БЕДАКВИЛИН – КЛЮЧЕВОЙ КОМПОНЕНТ В ФАРМАКОТЕРАПИИ РЕЗИСТЕНТНЫХ ФОРМ ТУБЕРКУЛЕЗА: ВЗГЛЯД КЛИНИЧЕСКОГО ФАРМАКОЛОГА
Аникин Г.С., Жарашуева Л.А., Ших Е.В., Лазарева Н.Б. Бедаквилин – ключевой компонент в фармакотерапии резистентных форм туберкулеза: взгляд клинического фармаколога. Фармакология & Фармакотерапия. 2025; 1: 12–18. DOI 10.46393/27132129_2025_1_12–18
Обзор посвящен актуальным вопросам фармакотерапии резистентных форм туберкулеза, в том числе с множественной и широкой лекарственной устойчивостью. В частности, рассматриваются современные схемы фармакотерапии, содер- жащие бедаквилин, лекарственный препарат из новой химической группы диарихинолинов, механизм действия которо- го отличается от классических противотуберкулезных препаратов и связан с блокированием активности АТФ-синтазы микобактерий. Особенностью бедаквилина является длительный период полувыведения, позволяющий использовать оптимизированные режимы дозирования. Актуализированы вопросы межлекарственного взаимодействия бедаквили- на с препаратами, метаболизирующимися изоферментом цитохрома CYP3A4. Подробно рассматриваются результа- ты клинического исследования STREAM, подтверждающие эффективность и безопасность применения бедаквилина в различных схемах противотуберкулезной терапии, в том числе более короткой продолжительности. Накопленный с момента разрешения к медицинскому применению (2013 г.) клинический опыт свидетельствует о крайне низкой частоте отмены бедаквилина по причине развития нежелательных лекарственных реакций, в том числе удлинения интер- вала QT и развития жизнеугрожающих аритмий. Повышенное внимание должно уделяться вопросам безопасности при совместном применении бедаквилина с другими противотуберкулезными препаратами, удлиняющими интервал QT (клофазимин, фторхинолоны и деламанид).
Ежегодно в мире туберкулезом заболевают 10 млн человек, умирают от него 1,2 млн и еще 208 тыс. – от ко-инфекции туберку- леза и вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). В Российской Федерации с 2009 г. отмечается благоприятная динамика основных пока- зателей по туберкулезу: заболеваемость снизилась бо- лее чем на 60% и в 2023 г. составила 29,6 на 100 тыс. населения (в 2009 г. – 82,6 на 100 тыс. населения), смертность сократилась на 77,2%, составив в 2022 г. 3,8 на 100 тыс. населения (в 2009 г. – 16,7 на 100 тыс. населения). В 2021 г. Всемирная организация здраво- охранения (ВОЗ) исключила Российскую Федерацию из списка стран с высоким бременем туберкулеза [1]. Однако, несмотря на позитивные эпидемиологические данные, в России, как и во всем мире, отмечается изме- нение структуры туберкулезного процесса: ежегодный рост доли больных туберкулезом с множественной ле- карственной устойчивостью возбудителя (МЛУ-ТБ1), в том числе пре-широкой (пре-ШЛУ-ТБ2) и широкой (ШЛУ-ТБ3), с 13,0% среди впервые выявленных паци- ентов в 2009 г. до 33,2% в 2021 г. [2]. Согласно стати- стическим данным, эффективность лечения МЛУ-ТБ составляет около 54%, а ШЛУ-ТБ – около 30%. В Рос- сийской Федерации наблюдается аналогичная ситуа- ция: общая эффективность лечения МЛУ-ТБ не пре- вышает 50%, ШЛУ-ТБ – 37% [3]. Лечение резистентных форм туберкулеза сопря- жено со значительными затратами, так как пациенты нуждаются в более длительной терапии и назначении сложных терапевтических схем [4]. Доступные в насто- ящее время варианты лечения характеризуются огра- ничениями с точки зрения эффективности, высоких затрат и потенциальной токсичности [5]. Необходи- мость сохранения высокой приверженности при дли- тельной терапии пациентов с МЛУ-ТБ и ШЛУ-ТБ опре- деляет приоритет для применения пероральных схем противотуберкулезной терапии взамен инъекционных или комбинированных (парентеральные и перораль- ные лекарственные формы). До 2019 г. в основе схем ле- чения туберкулеза, устойчивого к рифампицину, были инъекционные препараты, применять которые реко- мендовалось в течение 4–8 месяцев, а общая продолжи- тельность терапии зачастую достигала 24 месяцев [6]. В 2020 г. ВОЗ объявила о снижении приоритета назна- чения инъекционных схем терапии и одобрила новый полностью пероральный 9-месячный режим терапии МЛУ-ТБ для пациентов без устойчивости к фторхи- нолонам, включающий бедаквилин, левофлоксацин или моксифлоксацин, этионамид, этамбутол, высо- кие дозы изониазида, пиразинамид и клофазимин [7]. В этой связи разработка эффективной стратегии ле- чения устойчивых форм туберкулеза является одной из приоритетных задач современной фтизиатрии. Внедрение в клиническую практику в 2013 г. ле- карственного препарата бедаквилин, обладающего зна- чительной фармакологической активностью в отноше- нии устойчивых штаммов Mycobacterium tuberculosis, позволило во многом оптимизировать терапию МЛУ-ТБ и ШЛУ-ТБ [8]. В настоящее время схемы на основе бе- даквилина являются основным инструментом лечения полирезистентного туберкулеза [9]. Клинико-фармакологическая характеристика бедаквилина Бедаквилин – современный лекарственный пре- парат, представитель новой химической группы диа- рихинолинов, механизм действия которых отличается от классических противотуберкулезных препаратов, – демонстрирует высокую терапевтическую эффектив- ность в отношении МЛУ-ТБ. Отличительной особен- ностью бедаквилина является наличие в структуре фенильного кольца молекулы брома, определяющей выраженную бактерицидную активность (рис. 1). Энан- тиомер бедаквилина с конфигурацией RS в 147 раз ак- тивнее SR-энантиомера [10]. Механизм действия бедаквилина Бедаквилин – первый препарат, блокирую- щий активность микобактериальной АТФ-синтазы. Синтез АТФ имеет решающее значение для выжива- ния как прокариотических, так и эукариотических клеток. АТФ-синтаза состоит из трансмембранно- го и цитоплазматического доменов. Поток протонов (H+) через трансмембранный домен АТФ-синтазы приводит к вращению субъединиц c и γ цитоплазма- тического домена. Это вращение стимулирует синтез АТФ в гексамере α и β (рис. 2). Основная точка свя- зывания бедаквилина расположена между субъедини- цами α и с трансмембранного домена. Таким образом, бедаквилин ингибирует синтез АТФ, блокируя прото- новую помпу микобактериальной АТФ-синтазы. Это приводит к гибели как реплицирующихся, так и нере- плицирующихся микобактерий, что дает возможность для реализации выраженного бактерицидного и сте- рилизующего эффектов [11, 12]. Бедаквилин обладает активностью в отношении лекарственно-чувствитель- ных и лекарственно-устойчивых (в том числе с мно- жественной, пре-широкой и широкой лекарственной устойчивостью) штаммов M. tuberculosis с минималь- ной ингибирующей концентрацией (МИК) в диапа- зоне ≤ 0,008–0,12 мкг/мл (МИК50 0,03 мкг/мл и МИК90 0,06 мкг/мл) [13]. Фармакокинетика бедаквилина Бедаквилин характеризуется высокой степенью абсорбции при пероральном приеме. Максимальная концентрация в плазме (Сmах) достигается через 5 часов после приема препарата. Наибольшая биодоступность отмечается при приеме препарата во время еды: зна- чение в 2 раза превышает биодоступность при приеме натощак. Степень связывания с белками плазмы пре- вышает 99%. Выводится бедаквилин главным образом через кишечник. Терминальный период полувыведе- ния бедаквилина и его активного метаболита N-моно- дезметила (M2) составляет около 5 месяцев (в среднем от 2 до 8 месяцев), что связано с высокой липофиль- ностью и, вероятно, отражает медленное высвобождение бедаквилина и М2 из периферических тканей, позволяя оптимизировать применение бедаквилина: перейти после первых двух недель ежедневного приема на дальнейший прием 3 раза в неделю [14, 15]. В экспериментах in vitro бактерицидная актив- ность бедаквилина зависит от времени, в течение ко- торого концентрация превышает МИК, и практически не зависит от величины значения концентрации. Кли- нические исследования подтвердили, что к 3–4-му дню лечения наблюдается бактериостатический эффект, а бактерицидный – к 14-му дню лечения. При назначении бедаквилина необходимо учи- тывать, что основным изоферментом, участвующим в метаболизме бедаквилина и образовании метаболита N-монодесметила, является цитохром CYP3A4. В связи с этим важно учитывать возможность межлекарствен- ного взаимодействия: совместное применение бедаквилина с лекарственными препаратами, являющимися ингибиторами или индукторами CYP3A4, может при- водить к изменению его концентрации в плазме крови. В частности, противотуберкулезные препараты группы ансамицинов (рифампицин, рифабутин, рифапентин), обладающие способностью активировать изофермент CYP3A4, могут ускорять метаболизм бедаквилина, ос- лабляя тем самым его терапевтический эффект [11, 16]. Следует избегать совместного приема бедаквилина и других сильных индукторов CYP3A4, назначаемых системно (эфавиренз, этравирин, карбамазепин, фени- тоин, зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) и др.). В условиях in vitro бедаквилин не оказывал значи- мого воздействия на активность других изоферментов цитохрома CYP450 (не ингибировал CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, CYP3A4/5 и CYP4A и не активировал CYP1A2, CYP2C9 или CYP2C19). Экспериментальным путем установле- но, что бедаквилин и его активный метаболит М2 не яв- ляются субстратами белка-переносчика гликопротеи- на P; бедаквилин представляет собой слабый субстрат для основных белков-транспортеров ОСТ1, ОАТР1В1 и ОАТР1В3, что снижает риски межлекарственного вза- имодействия на данном уровне. Безопасность бедаквилина Среди типичных нежелательных лекарствен- ных реакций (НЛР), характерных для бедаквилина, которые встречаются очень часто (> 1 случая на 10 случаев применения), стоит отметить головную боль, головокружение, тошноту, рвоту и артралгии. Такие НЛР, как удлинение интервала QT, диарея, повышение активности трансаминаз, миалгия, встречаются реже – в 1–10% случаев [12]. Возможное удлинение интервала QT при приме- нении бедаквилина требует повышенного внимания. В этой связи перед началом терапии бедаквилином, а затем ежемесячно необходимо проведение электро- кардиографии для динамического контроля интервала QT. Терапия бедаквилином требует проведения оцен- ки концентрации калия, магния и кальция сыворот- ки крови и в случае необходимости, при отклонении от нормы, коррекции этих показателей. Клинические исследования показали крайне низкую частоту отмены бедаквилина по причине удлинения интервала QT и развития жизнеугрожающих аритмий у пациентов с МЛУ-ТБ. Так, дополнитель- ный анализ международного многоцентрового наблю- дательного исследования endTB показал, что среди 627 пациентов с МЛУ-ТБ, получавших бедаквилин, в том числе более 6 месяцев, удлинение интервала QT, потребовавшее отмены препарата, было отмечено всего у 5 пациентов, получавших одновременно и дру- гие препараты, способные пролонгировать QT, такие как клофазимин, фторхинолоны и деламанид [17]. В обзоре N. Gavras и соавт. не было отмечено взаимосвязи между приемом бедаквилина и развитием жиз- неугрожающих аритмий или увеличением смертности. Авторы предположили, что бедаквилин может удли- нять интервал QT лишь у небольшого числа пациентов. Показано также, что бедаквилин в сочетании с другими противотуберкулезными препаратами, удлиняющими интервал QT (ФХ, деламанид, клофазимин), не оказы- вает синергичного влияния на длительность интервала QT, в связи с чем безопасен для большинства пациен- тов [18]. С точки зрения повышения безопасности фар- макотерапии (снижения риска удлинения QT) следует обратить внимание на применение бедаквилина с пре- томанидом. Помимо высокой синергичной активно- сти в отношении бактерицидного и стерилизующего эффекта, отмечена и низкая частота удлинения QT при применении различных комбинаций бедаквилина и претоманида (в том числе в комбинации их с мок- сифлоксацином) [19]. Оценка эффективности комбинаций на основе бедаквилина: ключевые результаты клинических исследований Согласно инструкции по медицинскому приме- нению, бедаквилин показан к применению у взрослых и подростков (от 12 до 18 лет с массой тела не менее 30 кг) в составе комбинированной терапии туберкуле- за легких, вызванного штаммами M. tuberculosis с мно- жественной лекарственной устойчивостью [12]. Эффективность бедаквилина в составе комбини- рованной терапии доказана во многих клинических ис- следованиях. В систематическом обзоре F.B. Holmgaard и соавт., объединившем результаты 13 клинических ис- следований с участием 1031 пациента, продемонстри- рована высокая эффективность терапии на основе бе- даквилина и деламанида при МЛУ-ТБ. В клинических исследованиях, включенных в данный метаанализ, также часто назначались линезолид и клофазимин. Прекращение бактериовыделения в течение 24 недель достигалось в 61–95% случаев, эффективность лечения составила 73,1% (95% доверительный интервал (ДИ) 64,3–81,8%). Клинически значимое удлинение QT (QTc ≥ 500 мс или удлинение ≥ 60 мс от исходного значения) наблюдалось у 7,8% пациентов (95% ДИ 4,1–11,6%). По- мимо удлинения QT, наиболее часто НЛР наблюдались со стороны органов дыхания, желудочно-кишечного тракта, также отмечались повышение уровня трансаминаз и нейропатия. При этом в 3,9% случаев потре- бовалось прекращение приема бедаквилина, в 4,5% случаев – деламанида [20]. В исследовании G. Yao и соавт. проведена срав- нительная оценка эффективности различных схем те- рапии, включающих бедаквилин и клофазимин, у па- циентов с МЛУ-ТБ и ШЛУ-ТБ. Пациентам основной группы (n = 34) в интенсивной фазе лечения назначали комбинацию бедаквилина с левофлоксацином, линезо- лидом, циклосерином и клофазимином с последующей отменой бедаквилина на фоне сохранения остальных препаратов в фазе продолжения; больные контроль- ной группы в интенсивной фазе получали комбина- цию бедаквилина с левофлоксацином, линезолидом, циклосерином и протионамидом с последующей от- меной бедаквилина в фазе продолжения. Период на- блюдения составил 18 месяцев, показатели эффектив- ности лечения – 82% (28/34) в основной группе и 56% (19/34) в контрольной группе. Обе группы оказались идентичными по профилю безопасности. Авторы де- лают вывод, что совместное применение бедаквилина и клофазимина при МЛУ-ТБ улучшает результаты ле- чения пациентов без негативного влияния на безопас- ность [21]. В отечественном метаанализе проанализирована частота успешного лечения больных с МЛУ-ТБ и ШЛУ- ТБ при применении различных схем химиотерапии, включавших комбинации бедаквилина с другими про- тивотуберкулезными лекарственными препаратами. Проанализированы результаты 15 клинических иссле- дований, включавших 1356 пациентов. Во всех случа- ях схема химиотерапии назначалась с учетом данных об индивидуальной лекарственной чувствительности M. tuberculosis и наряду с назначением бедаквилина включала еще 4–7 противотуберкулезных препаратов. Наиболее часто совместно с бедаквилином назначались фторхинолоны (84,9%), циклосерин (79,5%), линезо- лид (60,6%), пиразинамид (44,2%), аминосалициловая кислота (39,1%), протионамид (35,1%). Исследователи продемонстрировали, что при использовании схем ле- чения с включением бедаквилина у больных МЛУ-ТБ и ШЛУ-ТБ бактериовыделение прекращалось в 79,6% (95% ДИ 75,1–83,4%) случаев. Эффективность лече- ния у больных с МЛУ-ТБ и ШЛУ-ТБ составила 89,9% (95% ДИ 85,9–92,9%) и 71,9% (95% ДИ 66,3–76,8%) со- ответственно. Летальность составила 5,8% (95% ДИ 3,6–9,2%), что связано с тяжелым течением туберкуле- за и наличием сопутствующей патологии. Отмена бе- даквилина потребовалась в 7,8% (95% ДИ 4,0–13,5%) случаев. Авторы пришли к выводу, что российские ре- зультаты сопоставимы с мировыми данными, а приме- нение в химиотерапии туберкулеза схем с включением бедаквилина внесло существенный вклад в повышение эффективности лечения [22]. Большой интерес специалистов в области фтизи- атрии вызывает изучение эффективности комбинации бедаквилина с претоманидом и линезолидом у паци- ентов с МЛУ-ТБ и ШЛУ-ТБ. F. Conradie и соавт. в от- крытом наблюдательном исследовании Nix-TB прове- ли оценку эффективности и безопасности следующей схемы назначения у 109 пациентов: бедаквилин 400 мг 1 раз в день в течение 2 недель, затем 200 мг 3 раза в не- делю в течение 24 недель в комбинации с претоманидом 200 мг 1 раз в день в течение 26 недель и линезолидом 1200 мг в день в течение периода времени до 26 недель (с корректировкой дозировки в зависимости от пере- носимости или токсичности). Средний возраст паци- ентов составил 35 лет (17–60), 56 (51,4%) участников имели ВИЧ-положительный статус. В результате про- веденной терапии клиническое выздоровление и от- сутствие бактериовыделения констатированы у 98 (90%) пациентов, в том числе у 63 (89%) пациентов с ШЛУ-ТБ. В ходе исследования зафиксировано 7 ле- тальных исходов (6 – во время терапии), 2 рецидива, 1 отзыв согласия, 1 пациент был потерян для наблюде- ния. У 88 (81%) пациентов была диагностирована пери- ферическая нейропатия (в большинстве случаев после 3 месяцев терапии) от легкой до среднетяжелой степе- ни, что требовало снижения дозы или полной отмены линезолида. У 12 (11%) пациентов выявлено повыше- ние трансаминаз (более 3 норм) и билирубина (более 2 норм), что также привело к приостановке терапии (максимально до 35 дней). Важно отметить, что увеличение интервала QT составило 10 мс на 16-й неделе. При этом среди пациентов не отмечено увеличения ин- тервала QT более 480 мс [23]. Учитывая большой потенциал комбинации бе- даквилин + претоманид + линезолид, но высокую ча- стоту НЛР линезолида, было проведено дополнительное клиническое исследование со сходной схемой тера- пии, где больных рандомизировали на 4 группы: 1200 или 600 мг линезолида в сутки, продолжительность 9 или 26 недель. Доза бедаквилина в данном исследова- нии составила 200 мг в день в течение 8 недель, затем 100 мг в день в течение 18 недель. В исследование был включен 181 пациент, среди которых у 75 (41,4%) был ШЛУ-ТБ, у 85 (47,0%) – пре-ШЛУ-ТБ, а у 21 (11,6%) – МЛУ-ТБ. Эффективность терапии в подгруппах достига- ла 84–93% (средняя – 89%). Важно отметить, что при вы- сокой эффективности в группах пациентов, получавших линезолид в дозе 600 мг, было отмечено статистически значимо меньшее число НЛР, ассоциированных с лине- золидом (нейропатия и миелосупрессия). Интервал QT (по формуле Fridericia) более 500 мс зафиксирован лишь у 4 участников исследования [24]. В 2024 г. в The Lancet Respiratory Medicine были опубликованы результаты второго этапа клинического исследования STREAM, целью которого была оценка эффективности и безопасности двух режимов лече- ния, включающих бедаквилин, у пациентов с туберку- лезом, резистентным к рифампицину [25]. Исследова- ние включало 588 участников в 7 странах (Эфиопия, Грузия, Индия, Молдова, Монголия, Южная Африка и Уганда), рандомизированных в соотношении 1:2:2:2 на 4 терапевтические группы: 1) стандартный дли- тельный режим согласно локально принятым клини- ческим протоколам, базирующимся на рекомендациях ВОЗ 2011 г.; 2) контрольный режим: моксифлоксацин или левофлоксацин, клофазимин, этамбутол и пирази- намид в течение 40 недель, в сочетании с канамицином, изониазидом и протионамидом в первые 16 недель, все препараты назначались перорально, за исключением канамицина (внутримышечно); 3) пероральный ре- жим: бедаквилин, клофазимин, этамбутол, левофлок- сацин, пиразинамид в течение 40 недель, в сочетании с изониазидом и протионамидом в первые 16 недель (все препараты назначались перорально); 4) шестиме- сячный (короткий) режим: бедаквилин, клофазимин, левофлоксацин, пиразинамид в течение 28 недель, в сочетании с канамицином и изониазидом в первые 8 недель (интенсивная фаза), все препараты назнача- лись перорально, за исключением канамицина (вну- тримышечно). Препараты применялись в ежедневном режиме, за исключением бедаквилина и изониазида, которые в первые 2 недели принимали ежедневно, за- тем 3 раза в неделю (таблица). Благоприятным исходом считали сочетание от- рицательных результатов посева M. tuberculosis, а так- же клиническое улучшение на 76-й неделе наблюдения. Доля пациентов с неблагоприятным исходом к концу наблюдения составила 19,6% (95% ДИ 14,3–24,9%) в группе перорального режима и 29,3% (95% ДИ 23,3– 36,5%) в контрольной группе (p = 0,024). У 9,8% (95% ДИ 4,6–14,9%) участников группы шестимесячного режима был зафиксирован неблагоприятный исход, что значительно меньше, чем в контрольной группе (32,5%; p < 0,0001) или в группе перорального приема (23,8%; p = 0,013). Отсутствие бактериовыделения на 132-й не- деле (первичная конечная точка эффективности) за- фиксировано у 107 (94%) пациентов, получавших терапию в коротком шестимесячном режиме, в срав- нении с 98 (88%) пациентами, находившимися на кон- трольном режиме терапии (преимущество составило 6% [95% ДИ –13,9...1,1]; p = 0,093), и у 97 (86%) паци- ентов группы перорального режима (преимущество составило 8% [95% ДИ 15,6...–0,4]; p = 0,039). При этом достоверно большее количество пациентов, получав- ших короткий курс, закончили лечение (127 (95%) про- тив 94 (74%) в контрольной группе, p < 0,0001). На 76-й неделе наблюдения было зафиксировано незначитель- ное количество серьезных нежелательных явлений, при этом не обнаружено различий между схемами ле- чения. На 132-й неделе потеря слуха, связанная с лече- нием, была зарегистрирована у значительно меньшего числа пациентов группы перорального режима (7/205; 3%) по сравнению с группой стандартного режима (16/198; 8%; p = 0,041); статистически значимой разни- цы в тяжелой потере слуха между пероральным режи- мом (6/139; 4%) и шестимесячным режимом (5/143; 4%; p = 0,72) не наблюдалось. Показатели смертности были низкими: 1,01 (95% ДИ 0,48–2,12) на 100 человеко-лет у участников, которым был назначен бедаквилин (то есть пероральная и шестимесячная схема, n = 287), по сравнению с 1,52 (0,63–3,66) у участников стандарт- ной группы (n = 140; p = 0,49). Авторы пришли к вы- воду, что оба режима лечения, включающие бедакви- лин, имеют превосходство над контрольным режимом без негативного влияния на показатели смертности, предоставляя, таким образом, две возможные страте- гии лечения резистентных форм туберкулеза [26]. Клиническое исследование MDR-END включало 168 пациентов с МЛУ-ТБ, рандомизированных в две ле- чебные группы: пероральный прием деламанида, лине- золида, левофлоксацина и пиразинамида в сравнении со стандартными длительными схемами (более 20 недель), включающими парентеральное введение лекар- ственных препаратов. Результаты исследования оцени- вались через 24 месяца. Авторы продемонстрировали, что укороченный пероральный режим по эффектив- ности был сопоставим с длительной стандартной тера- пией (75 vs 70,6%). Частота серьезных нежелательных реакций была выше при применении схемы, содержа- щей деламанид и линезолид (24,8 vs 17,1%). Основными ограничениями данного клинического исследования являются невключение ВИЧ-положительных пациен- тов, как известно, характеризующихся преобладани- ем резистентных форм туберкулеза [27]. Клинические исследования, посвященные оценке сравнительной эффективности деламанид-содержащих и бедакви- лин-содержащих схем терапии, в настоящее время от- сутствуют. Проведенные клинические исследования сви- детельствуют об оптимальном профиле безопасность/ эффективность для схем противотуберкулезной тера- пии, включающих бедаквилин и претоманид, в терапии МЛУ-ТБ и ШЛУ-ТБ. При высоких показателях эффек- тивности терапии у данной категории больных не было отмечено клинически значимого увеличения интервала QT даже при длительном применении комбинации. Заключение Бедаквилин, вошедший в клиническую практи- ку более 10 назад, применяется в составе комбиниро- ванных схем терапии в лечении резистентных форм туберкулеза. Накопленный клинический опыт свиде- тельствует, что применение бедаквилина способствует повышению эффективности терапии при сохранении достаточного уровня безопасности. Использование бе- даквилина открывает перспективы разработки и при- менения новых более коротких схем, подразумевающих исключительно пероральный путь назначения лекар- ственных препаратов. Согласно Российским клиниче- ским рекомендациям 2024 г. «Туберкулез у взрослых», с целью повышения эффективности рекомендовано включение бедаквилина в схемы лечения МЛУ-ТБ, пре- ШЛУ-ТБ и ШЛУ-ТБ. Литература 1. World Health Organization (2024). WHO bacterial priority pathogens list, 2024: bacterial pathogens of public health importance, to guide research, development and strategies to prevent and control antimicrobial resistance. World Health Organization. Available at: https: //iris.who. int/handle/10665/376776. 2. Туберкулез у взрослых. Клинические рекомендации Российского общества фтизиатров, Национальной ассоциации некоммерческих организаций фтизиа- тров «Ассоциация фтизиатров». Доступно по: https:// cr.minzdrav.gov.ru/preview-cr/16_3 3. Кудлай Д.А. Разработка и внедрение в клиническую практику нового фармакологического вещества из класса диарилхинолинов. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2021; 84 (3): 41–47. 4. Николенко Н.Ю., Кудлай Д.А., Докторова Н.П. Фарма- коэпидемиология и фармакоэкономика туберкулеза с множественной и широкой лекарственной устой- чивостью возбудителя. Фармакоэкономика. Совре- менная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология. 2021; 14 (2): 235–248. 5. Padmapriyadarsini C., Devaleenal B., Ponnuraja C. et al. Randomised trial to evaluate the effectiveness and safety of varying doses of linezolid with bedaquiline and pretomanid in adults with pre-extensively drug-resistant or treatment intolerant/non-responsive multidrugresistant pulmonary tuberculosis: study protocol. BMJ Open. 2022; 12 (8): e058606. 6. Falzon D., Schünemann H.J., Harausz E. et al. World Health Organization treatment guidelines for drugresistant tuberculosis, 2016 update. Eur. Respir. J. 2017; 49 (3): 1602308. 7. WHO consolidated guidelines on tuberculosis: Module 4: treatment – drug-resistant tuberculosis treatment, 2022 update [Internet]. Geneva: World Health Organization, 2022. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/ NBK588564/ 8. The Use of Bedaquiline in the Treatment of Multidrug- Resistant Tuberculosis: Interim Policy Guidance. Geneva: World Health Organization, 2013. 9. Николенко Н.Ю., Кудлай Д.А., Борисов С.Е. и др. Оценка клинико-экономической эффективности различных режимов этиотропной химиотерапии у больных туберкулезом органов дыхания с множе- ственной и широкой лекарственной устойчивостью. Фармакоэкономика. Современная фармакоэкономи- ка и фармакоэпидемиология. 2023; 16 (2): 162–175. 10. Guillemont J., Meyer C., Poncelet A. et al. Diarylquinolines, synthesis pathways and quantitative structure – activity relationship studies leading to the discovery of TMC207. Future Med. Chem. 2011; 3 (11): 1345–1360. 11. Goulooze S.C., Cohen A.F., Rissmann R. Bedaquiline. Br. J. Clin. Pharmacol. 2015; 80 (2): 182–184. 12. Hu Y., Pertinez H., Liu Y. et al. Bedaquiline kills persistent Mycobacterium tuberculosis with no disease relapse: an in vivo model of a potential cure. J. Antimicrob. Chemother. 2019; 74 (6): 1627–1633. 13. Singh B., Singh C. Bedaquiline in drug-resistant tuberculosis: a mini-review. Curr. Mol. Pharmacol. 2023; 16 (3): 243–253. Инструкция по медицинскому применению препара- та Сиртуро®, РУ ЛП-002281, последняя дата внесения изменений 12.02.2024. 15. Matteelli A., Carvalho A.C., Dooley K.E., Kritski A. TMC207: the first compound of a new class of potent antituberculosis drugs. Future Microbiol. 2010; 5 (6): 849–858. 16. Van Heeswijk R.P., Dannemann B., Hoetelmans R.M. Bedaquiline: a review of human pharmacokinetics and drug-drug interactions. J. Antimicrob. Chemother. 2014; 69 (9): 2310–2318. 17. Khan U., Rich M., Franke M. et al. The frequency and incidence of QT prolongation with extended use of Bedaquiline or Delamanid in a large, multi-country MDR/ RR-TB cohort. Clin. Infect. Dis. 2024: ciae601. 18. Gavras N., Schluger N.W. QT prolongation associated with administration of Bedaquiline, a novel anti-tuberculosis drug. Cardiol. Rev. 2024 Oct 8. Epub ahead of print. 19. Gils T., Lynen L., de Jong B.C. et al. Pretomanid for tuberculosis: a systematic review. Clin. Microbiol. Infect. 2022; 28 (1): 31–42. 20. Holmgaard F.B., Guglielmetti L., Lillebaek T. et al. Efficacy and tolerability of concomitant use of Bedaquiline and Delamanid for multidrug- and extensively drug-resistant tuberculosis: a systematic review and meta-analysis. Clin. Infect. Dis. 2023; 76 (7): 1328–1337. 21. Yao G., Zhu M., Nie Q. et al. Improved outcomes following addition of bedaquiline and clofazimine to a treatment regimen for multidrug-resistant tuberculosis. J. Int. Med. Res. 2023; 51 (1): 3000605221148416. 22. Старшинова А.А., Довгалюк И.Ф., Осипов Н.Н., Куд- лай Д.А. Эффективность применения бедаквилина в Российской Федерации: метаанализ с использова- нием модели со случайными эффектами. Туберкулез и болезни легких. 2023; 3 (101): 52–61. 23. Conradie F., Diacon A.H., Ngubane N. et al.; Nix-TB Trial Team. Treatment of highly drug-resistant pulmonary tuberculosis. N. Engl. J. Med. 2020; 382 (10): 893–902. 24. Conradie F., Bagdasaryan T.R., Borisov S. et al. Bedaquiline-pretomanid-linezolid regimens for drugresistant tuberculosis. N. Engl. J. Med. 2022; 387 (9): 810– 823. 25. Goodall R.L., Nunn A.J., Meredith S.K. et al. Long-term efficacy and safety of two short standardised regimens for the treatment of rifampicin-resistant tuberculosis (STREAM stage 2): extended follow-up of an open-label, multicentre, randomised, non-inferiority trial. Lancet Respir. Med. 2024; 12 (12): 975–987. 26. Shaw E.S., Stoker N.G., Potter J.L. et al. Bedaquiline: what might the future hold? Lancet Microbe. 2024; 5 (12): 100909. 27. Mok J., Lee M., Kim D.K. et al. 9 months of delamanid, linezolid, levofloxacin, and pyrazinamide versus conventional therapy for treatment of fluoroquinolonesensitive multidrug-resistant tuberculosis (MDR-END): a multicentre, randomised, open-label phase 2/3 noninferiority trial in South Korea. Lancet. 2022; 400 (10362): 1522–1530