АНАЛИЗ МЕДИКАМЕНТОЗНОЙ ТЕРАПИИ ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ С УЧЕТОМ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЗАИМОДЕЙСТВИЙ НА УРОВНЕ CYP2С9 P450 В ФОКУСЕ ВЛИЯНИЯ НА ДИУРЕТИЧЕСКУЮ ТЕРАПИЮ ТОРАСЕМИДОМ

Ших Е.В., Гафурова Н.М. Анализ медикаментозной
терапии пациентов с хронической сердечной
недостаточностью с учетом лекарственных
взаимодействий на уровне CYP2С9 P450 в фокусе
влияния на диуретическую терапию торасемидом.
Фармакология & Фармакотерапия. 2023; 2: 20–25.
DOI 10.46393/27132129_2023_2_20

Цель исследования: анализ медикаментозной терапии стационарных пациентов с хронической сердечной недостаточ-
ностью (ХСН) с учетом лекарственных взаимодействий на уровне CYP2C9 и оценка влияния полипрагмазии на диуре-
тическую терапию торасемидом.
Материал и методы. Проведен анализ медикаментозной терапии стационарных пациентов с ХСН с учетом лекарствен-
ных взаимодействий на уровне CYP2C9. В исследование были включены 68 пациентов (41 мужчина и 27 женщин; меди-
ана возраста 76,5 [69,0–85,0] лет) с ХСН, принимавших в качестве петлевой диуретической терапии торасемид.
Результаты. При анализе медикаментозной терапии стационарных пациентов с ХСН выявлено, что каждый пациент
принимал в среднем по восемь лекарственных препаратов в сутки (Me 8 [7–10], диапазон от 3 до 14). 58 (85,3%) паци-
ентов помимо торасемида получали сопутствующую терапию лекарственными средствами (ЛС), которые так же, как
и торасемид, метаболизируются с участием CYP2C9. Два (2,9%) пациента получали одновременно пять ЛС, которые
метаболизируются с участием CYP2C9, 18 (26,5%) пациентов – четыре ЛС – субстрата CYP2C9, 17 (25%) пациентов – три
ЛС – субстрата CYP2C9, 21 (30,9%) пациент – два ЛС – субстрата CYP2C9 и 10 (14,7%) пациентов принимали только
торасемид. У 3 (4,4%) пациентов встречался ингибитор CYP2C9, 2 (3%) пациента принимали индуктор CYP2C9. В про-
цессе стационарного лечения у 30 (44,1%) пациентов диуретическая терапия осталась без изменений, 27 (39,7%) пациен-
там доза торасемида была увеличена или произведена его замена на фуросемид, у 11 (16,2%) пациентов доза торасемида
была уменьшена или произведена отмена петлевых диуретиков. В группе пациентов, которым потребовалось увеличе-
ние дозы торасемида или замена его на фуросемид, были выше показатели систолического давления в легочной артерии
(p = 0,03), NT-proBNP (p = 0,043) и сывороточного креатинина (p = 0,034) по сравнению с группой пациентов, у которых
не было необходимости в коррекции терапии. Количество одновременно принимаемых лекарственных препаратов ока-
залось выше у пациентов, которым потребовалось увеличение дозы торасемида или его замена на фуросемид, чем у па-
циентов без коррекции терапии и у тех, которым доза торасемида была уменьшена или произведена отмена диуретика
(p = 0,036). Статистически достоверных различий по количеству одновременно принимаемых ЛС – субстратов CYP2C9
в группах выявлено не было (p = 0,378).
Заключение. В текущем исследовании каждый пациент с сердечной недостаточностью принимал в среднем по восемь
лекарственных препаратов в сутки. Количество одновременно принимаемых лекарственных препаратов было досто-
верно выше среди пациентов, которым доза торасемида была увеличена или произведена его замена на фуросемид
(p = 0,036). 58 (85,3%) пациентов помимо торасемида получали сопутствующую терапию ЛС, которые так же, как и то-
расемид, метаболизируются с участием CYP2C9. Статистически достоверных различий в отношении количества од-
новременно принимаемых ЛС – субстратов CYP2C9 и необходимости коррекции диуретической терапии не выявлено
(p = 0,378).
Сердечная недостаточность (СН) является одним
из самых частых осложнений целого ряда заболеваний сер-
дечно-сосудистой системы и представляет глобальную про-
блему. Ее предполагаемая распространенность составляет
38 млн пациентов во всем мире, и этот показатель увеличи-
вается с возрастом населения [1]. Фармакотерапия – веду-
щий метод лечения хронической сердечной недостаточно-
сти (ХСН). В то время как лечение ХСН с низкой фракцией
выброса (ФВ) имеет большую доказательную базу для по-
следовательной медикаментозной терапии, при лечении
пациентов с сохранной или со слегка сниженной ФВ основ-
ной стратегией является контроль симптомов и факторов
риска. Диуретики обеспечивают облегчение симптомов
при всех типах сердечной недостаточности, при терапии
сердечной недостаточности с низкой ФВ рекомендовано
использовать препараты с прогностическими преимуще-
ствами: ингибиторы ангиотензинпревращающего фер-
мента (иАПФ), антагонисты рецепторов ангиотензина II
(АРА), ингибиторы рецепторов ангиотензина-неприлизина
(АРНИ), бета-адреноблокаторы (БАБ), антагонисты мине-
ралокортикоидных рецепторов (АМКР) и ингибиторы на-
трий-глюкозного котранспортера 2-го типа (иНГКТ-2) [2].
Применение препаратов с доказанной эффектив-
ностью в соответствии с международными и националь-
ными рекомендациями, с одной стороны, приводит к по-
вышению показателей выживаемости среди пациентов
с ХСН, а с другой стороны, предрасполагает к полипраг-
мазии, даже без учета необходимости медикаментозной
терапии сопутствующих заболеваний [3]. Полипрагмазией
обычно называют длительное применение пяти и более
лекарственных препаратов. Общие тенденции полипраг-
мазии усиливаются во всем мире, что обусловлено ростом
мультиморбидности и увеличением доли пожилых лю-
дей [4, 5]. Полипрагмазия связана с возрастанием частоты
неблагоприятных исходов. Обзор полипрагмазии у пожи-
лых людей подтвердил увеличение проблем, связанных
с лекарственными взаимодействиями, госпитализацией
и смертностью, а также то, что побочные реакции на ле-
карства были основной причиной госпитализации у 90%
пожилых пациентов с полипрагмазией [5].
Оптимизация диуретической терапии у пациентов
с сердечной недостаточностью является сложной задачей
со многими нерешенными вопросами. Резистентность
к диуретикам связана с неблагоприятным прогнозом и по-
вышенным риском повторных госпитализаций. В то же
время из-за возможных электролитных нарушений, ухуд-
шения почечной функции, симптоматической гипотензии
и дальнейшей нейрогормональной активации рекомен-
дуется использовать петлевую диуретическую терапию
в наименьшей дозе, которая достаточна для поддержания
эуволемии [6]. Петлевые диуретики остаются препарата-
ми выбора для лечения пациентов с сердечной недоста-
точностью и используются почти в 80% случаев [7]. Ряд
преимуществ по сравнению с другими петлевыми диуре-
тиками имеет торасемид: высокая биодоступность, более
длительный период полувыведения и продолжительность
действия, благоприятные нейрогормональные и антифи-
бротические эффекты. В метаболическом клиренсе тора-
семида, как и многих лекарственных средств (ЛС) (несте-
роидные противовоспалительные средства, пероральные
антикоагулянты, антигипертензивные препараты, пероральные
гипогликемические средства и др.), участвует
CYP2C9. Нарушение активности CYP2C9 вследствие мета-
болического взаимодействия (индукция, ингибирование)
или фармакогенетической изменчивости лежит в основе
побочных реакций на лекарственные средства, которые
связаны с этим ферментом [8].
Цель исследования состояла в анализе медикамен-
тозной терапии стационарных пациентов с ХСН с учетом
лекарственных взаимодействий на уровне CYP2C9 и оцен-
ке влияния полипрагмазии на диуретическую терапию то-
расемидом.
Материал и методы
Обсервационное исследование проводилось в со-
ответствии с Хельсинкской декларацией. В исследование
были включены 68 пациентов с ХСН, получавшие в каче-
стве петлевой диуретической терапии торасемид, из них
41 (60,3%) мужчина, 27 (39,7%) женщин. Возраст исследу-
емых был от 42 до 93 лет (медиана возраста 76,5 [69,0–85,0]
лет). Все пациенты проходили стационарное обследование
и лечение в отделении кардиологии ФГБУ «ОБП». Про-
ведение исследования было одобрено локальным этиче-
ским комитетом Сеченовского Университета (протокол
№ 05–18 от 16.05.2018). Критериями исключения являлись:
индивидуальная непереносимость торасемида; тяжелая
почечная и печеночная недостаточность; выраженные
электролитные нарушения; гиповолемия; гликозидная
интоксикация; сахарный диабет в стадии декомпенсации,
выраженное мнестико-интеллектуальное снижение. Всем
участникам проводилось стандартное клинико-лаборатор-
но-инструментальное обследование: общий осмотр, оцен-
ка субъективного восприятия одышки по десятибалльной
шкале Борга, лабораторные исследования (общий анализ
крови и мочи, биохимический анализ крови с исследова-
нием NT-proNBP, коагулограмма), электрокардиография
в 12 стандартных отведениях, рентгенологическое иссле-
дование легких, эхокардиография (ЭхоКГ). Все диагнозы
установлены на основании актуальных российских реко-
мендаций с учетом данных анамнеза пациентов. Анализ
путей метаболизма медикаментозной терапии проведен
по данным литературы интернет-источников drugs.com,
drugbank.com. Статистическая обработка результатов
проводилась в SPSS Statistics 26.0. Количественные показа-
тели оценивались на предмет соответствия нормальному
распределению с помощью показателей эксцесса и асим-
метрии, а также критериев Шапиро–Уилка или Колмого-
рова–Смирнова. Учитывая ненормальное распределение
количественных показателей, данные представлены в виде
медианы (Ме) и интерквантильного размаха [25%; 75%],
а также в виде процентных долей. Сравнительный анализ
выполнялся с использованием критерия Краскела–Уолли-
са с учетом поправки Бонферрони. Различия считались
статистически значимыми при р < 0,05.
Результаты
Основными причинами развития ХСН являлись
следующие заболевания: у 31 пациента (46%) – фибрилля-
ция предсердий, у 18 (26%) – постинфарктный кардиоскле-
роз, у 10 (15%) – гипертоническая болезнь, 9 (13%) – приоб-
ретенные пороки сердца. Из сопутствующих заболеваний
наиболее часто у исследуемых пациентов встречались ги-
пертоническая болезнь (99%), фибрилляция предсердий
(74%), ишемическая болезнь сердца (65%), сахарный диабет
2-го типа (31%), обструктивные болезни легких (19%), пе-
ренесенное нарушение мозгового кровообращения (13%).
Согласно результатам ЭхоКГ, у 49 (72%) паци-
ентов диагностирована сердечная недостаточность
с сохраненной фракцией выброса левого желудочка
(ФВ ЛЖ) (≥ 50%), у 12 (18%) – со слегка сниженной ФВ ЛЖ
(41–49%), у 7 (10%) – с низкой ФВ ЛЖ (≤ 40%).
Все участники исследования получали диуретиче-
скую терапию торасемидом, дополнительно назначались
следующие диуретики: спиронолактон – 33 (48,6%) паци-
ентам, эплеренон – 10 (14,7%), гидрохлортиазид – 8 (11,8%),
индапамид – 2 (2,9%), хлорталидон – 1 (1,5%) пациенту.
Помимо диуретической терапии, 62 (91,2%) пациента
принимали иАПФ или АРА, 56 (82,4%) – БАБ, 54 (79,4%) – ги-
полипидемические препараты, 50 (73,5%) – антикоагулянты,
44 (64,7%) – ингибиторы протонной помпы (ИПП),
27 (39,7%) – антиагреганты, 26 (38,2%) – гипогликемиче-
ские препараты, 22 (32,4%) – гипоурикемические средства,
16 (23,5%) – блокаторы Ca-каналов и другие ЛС (табл. 1).
По результатам анализа путей метаболизма ЛС,
применяемых в терапии пациентов, определено, что ин-
гибитором CYP2С9 являлся амиодарон, индуктором
CYP2С9 – карбамазепин, субстратами CYP2С9 – тора-
семид, лозартан, валсартан, азилсартан, кандесартан,
апиксабан, ацетилсалициловая кислота, клопидогрел, ро-
зувастатин, симвастатин, глимепирид, дапаглифлозин, фе-
буксостат.
В проводимом исследовании каждый пациент при-
нимал от трех до 14, а в среднем по восемь ЛС в сутки (Me 8
[7–10]). 58 (85,3%) пациентов помимо торасемида полу-
чали сопутствующую терапию ЛС, которые так же, как
и торасемид, метаболизируются с участием CYP2C9. При
более детальном анализе терапии выявлено, что 2 (2,9%)
пациента получали одновременно пять ЛС, которые мета-
болизируются с участием CYP2C9, 18 (26,5%) пациентов –
четыре ЛС – субстрата CYP2C9, 17 (25%) пациентов – три
ЛС – субстрата CYP2C9, 21 (30,9%) пациент – два ЛС – суб-
страта CYP2C9 и 10 (14,7%) пациентов принимали только
торасемид. В сопутствующей терапии у 3 (4,4%) пациентов
встречался ингибитор CYP2C9 – амиодарон, 2 (3%) паци-
ента принимали индуктор CYP2C9 – карбамазепин (рис. 1).
В процессе госпитализации у 30 (44,1%) пациентов
диуретическая терапия осталась без изменений, 27 (39,7%)
пациентам доза торасемида была увеличена или произве-
дена его замена на фуросемид, 11 (16,2%) доза торасемида
была уменьшена или произведена отмена петлевых диуре-
тиков. В результате сравнения данных групп по возрасту,
индексу массы тела (ИМТ), показателям ЭхоКГ (ФВ ЛЖ
и систолическое давление в легочной артерии (СДЛА)),
лабораторным показателям (N-терминальный фрагмент
натрийуретического пропептида мозгового (NT-proBNP),
сывороточный креатинин), количеству одновременно при-
нимаемых ЛС и ЛС – субстратов CYP2C9 были установле-
ны статистически значимые различия по следующим по-
казателям: СДЛА (p = 0,03), уровень NT-proBNP (p = 0,027),
уровень сывороточного креатинина (p = 0,03), количество
одновременно принимаемых ЛС (p = 0,036) (табл. 2).
В группе пациентов, которым потребовалось увели-
чение дозы торасемида или замена его на фуросемид, были
выше показатели СДЛА (p = 0,03), NT-proBNP (p = 0,043)
и сывороточного креатинина (p = 0,034) по сравнению
с группой пациентов, которым коррекция терапии не требо-
валась. Выявлено, что количество одновременно принимае-
мых лекарственных препаратов также выше в группе необ-
ходимости увеличения дозировки торасемида или замены
на фуросемид, чем в группе без коррекции терапии и группе
уменьшения дозы торасемида или отмены петлевой диуретической
терапии (рис. 2). Статистически достоверных
различий по количеству одновременно принимаемых ЛС –
субстратов CYP2C9 в группах выявлено не было (p = 0,378).
Обсуждение
Полипрагмазия и сердечная недостаточность ста-
новятся все более распространенными вледствие старения
населения и роста мультиморбидности [9]. В проведенном
исследовании полипрагмазия присутствовала у большин-
ства пациентов, что ожидаемо, так как лечение сердечной
недостаточности само по себе предрасполагает к назна-
чению нескольких препаратов, а с учетом наличия сопут-
ствующих заболеваний полипрагмазия практически неиз-
бежна. Популяция людей с сердечной недостаточностью
стареет вследствие более эффективного кардиологиче-
ского лечения, лучшей терапии сопутствующих заболева-
ний и общих тенденций в ожидаемой продолжительности
жизни на уровне населения; как следствие, увеличивается
коморбидность и возрастает риск полипрагмазии [10, 11].
В среднем пациенты с СН принимают 6,8 рецептурных
препарата в сутки [12], а среднее общее количество рецеп-
турных и безрецептурных препаратов достигает 13,3 [13].
Известно, что сопутствующие лекарства могут вызывать
и усугублять сердечную недостаточность посредством
прямой миокардиальной токсичности (отрицательные
инотропный, лузитропный, хронотропный эффекты) из-за
обострения артериальной гипертензии вследствие задерж-
ки натрия, а также в связи с лекарственными взаимодей-
ствиями, которые ограничивают положительные эффекты
препаратов, применяемых при сердечной недостаточности
[13]. По мере увеличения количества принимаемых лекар-
ственных препаратов увеличивается вероятность побоч-
ных эффектов и взаимодействий между ними. Известно,
что у пациентов, принимающих по крайней мере два рецеп-
турных препарата, риск неблагоприятного лекарственного
взаимодействия составляет 13%, при применении четырех
препаратов он увеличивается до 38%, а при использовании
семи и более препаратов возрастает до 82% [14]. В прове-
денном исследовании пациенты в среднем получали по во-
семь лекарственных препаратов в сутки. Интересно, что
необходимость в увеличении дозы петлевого диуретика то-
расемида или его замены на фуросемид была связана с при-
емом большего количества лекарственных препаратов.
С одной стороны, выявленная тенденция может быть обу-
словлена более выраженными проявлениями ХСН и почеч-
ной недостаточности, так как у этих пациентов были выше
показатели NT-proBNP и сывороточного креатинина, а с
другой стороны, возможно, влияние самой полипрагмазии
обусловило необходимость увеличения дозы торасемида
или замены его на фуросемид.
По мере того как частота полипрагмазии растет,
а схемы лечения становятся более сложными, возрастает
риск потенциального CYP450-опосредованного лекарствен-
ного взаимодействия, так как метаболизм ЛС, осуществляе-
мый системой цитохромов Р450, является основным путем
выведения большого количества лекарств [15]. Способность
одной изоформы CYP450 метаболизировать несколько суб-
стратов ответственна за лекарственные взаимодействия,
связанные с конкурентным ингибированием. В соответ-
ствии с механизмом конкурентного ингибирования каж-
дый субстрат фермента является потенциальным лекар-
ством-ингибитором по отношению к другому субстрату,
метаболизируемому тем же ферментом [16]. Метаболизм
торасемида в печени происходит при участии изофермента
CYP2C9 с образованием трех метаболитов, основной из ко-
торых является фармакологически неактивным, а два других
метаболита обладают некоторой диуретической активно-
стью, но их концентрация слишком мала, чтобы оказывать
какое-либо значимое клиническое действие [17]. Гипотети-
чески применение комбинации торасемида с другими ЛС,
метаболизм которых также происходит с участием CYP2C9,
может приводить к снижению элиминации торасемида,
вызывая более выраженный диуретический эффект по ме-
ханизму конкурентного ингибирования. В проведенном ис-
следовании 58 (85,3%) пациентов в сопутствующей терапии
принимали ЛС – субстраты CYP2C9, однако значимых раз-
личий по количеству одновременно принимаемых ЛС – суб-
стратов CYP2C9 и необходимостью изменения дозирования
торасемида выявлено не было. Данные результаты, с одной
стороны, можно объяснить малым объемом выборки паци-
ентов, а с другой стороны, наличием контррегулирующих
механизмов, таких как увеличение почечной элиминации
торасемида и участие других ферментов, включая CYP2C8,
в биотрансформации торасемида [18, 19].
Заключение
Полипрагмазия широко распространена среди па-
циентов с сердечной недостаточностью. В представлен-
ном исследовании каждый пациент с сердечной недоста-
точностью принимал в среднем по восемь лекарственных
препаратов в сутки. Выявлено, что количество одновре-
менно принимаемых лекарственных препаратов досто-
верно выше среди пациентов, которым доза торасемида
была увеличена или произведена его замена на фуросе-
мид (p = 0,036). 58 (85,3%) пациентов помимо торасемида
получали сопутствующую терапию ЛС, которые так же,
как и торасемид, метаболизируются с участием CYP2C9.
Статистически достоверных различий по количеству од-
новременно принимаемых ЛС – субстратов CYP2C9 и не-
обходимости коррекции диуретической терапии не выяв-
лено (p = 0,378).
Литература
1. Braunwald E. The war against heart failure: the Lancet lecture.
Lancet. 2015; 385 (9970): 812–824.
2. Ларина В.Н., Скиба И.К., Скиба А.С. Краткий обзор об-
новлений клинических рекомендаций по хронической
сердечной недостаточности Европейского общества кар-
диологов 2021 года. Российский кардиологический жур-
нал. 2022; 27 (2): 4820.
3. Roger V.L., Weston S.A., Redfield M.M. et al. Trends in heart
failure incidence and survival in a community-based population.
JAMA. 2004; 292 (3): 344–350.
4. Masnoon N., Shakib S., Kalisch-Ellett L., Caughey G.E. What is
polypharmacy? A systematic review of definitions. BMC Geriatr.
2017; 17 (1): 230.
5. Wastesson J.W., Morin L., Tan E.C., Johnell K. An update on the
clinical consequences of polypharmacy in older adults: a narrative
review. Expert Opin. Drug Saf. 2018; 17 (12): 1185–1196.
6. Galve E., Mallol A., Catalan R. et al. Clinical and neurohumoral
consequences of diuretic withdrawal in patients with chronic,
stabilized heart failure and systolic dysfunction. Eur. J. Heart
Fail. 2005; 7 (5): 892–898.
7. Chioncel O., Lainscak M., Seferovic P.M. et al. Epidemiology
and one-year outcomes in patients with chronic heart failure
and preserved, mid-range and reduced ejection fraction: an
analysis of the ESC Heart Failure Long-Term Registry. Eur.
J. Heart Fail. 2017; 19 (12): 1574–1585.
8. Rettie A.E., Jones J.P. Clinical and toxicological relevance
of CYP2C9: drug-drug interactions and pharmacogenetics.
Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2005; 45: 477–494.
9. Beezer J., Al Hatrushi M., Husband A. et al. Polypharmacy
definition and prevalence in heart failure: a systematic review.
Heart Fail. Rev. 2022; 27 (2): 465–492.
10. Wong C.Y., Chaudhry S.I., Desai M.M., Krumholz H.M.
Trends in comorbidity, disability, and polypharmacy in heart
failure. Am. J. Med. 2011; 124 (2): 136–143.
11. Rushton C.A., Strömberg A., Jaarsma T., Kadam U.T. Multidrug
and optimal heart failure therapy prescribing in older
general practice populations: a clinical data linkage study. BMJ
Open. 2014; 4 (1): e003698.
12. Page R.L. 2nd, O’Bryant C.L., Cheng D. et al. Drugs that may cause
or exacerbate heart failure: a scientific statement from the American
Heart Association. Circulation. 2016; 134 (6): e32–e69.
13. Cobretti M.R., Page R.L. 2nd, Linnebur S.A. et al. Medication
regimen complexity in ambulatory older adults with heart failure.
Clin. Interv. Aging. 2017; 12: 679–686.
14. Goldberg R.M., Mabee J., Chan L., Wong S. Drug-drug
and drug-disease interactions in the ED: analysis of a high-risk
population. Am. J. Emerg. Med. 1996; 14 (5): 447–450.
15. Doan J., Zakrzewski-Jakubiak H., Roy J. et al. Prevalence
and risk of potential cytochrome P450-mediated drug-drug
interactions in older hospitalized patients with polypharmacy.
Ann. Pharmacother. 2013; 47 (3): 324–332.
16. Deodhar M., Al Rihani S.B., Arwood M.J. et al. Mechanisms
of CYP450 inhibition: understanding drug-drug interactions
due to mechanism-based inhibition in clinical practice. Pharmaceutics.
2020; 12 (9): 846.
17. Knauf H., Mutschler E. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics
of torasemide. Clin. Pharmacokinet. 1998; 34 (1): 1–24.
18. Schwartz S., Brater D.C., Pound D. et al. Bioavailability, pharmacokinetics,
and pharmacodynamics of torsemide in patients
with cirrhosis. Clin. Pharmacol. Ther. 1993; 54 (1): 90–97.
19. Miners J.O., Coulter S., Birkett D.J., Goldstein J.A. Torsemide
metabolism by CYP2C9 variants and other human
CYP2C subfamily enzymes. Pharmacogenetics. 2000;
10 (3): 267–270.