ВЛИЯНИЕ ФАРМАКОТЕРАПИИ ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛИ НА АНДРОГЕННЫЙ СТАТУС МУЖЧИН (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)
Тюзиков И.А., Греков Е.А., Смирнов А.В. Влияние фармакотерапии хронической боли на андрогенный статус мужчин (обзор литературы). Фармакология & Фармакотерапия. 2024; 3: 51–62. DOI 10.46393/27132129_2024_3_51–62
Хроническая боль является одним из наиболее частых патологических состояний, сопровождающим до 70% заболеваний человека, а ее своевременная и полноценная фармакологическая коррекция до сих пор остается не до конца решенной проблемой клинической медицины. В настоящее время фармакотерапия хронических бо- левых синдромов основана на принципе «эскалации обезболивания», что предполагает поэтапное применение различных классов анальгетиков в зависимости от параметров хронической боли и индивидуальных особенно- стей пациентов. Препаратами выбора первой линии лечения слабой хронической боли являются неопиоидные анальгетики (не- стероидные противовоспалительные препараты), на второй и третьей линиях терапии хронического умеренного или сильного болевого синдрома подключаются опиоидные анальгетики (опиоиды). В обзорной статье рассматри- ваются гормональные последствия длительного приема этих классов препаратов в целом и подробнее – влияние на андрогенный статус (уровень тестостерона) у мужчин с хронической болью. Установлено, что как неопиоид- ные, так и особенно опиоидные анальгетики являются мощными эндокринными дизрапторами, оказывающи- ми достоверное негативное влияние разной степени выраженности на обмен большинства гормонов у мужчин посредством различных механизмов (опиоидная эндокринопатия). Однако наиболее тяжелые последствия в от- ношении андрогенного статуса мужчин характерны для опиоидных анальгетиков. Это состояние описывается новым самостоятельным термином – опиоид-индуцированный мужской гипогонадизм – и несет новые потен- циальные угрозы мужскому здоровью. Частота его формирования у мужчин с хронической болью, получающих длительную терапию опиоидами, составляет 28–86%. Данная проблема требует самого тщательного и незамедли- тельного решения. Введение Согласно современному определению Между- народной ассоциации по изучению боли (IASP, 2020), боль – это неприятное сенсорное и эмоциональное пере- живание, связанное с действительным или возможным повреждением тканей или схожее с таковым пережива- нием [1]. В медицинской литературе можно найти боль- шое количество классификаций боли в зависимости от принципов, положенных в их основу. Так, по пато- физиологическому механизму различают ноцицептив- ную (соматическую (поверхностную или глубокую) и висцеральную) и нейропатическую (периферическую или центральную) боль. Этиологическая классифика- ция выделяет онкологическую или неонкологическую боль, что не имеет значимого влияния на тактику тера- пии при запущенных, неизлечимых и прогрессирующих заболеваниях. По анатомической локализации выде- ляют несколько видов боли, например, головную боль, боль в спине, мышечно-фасциальную, ревматическую, скелетную, неврологическую, сосудистую боль, одна- ко деление по локализации/функции не рассматривает механизм боли и не предлагает определенной страте- гии для ее лечения. По времени течения боли принято различать острую и хроническую (длительностью более 3 месяцев подряд) боль, однако такое деление условно и не является необходимым для принятия решения о ле- чебной стратегии, так как симптомы и причины двух этих видов могут перекрываться, а патофизиологиче- ские факторы могут не зависеть от длительности [2]. Болью сопровождается более 70% всех известных заболеваний и патологических состояний современно- го человека. Однако истинные популяционные пока- затели распространенности боли широко варьируют- ся в различных исследованиях, проведенных по всему миру, а роль многих факторов (социальных, экономи- ческих и даже политических контекстуальных факто- ров на уровне страны) в объяснении различий распро- страненности боли остается не до конца изученной. Z. Zimmer и соавт. (2022) оценили распространенность неуточненной боли у взрослых в возрасте 25 лет и стар- ше в 52 странах мира, используя данные Всемирной ор- ганизации здравоохранения (ВОЗ) за 2002–2004 гг. [3]. Объединив источники данных и оценив многоуровне- вые регрессии, они сравнили распространенность боли на уровне стран и исследовали контекстуальные факто- ры, объясняющие различия между странами в распро- страненности, принимая во внимание демографические факторы на индивидуальном уровне. Общая взвешенная стандартизированная по возрасту и полу распростра- ненность боли в разных странах, по оценкам, составила 27,5%, со значительными различиями в разных странах (от 9,9 до 50,3%). Женщины, пожилые люди и сельские жители значительно чаще сообщали о боли. Пять пере- менных на уровне стран имели устойчивые и значимые связи с распространенностью боли: индекс Джини, плот- ность населения, индекс гендерных различий, ожидае- мая продолжительность жизни и географический регион проживания. Модель, включающая индекс гендерного неравенства, объяснила наибольшие различия между странами. Однако даже при учете переменных на уровне стран сохраняются некоторые различия в распростра- ненности боли, что свидетельствует о сложном взаимо- действии между личными, местными, экономическими и политическими воздействиями, а также о врожденных различиях в языке, интерпретациях здоровья и других трудно оценимых культурных особенностях. Получен- ные результаты дают новое представление о высокой распространенности боли во всем мире и ее доказанной связи с макрофакторами, в частности с доходами и ген- дерными особенностями, что дает основания рассматри- вать боль в качестве «новой мировой неинфекционной пандемии» и глобального приоритета систем здравоох- ранения во всех странах мира [3]. Действительно, по статистике IASP, каждый пя- тый взрослый в мире испытывает боль, а у одного-двух из 10 человек ежегодно диагностируются хронические болевые синдромы [4], которые (например, боль в спине и мигрень) входят в пятерку ведущих причин инвалид- ности и бремени болезней современного человека [5]. По данным Российского общества по изучению боли, распространенность хронических болевых синдромов в России варьирует от 13,8 до 56,7%, составляя в среднем 34,3 случая на 100 человек, и эти цифры имеют тенден- цию к неуклонному росту [6]. Эту интересную ги- потезу подтвердил F. Tennant (2015), который изучил гормональный профиль сыворотки крови, состоящий из адренокортикотропина, кортизола, прегненоло- на, прогестерона, ДГЭА и тестостерона у 61 пациента с хронической болью, которым не удалось получить обезболивающий эффект на фоне стандартного лече- ния, и обнаружил у 80,3% из них аномально высокие или аномально низкие уровни двух и более изучаемых гормонов, а у 11,5% пациентов была выявлена тяжелая гипофизарно-надпочечниково-гонадная недостаточ- ность, на что указывает недостаточный уровень АКТГ в сыворотке крови и более двух надпочечниковых и/или гонадных гормонов [23]. По его мнению, гор- мональные нарушения являются биомаркерами силь- ной, неконтролируемой боли, и у пациентов, которым не помогло стандартное лечение, они являются пока- зателем того, что требуется усиленное обезболивание и может быть даже обсуждена заместительная терапия соответствующими гормонами при их установленном дефиците [23]. Концепция гормональных механизмов регуля- ции боли уже сформировалась благодаря установленной важнейшей роли прежде всего половых стероидных гор- монов в механизмах формирования, передачи и воспри- ятия болевых импульсов, что сегодня позволяет убеди- тельно говорить о гендерных особенностях боли [24, 25]. Однако, несмотря на убедительные доказательства роли половых стероидных гормонов в этих процессах, в ру- тинной клинической практике этот факт в подавляющем большинстве случаев не учитывается или вовсе игнори- руется специалистами. Вместе с тем половые стероид- ные гормоны участвуют в модуляции и обработке ноци- цептивного сигнала на центральном и периферическом уровнях нервной системы, при этом один и тот же раз- дражитель под воздействием половых гормонов может приводить к разным эффектам, а абсолютная концентра- ция в крови половых стероидных гормонов и ее колеба- ния являются факторами, во многом определяющими их про- или антиноцицептивную активность [26, 27]. В частности, продемонстрировано, что женщи- ны испытывают более выраженную боль, имеют более низкий болевой порог и толерантность, большую чув- ствительность и дистресс к экспериментально вызван- ной боли по сравнению с мужчинами, что объясняется доминированием у последних в гормональном статусе тестостерона, обладающего доказанными антиболевы- ми, нейропротективными и антидепрессивными эф- фектами [28, 29]. Что касается эстрогенов, то у женщин они способны как увеличивать, так и уменьшать боле- вую чувствительность, воздействуя на α- и β-эстроге- новые рецепторы, при этом активация α-рецепторов оказывает проноцицептивный эффект, а активация β-рецепторов – антиноцицептивный эффект [30, 31]. Однако у мужчин такой закономерности эффектов эстрогенов не наблюдается: при любом избытке эстроге- нов (гиперэстрогенемии), например, вследствие ожире- ния, болевой порог у мужчин существенно снижается, приближаясь по своему уровню к женскому болевому порогу. Иными словами, эстрогены у мужчин являются в большей степени проболевыми гормонами, в отличие от тестостерона, который демонстрирует четкие антибо- левые эффекты [32]. Экспериментальные исследования показали, что выраженность реакции на анальгетики также существенно зависит от пола и имеются половые различия в антиноцицептивной реакции на природные и синтетические анальгетики, которые могут коррели- ровать с половыми различиями в экспрессии и функ- ционировании компонентов эндоканнабиноидной си- стемы: в частности, самки грызунов, как правило, более чувствительны к воздействию этих препаратов, в отли- чие от самцов [33]. Поскольку основным стероидным половым гор- моном у мужчин является тестостерон, в данном обзо- ре мы сделали основной акцент на изучении изменений его уровня в сыворотке крови (андрогенного статуса) у мужчин при назначении им длительной фармакоте- рапии хронической боли с использованием различных классов анальгетиков. Неопиоидные анальгетики и андрогенный статус мужчин В настоящее время препаратами первой линии фармакотерапии хронических болевых синдромов (1-я ступень лестницы ВОЗ) являются неопиоидные аналь- гетики – прежде всего нестероидные противовоспали- тельные препараты (НПВП), которые относятся к числу наиболее востребованных лекарственных препаратов, применяемых в клинической практике [34, 35]. Это объ- ясняется их высокой эффективностью в терапии боле- вого синдрома воспалительного происхождения, так как данные препараты обладают жаропонижающим, обезболивающим и противовоспалительным свойства- ми [36]. Однако даже слабые («легкие») НПВП, такие как парацетамол, аспирин или индометацин, признаны сегодня потенциальными эндокринными дизраптора- ми, поскольку даже кратковременное их применение может вызывать состояние компенсированного гипого- надизма у мужчин, хотя исследования их влияния на ан- дрогенный статус мужчин пока ограничены и несколько противоречивы [36].
Новый метаанализ доступных исследований in vitro и in vivo свидетельствует о неблагоприятном вли- янии ибупрофена на различные параметры сперматозо- идов, такие как подвижность, жизнеспособность, коли- чество и целостность ДНК у лабораторных животных, однако у людей аналогичный негативный эффект в пол- ном объеме пока не подтвержден [41]. Тем не менее ме- ханизмы, с помощью которых ибупрофен влияет на ка- чество спермы, могут заключаться, по мнению авторов, в снижении синтеза тестостерона и простагландинов, хелатировании ионов цинка и ингибировании синтеза оксида азота (NO) в органах половой и репродуктивной систем, что теоретически может быть экстраполировано и на мужскую популяцию [41]. Однако имеются и совершенно противополож- ные мнения относительно безопасности длительного приема НПВП мужчинами. Так, J.A. Halpern и соавт. (2020) изучали связь между хроническим регулярным приемом НПВП и признаками компенсированного ги- погонадизма в большой, репрезентативной для страны когорте мужчин из базы данных Национального обсле- дования здоровья и питания США (NHANES) [42]. В ис- следование были включены мужчины 20–80 лет, которые ответили на вопросник по применению анальгетиков и прошли гормональное тестирование. Для определе- ния взаимосвязи между применением НПВП и сыво- роточным уровнем тестостерона (Т), сывороточным уровнем антимюллерова гормона (АМГ) и соотношени- ем Т/АМГ использовалась многофакторная регрессия. Из 3749 участников исследования 505 (13,5%) сообщи- ли о регулярном приеме НПВП, а 3244 (86,5%) мужчины принимали НПВП нерегулярно. У пациентов, прини- мавших НПВП постоянно, были более низкие уровни Т (440,7 ± 27,0 против 557,0 ± 24,9 нг/дл, р = 0,005) и аль- бумина крови (43,8 ± 0,2 против 45,1 ± 0,1, р < 0,001) по сравнению с теми, кто принимал НПВП нерегулярно. При многофакторном анализе только активное курение было достоверно связано с уровнями Т, АМГ и соотно- шением Т/АМГ (p < 0,001, p = 0,036 и p = 0,005 соответ- ственно). Регулярное применение НПВП не было свя- зано с изменениями уровней Т, АМГ или соотношения Т/АМГ (p = 0,523, p = 0,974 и p = 0,872 соответственно). Авторы заключили, что в этой национально репрезен- тативной выборке мужчин из США регулярное и хро- ническое применение НПВП не было связано с изме- нениями уровня тестостерона или компенсированным гипогонадизмом, что должно убедить пациентов и кли- ницистов в безопасности применения НПВП в отноше- нии риска изменений в гипоталамо-гипофизарно-го- надной системе [42]. Таким образом, доступные данные об андроген- ной безопасности длительного приема НПВП у мужчин в рутинной клинической практике в настоящее время не только не многочисленны, но и весьма противоречи- вы, что требует проведения дальнейших клинических исследований высокого уровня доказательности. Опиоидные анальгетики (опиоиды) и андрогенный статус мужчин В России опиоидные анальгетики (трамадол, морфин, фентанил) применяются для терапии умерен- ной хронической боли (2-я ступень лестницы обезболи- вания ВОЗ) и сильной хронической боли при оказании паллиативной медицинской помощи (3-я ступень лест- ницы обезболивания ВОЗ) в сочетании с неопиоидны- ми анальгетиками и вспомогательной терапией [43]. Практически всеми исследователями в качестве одного из наиболее частых и неблагоприятных последствий длительного назначения опиоидных анальгетиков (опи- оидов) названа «эндокринная дисфункция», о чем со- общается в научной литературе начиная еще с 1970-х годов, при этом в одних исследованиях представлены убедительные доказательства наличия более низкого уровня тестостерона у мужчин – потребителей опиоидов по сравнению с мужчинами, их не принимающими [44], а в других работах показана достоверная связь между длительным приемом опиоидов и частотой обращения мужчин по поводу эректильной дисфункции или нали- чия симптомов гипогонадизма на фоне снижения уровня тестостерона [45]. В 2009 г. для обозначения негативных изменений в эндокринной системе под влиянием приема опиоидных анальгетиков был введен специальный тер- мин «опиоидная эндокринопатия», что свидетельствует о чрезвычайной актуальности данной проблемы для со- временной клинической медицины [46, 47]. В настоящее время показано, что наиболее тя- желые изменения в механизмах эндокринной регу- ляции организма происходят при длительном (более 3 месяцев) приеме опиоидов, а также при злоупотреблении ими, а сама опиоидная эндокринопатия харак- теризуется нарушениями синтеза и эффектов целого ряда гормонов, которые опосредованы как централь- ными механизмами опиоидов (через ось «кора – ги- поталамус – гипофиз – периферические эндокринные железы»), так и периферическими механизмами по- средством прямого воздействия опиоидов на железы внутренней секреции [48, 49]. Считается, что гипоталамо-гипофизарно-гонад- ная ось в норме находится под тонизирующим и ингиби- рующим действием эндогенных опиоидов, образующих- ся в организме, которые подавляют ее активность путем снижения уровня мРНК в синтезе Гн-РГ, что приводит к снижению его секреции гипоталамусом. Они также снижают реакцию гипофиза на Гн-РГ, следовательно, вы- зывают снижение секреции ЛГ и в меньшей степени ФСГ передней долей гипофиза, что, в свою очередь, приводит к снижению секреции тестостерона в клетках Лейдига яичек у мужчин и эстрадиола (Е2) в яичниках у женщин (гипогонадизму) [50]. Кроме того, было обнаружено, что противодействие опиоидным рецепторам введени- ем налоксона или налтрексона увеличивает секрецию Гн-РГ и ЛГ. Эти результаты подтверждают идею о том, что эффекты опиоидов на гипоталамо-гипофизарно-го- надную ось происходят на уровне гипоталамуса, и пред- полагается, что эффекты в большей степени опосредова- ны через влияние на специфические μ-рецепторы, хотя при этом специфические ε-опиоидные рецепторы также могут быть вовлечены в процесс опиоидной регуляции гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси [50]. Кроме того, хроническая стимуляция μ-опиоидных рецепторов вызывает изменение дофаминергических путей мозга со снижением секреции дофамина и, как следствие, растор- маживание секреции пролактина гипофизом с последу- ющим ингибированием секреции Гн-РГ и далее половых стероидных гормонов в гонадах (механизм гиперпро- лактинемического гипогонадизма) [50].
Подобное заключение можно сделать, если обра- титься к метаанализу, проведенному F. De Vries и соавт. (2019), изучивших результаты 52 исследований с уча- стием 18 428 мужчин, в числе которых были пациенты с хронической болью (21 исследование) или находящиеся на поддерживающем лечении от опиоидной зависи- мости (9 исследований), а также здоровые доброволь- цы (4 исследования). Наиболее часто используемым опиоидом был метадон (13 исследований), за которым следовал морфин (12 исследований) [62]. Распростра- ненность мужского гипогонадизма составила 63% (95% доверительный интервал (ДИ) 55–70%, 15 исследований, 3250 пациентов, 99,5% мужчин). Распространенность гипокортицизма, основанная на динамическом и не- динамическом тестировании, составила 15% (95% ДИ 6–28%, 5 исследований, 205 пациентов, 57,5% мужчин), а основанная на тестах на толерантность к инсулину – 24% (95% ДИ 16–33%, 2 исследования, 97 пациентов) соответственно. В 5 из 52 исследований выявлена ги- перпролактинемия. Не было описано явного влияния на соматотропную систему и гипоталамо-гипофизар- но-тиреоидную ось. Таким образом, по данным авто- ров, гипогонадизм встречается более чем у половины мужчин, употребляющих опиоиды, а гипокортицизм – примерно у пятой части всех пациентов, поэтому реко- мендуется периодическое обследование таких мужчин, по крайней мере состояния их половых желез и надпо- чечников [62]. Опиоид-индуцированный гипогонадизм – новая угроза мужскому здоровью Таким образом, нарушения синтеза и секреции тестостерона наблюдаются более чем у 50% мужчин с хронической болью, длительно принимающих опи- оиды, которые оказывают негативное воздействие на обмен тестостерона с помощью различных ме- ханизмов, включая прямое или опосредованное уг- нетение синтеза и секреции тестостерона в клетках Лейдига за счет индукции опиоидной гиперпролакти- немии [62]. Однако негативное воздействие на яички наблюдается даже при отсутствии снижения уровня андрогенов. Так, в яичках установлен собственный локальный синтез эндогенных опиоидов, рецепторы к которым распределены по всему яичку. Эндоген- ные опиоиды, продуцируемые клетками Лейдига и за- родышевыми клетками, обеспечивают паракринное ингибирование рецепторов клеток Сертоли, снижая выработку андрогенсвязывающего белка, который необходим для транспорта андрогенов внутри яичек. Экзогенные опиоиды нарушают эти физиологические механизмы, а также увеличивают экспрессию арома- тазы в головном мозге и яичках, ухудшая метаболизм тканей яичка. Кроме того, экзогенные опиоиды у муж- чин снижают качество эякулята, включая повышение частоты фрагментации ДНК сперматозоидов [63]. Все опиоиды обладают этими эффектами, но меньший вред наносят меньшие дозы, опиоиды более короткого действия и некоторые препараты со смешанной рецеп- торной активностью, такие как трамадол и тапента- дол. В отличие от опиоидов, НПВП оказывают гораздо меньшее воздействие на мужскую репродуктивную систему. В частности, показано, что парацетамол вы- зывает аномалии сперматозоидов, включая фрагмен- тацию ДНК, и увеличивает время до зачатия, а также оказывает прямое негативное воздействие на гисто- логию семенных канальцев и фертильность в экспе- риментальных исследованиях. Однако исследований на людях проведено крайне мало, чтобы подтвердить или опровергнуть эти данные [63]. Другое ретроспективное ис- следование из базы данных Kaiser показало, что возраст старше 50 лет и наличие ≥ 2 сопутствующих заболеваний (диабет, гипертония и гиперлипидемия) в значительной степени способствовали развитию дефицита андроге- нов у мужчин, употребляющих опиоиды [69]. В систе- матическом обзоре и метаанализе 2015 г., проведенном M. Bawor и соавт., изучалось влияние опиоидов на уро- вень тестостерона у мужчин. Анализ включал 17 иссле- дований (10 перекрестных и 7 когортных, 6 исследова- ний метадона и 11 исследований опиоидов, исключая метадон) с общим числом 607 потребителей опиоидов и 1417 здоровых мужчин контрольной группы. Сред- ние уровни тестостерона крови у потребителей опиои- дов колебались от 100 до 577 нг/дл (3,47–21,18 нмоль/л) по сравнению с диапазоном от 287 до 700 нг/дл (9,95– 24,27 нмоль/л) в контрольной группе во всех 17 исследо- ваниях при отсутствии разницы в уровнях тестостерона между метадоном и другими типами опиоидов [70]. Различия в эффектах опиоидов на гипотала- мо-гипофизарно-гонадную ось зависят от типа, дозы и продолжительности действия используемого опиоида. A. Rubinstein и соавт. (2014) ретроспективно оценили 1585 мужчин из базы данных Kaiser, получавших ста- бильные хронические опиоиды, и установили, что опи- оиды длительного действия с большей вероятностью вызывают гипогонадизм у мужчин по сравнению с опи- оидами короткого действия (57% против 35%, р < 0,001; ОР 3,39; 95% ДИ 2,39–4,77). Авторы объяснили эту зако- номерность более низким уровнем опиоидных препара- тов в опиоидах короткого действия [71]. В этом же ис- следовании была выявлена достоверная обратная связь между дозой опиоидов и уровнем тестостерона, которая парадоксально была сильнее для опиоидов коротко- го, но не длительного действия [71]. Обратная зависи- мость между уровнями тестостерона и дозой опиоидов также была показана в других исследованиях [72, 73], но при этом другими авторами такой зависимости не об- наружено [74]. Различие в эффектах опиоидов также может быть связано с гетерогенностью или полимор- физмом самих опиоидных рецепторов, когда разные опиоиды воздействуют на разные типы рецепторов или рецепторы одного типа, но с разной функциональ- ной активностью, расположенные с разной плотностью в структурах организма [75]. Если проблема опиоид-индуцированного муж- ского гипогонадизма стоит сегодня крайне остро, то воз- никает закономерный вопрос: а может ли современная тестостерон-заместительная терапия (ТЗТ) решить проблему хронической боли и нивелировать негативные эффекты анальгетиков на мужской тестостерон? Следу- ет сказать, что эффективность ТЗТ при опиоид-индуци- рованном мужском гипогонадизме и ее исходы по раз- ным показателям с разными результатами оценивалась в ряде исследований, результаты которых остаются про- тиворечивыми [76–78]. В новом систематическом обзоре, проведенном M. AminiLari и соавт. (2019), были рассмотрены 5 иссле- дований (1 рандомизированное контролируемое иссле- дование и 4 обсервационных исследования), в которых изучалась TЗT при опиоид-индуцированном гипогона- дизме у мужчин с хронической неонкологической болью и сообщалось об улучшении боли и эмоционального функционирования на основе данных очень низкого ка- чества [79]. Однако обнаружено, что ТЗТ не оказывает влияния на качество сна, сексуальную функцию, физи- ческое функционирование, ролевое функционирова- ние, социальную функцию и симптомы депрессии [79]. Что касается потребности в опиоидах, то в ретроспек- тивном исследовании сообщалось о снижении потреб- ности в опиоидах в дополнение к улучшению параметров боли в группе TЗT по сравнению с группой, ее не при- нимавшей [80]. Ранее J.H. Mendelson и N.K. Mello (1974) показали улучшение уровней тестостерона через месяц после отмены опиоидов (героина), что механистически ожидаемо, поскольку снятие блокады с гипоталамо-ги- пофизарно-гонадной оси должно привести к возобнов- лению ее нормальной функциональности [81]. Влияние TЗT на состояние костной тка- ни не оценивалось в ранее упомянутом система- тическом обзоре [79], но было изучено Р. Finch и соавт. (2013) в обсервационном исследовании с уча- стием 27 мужчин, получавших интратекальные опиоиды (11 мужчин на TЗT и 16 мужчин без TЗT). Зарегистри- рована значительно более высокая распространенность низкого уровня тестостерона и низкой минеральной плот- ности костной ткани (МПКТ) в группе без TЗT по срав- нению с группой TЗT (87 и 69% против 18 и 27% соответ- ственно), при этом отмечена значительная связь между низкими уровнями свободного тестостерона и низкими показателями МПКТ [82]. Ряд исследователей также со- общили о более высокой распространенности низкой МПКТ у мужчин, употребляющих опиоиды, по сравне- нию с женщинами, что предполагает половые различия в воздействии опиоидов на костную ткань [83, 84]. В крупном когортном исследовании системы управления здравоохранением ветеранов, проведен- ном G.K. Jasuja и соавт. (2019), сравнивались результа- ты лечения опиоид-индуцированного гипогонадизма у 14 121 мужчины, получавших ТЗТ, и 7151 мужчины, которые не получали ТЗТ, и сообщалось о значительно более низкой смертности от всех причин (ОР 0,51; 95% ДИ 0,42–0,61), более низкой частоте основных нежела- тельных сердечно-сосудистых событий (ОР 0,58; 95% ДИ 0,51–0,67), переломов бедренной кости (ОР 0,68; 95% ДИ 0,48–0,96) и анемии (ОР 0,73; 95% ДИ 0,68–0,79) в течение 6-летнего периода наблюдения в группе TЗT по сравнению с группой без TЗT [85]. Это исследова- ние убедительно свидетельствует о пользе примене- ния ТЗТ при опиоид-индуцированном гипогонадизме с точки зрения различных последствий для здоровья; однако это было обсервационное когортное исследова- ние, которое требует дальнейшего подтверждения [85]. Тем не менее недавнее исследование базы данных ком- мерческого страхования, проведенное J. Baillargeon и соавт. (2019), в котором участвовали 53 888 мужчин, принимавших опиоиды более 90 дней, и 53 888 мужчин аналогичной контрольной группы (более 14 дней упо- требления опиоидов), показало, что у потребителей опиоидов по сравнению с контрольной группой здо- ровых мужчин наблюдалось увеличение потребности в следующих лечебно-диагностических мероприятиях: скрининг на уровень тестостерона (17% против 12%), диагностика гипогонадизма (9% против 5%), назначе- ние ТЗТ при гипогонадизме (6% против 2%). Однако очевидно, что в реальности эти показатели намного выше, что свидетельствует о более высокой распростра- ненности гипогонадизма, вызванного приемом опиои- дов мужчинами, особенно в случаях незаконного их употребления [86]. Заключение Хроническая боль – новая неинфекционная ми- ровая эпидемия, которая может в тот или иной момент жизни коснуться каждого человека. Несмотря на про- гресс современной фармакологии, проблема эффек- тивной и безопасной фармакотерапии хронических бо- левых синдромов различной этиологии, к сожалению, по-прежнему далека от разрешения. Имеющийся в кли- нической практике арсенал обезболивающих препара- тов различных фармакологических групп (неопиоидные анальгетики (НПВП) и опиоидные анальгетики (опио- иды)) действительно позволяет существенно облегчить тягостные ощущения хронической боли у многих паци- ентов, однако одновременно с достижением адекватного обезболивания врачи зачастую сталкиваются с другой не менее важной и трудной проблемой – побочными эффектами фармакотерапии хронической боли, кото- рые находятся в тесной связи с длительностью курсов и дозами применяемых анальгетиков. К настоящему времени одни побочные эффекты длительной фармако- терапии хронической боли хорошо известны и изучены, а другие изучены меньше, но не менее важны. Обзор литературы показал, что неопиоидные анальгетики (НПВП) и особенно опиоидные анальге- тики (опиоиды) могут выступать как мощные эндо- кринные дизрапторы при длительном их назначении мужчинам, что необходимо учитывать в рутинной кли- нической практике. И если последствия длительного приема НПВП не столь очевидны, то длительная терапия опиоидами в подавляющем большинстве случаев сопро- вождается формированием опиоидной эндокринопа- тии, в рамках которой страдают функции большинства гормонов, но прежде всего тестостерона и кортизола. Развивающийся у мужчин на фоне длительной фарма- котерапии хронической боли опиоидами опиоид-ин- дуцированный гипогонадизм является сегодня часто встречающимся достоверным, убедительно доказанным самостоятельным эндокринологическим заболеванием, которое, во-первых, препятствует достижению стойкой ремиссии хронического болевого синдрома у мужчин, а во-вторых, привносит новые клинические проблемы, связанные с манифестацией у них в ходе лечения ме- дикаментозно-индуцированного опиоидами угнетения синтеза эндогенного тестостерона, замыкая, таким обра- зом, своеобразный порочный круг патогенеза. Поэтому, учитывая, что данная проблема крайне распростране- на и пока еще окончательно не решена, врачи различ- ных специальностей, занимающиеся проблемами лече- ния хронической боли, должны быть информированы об этом негативном эндокринологическом эффекте дли- тельной терапии опиоидами у мужчин и периодически оценивать их андрогенный статус, чтобы своевременно внести необходимые коррективы в стратегию и тактику ведения больного с хронической болью. Литература 1. Raja S.N., Carr D.B., Cohen M. et al. The revised International Association for the Study of Pain definition of pain: concepts, challenges, and compromises. Pain. 2020; 161 (9): 1976–1982. 2. Worldwide palliative care alliance (WPCA); World Health Organization 2015. Available at: http: //www.who.int/nmh/ Global_Atlas_of_Palliative_Care.pdf 3. Zimmer Z., Fraser K., Grol-Prokopczyk H., Zajacova A. A global study of pain prevalence across 52 countries: examining the role of country-level contextual factors. Pain. 2022; 163 (9): 1740–1750. 4. Goldberg D.S., McGee S.J. Pain as a global public health priority. BMC Public Health. 2011; 11: 770. 5. Rice A.S.C., Smith B.H., Blyth F.M. Pain and the global burden of disease. Pain. 2016; 157 (4): 791–796. 6. Рачин А.П., Шаров М.Н., Аверченкова А.А. и др. Хро- ническая боль: от патогенеза к инновационному лече- нию. РМЖ. 2017; 9: 625–631. 7. Nicholas M., Vlaeyen J.W.S., Rief W. et al. The IASP Taskforce for the Classification of Chronic pain. The IASP classification of chronic pain for ICD-11: chronic primary pain. Pain. 2019; 160: 28–37. 8. Бофанова Н.С., Масаева Р.Р., Вербицкая О.С. и др. Хроническая боль в Международной классификации болезней 11-го пересмотра. Российский журнал боли. 2021; 19 (1): 36–39. 9. Данилов А.Б., Данилов Ал.Б. Управление болью. Биопсихосоциальный подход. М.: АММ ПРЕСС, 2012. 568 с. 10. Zhu Y., Li D., Zhou Y. et al. Systematic review and metaanalysis of high-frequency rTMS over the dorsolateral prefrontal cortex .on chronic pain and chronic-painaccompanied depression. ACS Chem. Neurosci. 2022; 13 (17): 2547–2556. 11. Kwon C.Y., Lee B. Prevalence of suicidal behavior in patients with chronic pain: a systematic review and meta-analysis of observational studies. Front. Psychol. 2023; 14: 1217299. 12. Wilson J.M., Schreiber K.L., Mackey S. et al. Increased pain catastrophizing longitudinally predicts worsened pain severity and interference in patients with chronic pain and cancer: a collaborative health outcomes information registry study (CHOIR). Psychooncology. 2022; 31 (10): 1753–1761. 13. Smitherman T.A., Kolivas E.D., Bailey J.R. Panic disorder and migraine: comorbidity, mechanisms, and clinical implications. Headache. 2013; 53 (1): 23–45. 14. Cohen S.P., Vase L., Hooten W.M. Chronic pain: an update on burden, best practices, and new advances. Lancet. 2021; 397 (10289): 2082–2097. 15. Højsted J., Sjøgren P. Addiction to opioids in chronic pain patients: a literature review. Eur. J. Pain. 2007; 11 (5): 490–518. 16. Elsesser K., Cegla T. Long-term treatment in chronic noncancer pain: results of an observational study comparing opioid and nonopioid therapy. Scand. J. Pain. 2017; 17: 87–98. 17. Zoubek M.E., Lucena M.I., Andrade R.J. et al. Systematic review: ibuprofen-induced liver injury. Aliment. Pharmacol. Ther. 2020; 51 (6): 603–611. 18. Ziesenitz V.C., Welzel T., van Dyk M. et al. Efficacy and safety of NSAIDs in infants: a comprehensive review of the literature of the past 20 years. Paediatr. Drugs. 2022; 24 (6): 603–655. 19. Portela R.C., Sharma I., Vahibe A. et al. Aspirin use as a risk factor for marginal ulceration in Roux-en-Y gastric bypass patients: a meta-analysis of 24,770 patients. Am. Surg. 2023; 89 (6): 2537–2544. 20. Tennant F. The physiologic effects of pain on the endocrine system. Pain Ther. 2013; 2 (2): 75–86. 21. Chen X., Zhang J., Wang X. Hormones in pain modulation and their clinical implications for pain control: a critical review. Hormones (Athens). 2016; 15 (3): 313–320. 22. Тюзиков И.А. Клинико-патофизиологические и фарма- котерапевтические аспекты хронической боли в андро- логической практике. Российский журнал боли. 2012; 3–4: 39–45. 23. Tennant F. Hormone abnormalities in patients with severe and chronic pain who fail standard treatments. Postgrad. Med. 2015; 127 (1): 1–4. 24. Athnaiel O., Cantillo S., Paredes S., Knezevic N.N. The role of sex hormones in pain-related conditions. Int. J. Mol. Sci. 2023; 24 (3): 1866. 25. Osborne N.R., Davis K.D. Sex and gender differences in pain. Int. Rev. Neurobiol. 2022; 164: 277–307.