потенциальную
пользу СМАР для повышения либидо как у самок, так
и у самцов крыс [64, 65], а также высокий потенциал для
лечения таких симптомов мужского гипогонадизма, как
дефицит мышечной массы и низкая МПКТ, без побоч-
ных эффектов, характерных для ТЗТ (например, повы-
шение гематокрита крови) [66].
Тем не менее влияние приема СМАР на уровень
тестостерона у мужчин и мужскую репродукцию в до-
казательных клинических исследованиях практически
не изучено, а поскольку их декларируемые позитивные
эффекты ограничены не всеми симптомами мужско-
го гипогонадизма, а в основном влиянием на костно-мы-
шечную и жировую ткани, то СМАР сегодня официаль-
но не рекомендуются для клинического применения
в качестве рутинной тестостерон-ресторативной тера-
пии у мужчин, хотя некоторые категории пациентов,
безусловно, получат пользу от их применения.
Также была
продемонстрирована возможность трансплантации
взрослых клеток Лейдига, которые способны увеличить
продукцию тестостерона у кастрированных крыс. Более
того, были предприняты попытки гетеротопической
многоточечной трансплантации, но при этом клетки
Лейдига, дифференцированные из стволовых клеток,
обладали слабой способностью секретировать тесто-
стерон. Аллогенная трансплантация, которая является
основным методом клеточной терапии, требует при-
менения системной иммуносупрессии для снижения
иммунных реакций, которая может вызвать серьезные
осложнения у пациентов. Для решения данных проблем
китайские ученые создали эффективную систему диф-
ференцировки для получения функциональных лейди-
гоподобных клеток из стволовых клеток Лейдига чело-
века. Кроме того, полученные клетки были заключены
в микрокапсулы из альгинат-поли-L-лизин-альгината
(АРА), который может предотвратить иммунное оттор-
жение трансплантированных клеток и устранить необ-
ходимость в иммуносупрессии [69].
Заключение
Таким образом, в настоящее время существуют
различные подходы к восстановлению уровня тесто-
стерона при мужском гипогонадизме. Например, было
показано, что изменение образа жизни и варикоцелэк-
томия повышают выработку эндогенного тестостеро-
на [70]. Также ранее в данном обзоре показано, что ТЗТ,
ХГЧ, СМЭР и ИА безопасно и эффективно повышают
уровень тестостерона у мужчин, однако пока только ХГЧ
остается единственным одобренным FDA методом лече-
ния дефицита тестостерона у мужчин без применения
тестостерона. Отпускаемые без рецепта растительные
добавки и дизайнерские стероиды остаются доступны-
ми, хотя они плохо изучены и связаны с потенциальным
злоупотреблением, а также повышенным риском для пе-
чени и сердечно-сосудистой системы.
Тестостерон является основным андрогеном
у мужчин и критически необходим для обеспечения
широкого спектра биологических процессов в мужском
организме, поэтому мужской гипогонадизм (ДТ) пред-
ставляет реальную угрозу для здоровья и продолжитель-
ности жизни мужчин. В этой связи даже у современных
скептиков не возникает сомнений в необходимости мак-
симально ранней и полноценной ликвидации симптомов
мужского гипогонадизма, поэтому в настоящее время
для повышения уровня тестостерона у мужчин исполь-
зуется несколько методов его медикаментозного восста-
новления, которые в зарубежной литературе получили
общее название «тестостерон-ресторативная терапия».
В настоящее время показано, что заместительная тера-
пия тестостероном (ТЗТ) является наиболее изученной
и чаще всего применяемой фармакотерапевтической
опцией восстановления нормального уровня тестосте-
рона и уменьшения симптомов его дефицита у мужчин
различного возраста, особенно при возрастном гипого-
надизме. Однако она создает риски для фертильности
из-за механизмов отрицательной обратной связи в гипо-
таламо-гипофизарно-гонадной оси, которая является ос-
новным регулятором выработки тестостерона и сперма-
тогенеза у мужчин. Альтернативной фармакологической
методикой для повышения уровня эндогенного тестосте-
рона и одновременного сохранения мужской фертиль-
ности является тестостерон-стимулирующая терапия
в виде назначения препаратов гонадотропинов (ХГЧ).
В настоящее время продолжают исследоваться возмож-
ности тестостерон-модулирующей терапии, эффекты
которой направлены на обмен метаболитов тестосте-
рона и его рецепторный аппарат (СМЭР, ИА и СМАР).
По современным данным, эти альтернативные подхо-
ды, направленные на улучшение выработки эндогенно-
го тестостерона и сохранение фертильности, являются
многообещающими, но все еще находятся на стадии
клинической разработки и рутинно не рекомендуются
всем подряд гипогонадным мужчинам, хотя при нали-
чии соответствующих показаний и условий могут быть
эффективно использованы при некоторых гормональ-
но-метаболических вариантах мужского гипогонадизма.
Зачастую на практике бывает трудно решить, какое ле-
чение выбрать для пациентов с дефицитом тестостеро-
на, особенно если это мужчина молодого и среднего воз-
раста, желающий сохранить фертильность. Для выбора
оптимального варианта тестостерон-ресторативной
терапии для каждого пациента необходимо учитывать
несколько факторов, которые включают безопасность,
эффективность, экономичность, комплаентность, гиб-
кость и удобство дозирования и возможные побочные
эффекты (но не ограничиваются ими).
Литература
4. Carrasquillo R., Chu K., Ramasamy R. Novel therapy
for male hypogonadism. Curr. Urol. Rep. 2018; 19 (8): 63.
5. Seftel A. Male hypogonadism. Part II: etiology, pathophysiology,
and diagnosis. Int. J. Impot. Res. 2006; 18 (3): 223–228.
