Аникин Г.С., Жарашуева Л.А., Ших Е.В., Лазарева Н.Б.
Бедаквилин – ключевой компонент в фармакотерапии
резистентных форм туберкулеза: взгляд клинического
фармаколога. Фармакология & Фармакотерапия.
2025; 1: 12–18.
DOI 10.46393/27132129_2025_1_12–18
Обзор посвящен актуальным вопросам фармакотерапии резистентных форм туберкулеза, в том числе с множественной
и широкой лекарственной устойчивостью. В частности, рассматриваются современные схемы фармакотерапии, содер-
жащие бедаквилин, лекарственный препарат из новой химической группы диарихинолинов, механизм действия которо-
го отличается от классических противотуберкулезных препаратов и связан с блокированием активности АТФ-синтазы
микобактерий. Особенностью бедаквилина является длительный период полувыведения, позволяющий использовать
оптимизированные режимы дозирования. Актуализированы вопросы межлекарственного взаимодействия бедаквили-
на с препаратами, метаболизирующимися изоферментом цитохрома CYP3A4. Подробно рассматриваются результа-
ты клинического исследования STREAM, подтверждающие эффективность и безопасность применения бедаквилина
в различных схемах противотуберкулезной терапии, в том числе более короткой продолжительности. Накопленный
с момента разрешения к медицинскому применению (2013 г.) клинический опыт свидетельствует о крайне низкой частоте
отмены бедаквилина по причине развития нежелательных лекарственных реакций, в том числе удлинения интер-
вала QT и развития жизнеугрожающих аритмий. Повышенное внимание должно уделяться вопросам безопасности
при совместном применении бедаквилина с другими противотуберкулезными препаратами, удлиняющими интервал
QT (клофазимин, фторхинолоны и деламанид).
Ежегодно в мире туберкулезом заболевают
10 млн человек, умирают от него 1,2 млн
и еще 208 тыс. – от ко-инфекции туберку-
леза и вируса иммунодефицита человека
(ВИЧ). В Российской Федерации с 2009 г.
отмечается благоприятная динамика основных пока-
зателей по туберкулезу: заболеваемость снизилась бо-
лее чем на 60% и в 2023 г. составила 29,6 на 100 тыс.
населения (в 2009 г. – 82,6 на 100 тыс. населения),
смертность сократилась на 77,2%, составив в 2022 г.
3,8 на 100 тыс. населения (в 2009 г. – 16,7 на 100 тыс.
населения). В 2021 г. Всемирная организация здраво-
охранения (ВОЗ) исключила Российскую Федерацию
из списка стран с высоким бременем туберкулеза [1].
Однако, несмотря на позитивные эпидемиологические
данные, в России, как и во всем мире, отмечается изме-
нение структуры туберкулезного процесса: ежегодный
рост доли больных туберкулезом с множественной ле-
карственной устойчивостью возбудителя (МЛУ-ТБ1),
в том числе пре-широкой (пре-ШЛУ-ТБ2) и широкой
(ШЛУ-ТБ3), с 13,0% среди впервые выявленных паци-
ентов в 2009 г. до 33,2% в 2021 г. [2]. Согласно стати-
стическим данным, эффективность лечения МЛУ-ТБ
составляет около 54%, а ШЛУ-ТБ – около 30%. В Рос-
сийской Федерации наблюдается аналогичная ситуа-
ция: общая эффективность лечения МЛУ-ТБ не пре-
вышает 50%, ШЛУ-ТБ – 37% [3].
Лечение резистентных форм туберкулеза сопря-
жено со значительными затратами, так как пациенты
нуждаются в более длительной терапии и назначении
сложных терапевтических схем [4]. Доступные в насто-
ящее время варианты лечения характеризуются огра-
ничениями с точки зрения эффективности, высоких
затрат и потенциальной токсичности [5]. Необходи-
мость сохранения высокой приверженности при дли-
тельной терапии пациентов с МЛУ-ТБ и ШЛУ-ТБ опре-
деляет приоритет для применения пероральных схем
противотуберкулезной терапии взамен инъекционных
или комбинированных (парентеральные и перораль-
ные лекарственные формы). До 2019 г. в основе схем ле-
чения туберкулеза, устойчивого к рифампицину, были
инъекционные препараты, применять которые реко-
мендовалось в течение 4–8 месяцев, а общая продолжи-
тельность терапии зачастую достигала 24 месяцев [6].
В 2020 г. ВОЗ объявила о снижении приоритета назна-
чения инъекционных схем терапии и одобрила новый
полностью пероральный 9-месячный режим терапии
МЛУ-ТБ для пациентов без устойчивости к фторхи-
нолонам, включающий бедаквилин, левофлоксацин
или моксифлоксацин, этионамид, этамбутол, высо-
кие дозы изониазида, пиразинамид и клофазимин [7].
В этой связи разработка эффективной стратегии ле-
чения устойчивых форм туберкулеза является одной
из приоритетных задач современной фтизиатрии.
Внедрение в клиническую практику в 2013 г. ле-
карственного препарата бедаквилин, обладающего зна-
чительной фармакологической активностью в отноше-
нии устойчивых штаммов Mycobacterium tuberculosis,
позволило во многом оптимизировать терапию МЛУ-ТБ
и ШЛУ-ТБ [8]. В настоящее время схемы на основе бе-
даквилина являются основным инструментом лечения
полирезистентного туберкулеза [9].
Клинико-фармакологическая характеристика
бедаквилина
Бедаквилин – современный лекарственный пре-
парат, представитель новой химической группы диа-
рихинолинов, механизм действия которых отличается
от классических противотуберкулезных препаратов, –
демонстрирует высокую терапевтическую эффектив-
ность в отношении МЛУ-ТБ. Отличительной особен-
ностью бедаквилина является наличие в структуре
фенильного кольца молекулы брома, определяющей
выраженную бактерицидную активность (рис. 1). Энан-
тиомер бедаквилина с конфигурацией RS в 147 раз ак-
тивнее SR-энантиомера [10].
Механизм действия бедаквилина
Бедаквилин – первый препарат, блокирую-
щий активность микобактериальной АТФ-синтазы.
Синтез АТФ имеет решающее значение для выжива-
ния как прокариотических, так и эукариотических
клеток. АТФ-синтаза состоит из трансмембранно-
го и цитоплазматического доменов. Поток протонов
(H+) через трансмембранный домен АТФ-синтазы
приводит к вращению субъединиц c и γ цитоплазма-
тического домена. Это вращение стимулирует синтез
АТФ в гексамере α и β (рис. 2). Основная точка свя-
зывания бедаквилина расположена между субъедини-
цами α и с трансмембранного домена. Таким образом,
бедаквилин ингибирует синтез АТФ, блокируя прото-
новую помпу микобактериальной АТФ-синтазы. Это
приводит к гибели как реплицирующихся, так и нере-
плицирующихся микобактерий, что дает возможность
для реализации выраженного бактерицидного и сте-
рилизующего эффектов [11, 12]. Бедаквилин обладает
активностью в отношении лекарственно-чувствитель-
ных и лекарственно-устойчивых (в том числе с мно-
жественной, пре-широкой и широкой лекарственной
устойчивостью) штаммов M. tuberculosis с минималь-
ной ингибирующей концентрацией (МИК) в диапа-
зоне ≤ 0,008–0,12 мкг/мл (МИК50 0,03 мкг/мл и МИК90
0,06 мкг/мл) [13].
Фармакокинетика бедаквилина
Бедаквилин характеризуется высокой степенью
абсорбции при пероральном приеме. Максимальная
концентрация в плазме (Сmах) достигается через 5 часов
после приема препарата. Наибольшая биодоступность
отмечается при приеме препарата во время еды: зна-
чение в 2 раза превышает биодоступность при приеме
натощак. Степень связывания с белками плазмы пре-
вышает 99%. Выводится бедаквилин главным образом
через кишечник. Терминальный период полувыведе-
ния бедаквилина и его активного метаболита N-моно-
дезметила (M2) составляет около 5 месяцев (в среднем
от 2 до 8 месяцев), что связано с высокой липофиль-
ностью и, вероятно, отражает медленное высвобождение
бедаквилина и М2 из периферических тканей,
позволяя оптимизировать применение бедаквилина:
перейти после первых двух недель ежедневного приема
на дальнейший прием 3 раза в неделю [14, 15].
В экспериментах in vitro бактерицидная актив-
ность бедаквилина зависит от времени, в течение ко-
торого концентрация превышает МИК, и практически
не зависит от величины значения концентрации. Кли-
нические исследования подтвердили, что к 3–4-му дню
лечения наблюдается бактериостатический эффект,
а бактерицидный – к 14-му дню лечения.
При назначении бедаквилина необходимо учи-
тывать, что основным изоферментом, участвующим
в метаболизме бедаквилина и образовании метаболита
N-монодесметила, является цитохром CYP3A4. В связи
с этим важно учитывать возможность межлекарствен-
ного взаимодействия: совместное применение бедаквилина
с лекарственными препаратами, являющимися
ингибиторами или индукторами CYP3A4, может при-
водить к изменению его концентрации в плазме крови.
В частности, противотуберкулезные препараты группы
ансамицинов (рифампицин, рифабутин, рифапентин),
обладающие способностью активировать изофермент
CYP3A4, могут ускорять метаболизм бедаквилина, ос-
лабляя тем самым его терапевтический эффект [11, 16].
Следует избегать совместного приема бедаквилина
и других сильных индукторов CYP3A4, назначаемых
системно
(эфавиренз, этравирин, карбамазепин, фени-
тоин, зверобой продырявленный (Hypericum perforatum)
и др.). В условиях in vitro бедаквилин не оказывал значи-
мого воздействия на активность других изоферментов
цитохрома CYP450 (не ингибировал CYP1A2, CYP2A6,
CYP2C8/9/10, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4,
CYP3A4/5 и CYP4A и не активировал CYP1A2, CYP2C9
или CYP2C19). Экспериментальным путем установле-
но, что бедаквилин и его активный метаболит М2 не яв-
ляются субстратами белка-переносчика гликопротеи-
на P; бедаквилин представляет собой слабый субстрат
для основных белков-транспортеров ОСТ1, ОАТР1В1
и ОАТР1В3, что снижает риски межлекарственного вза-
имодействия на данном уровне.
Безопасность бедаквилина
Среди типичных нежелательных лекарствен-
ных реакций (НЛР), характерных для бедаквилина,
которые встречаются очень часто (> 1 случая на 10
случаев применения), стоит отметить головную боль,
головокружение, тошноту, рвоту и артралгии. Такие
НЛР, как удлинение
интервала QT, диарея, повышение
активности трансаминаз, миалгия, встречаются реже –
в 1–10% случаев [12].
Возможное удлинение интервала QT при приме-
нении бедаквилина требует повышенного внимания.
В этой связи перед началом терапии бедаквилином,
а затем ежемесячно необходимо проведение электро-
кардиографии для динамического контроля интервала
QT. Терапия бедаквилином требует проведения оцен-
ки концентрации калия, магния и кальция сыворот-
ки крови и в случае необходимости, при отклонении
от нормы, коррекции этих показателей.
Клинические исследования показали крайне
низкую частоту отмены бедаквилина по причине удлинения
интервала QT и развития жизнеугрожающих
аритмий у пациентов с МЛУ-ТБ. Так, дополнитель-
ный анализ международного многоцентрового наблю-
дательного исследования endTB показал, что среди
627 пациентов с МЛУ-ТБ, получавших бедаквилин,
в том числе более 6 месяцев, удлинение интервала
QT, потребовавшее отмены препарата, было отмечено
всего у 5 пациентов, получавших одновременно и дру-
гие препараты, способные пролонгировать QT, такие
как клофазимин, фторхинолоны и деламанид [17].
В обзоре N. Gavras и соавт. не было отмечено взаимосвязи
между приемом бедаквилина и развитием жиз-
неугрожающих аритмий или увеличением смертности.
Авторы предположили, что бедаквилин может удли-
нять интервал QT лишь у небольшого числа пациентов.
Показано также, что бедаквилин в сочетании с другими
противотуберкулезными препаратами, удлиняющими
интервал QT (ФХ, деламанид, клофазимин), не оказы-
вает синергичного влияния на длительность интервала
QT, в связи с чем безопасен для большинства пациен-
тов [18].
С точки зрения повышения безопасности фар-
макотерапии (снижения риска удлинения QT) следует
обратить внимание на применение бедаквилина с пре-
томанидом. Помимо высокой синергичной активно-
сти в отношении бактерицидного и стерилизующего
эффекта, отмечена и низкая частота удлинения QT
при применении различных комбинаций бедаквилина
и претоманида (в том числе в комбинации их с мок-
сифлоксацином) [19].
Оценка эффективности комбинаций на основе
бедаквилина: ключевые результаты клинических
исследований
Согласно инструкции по медицинскому приме-
нению, бедаквилин показан к применению у взрослых
и подростков (от 12 до 18 лет с массой тела не менее
30 кг) в составе комбинированной терапии туберкуле-
за легких, вызванного штаммами M. tuberculosis с мно-
жественной лекарственной устойчивостью [12].
Эффективность бедаквилина в составе комбини-
рованной терапии доказана во многих клинических ис-
следованиях. В систематическом обзоре F.B. Holmgaard
и соавт., объединившем результаты 13 клинических ис-
следований с участием 1031 пациента, продемонстри-
рована высокая эффективность терапии на основе бе-
даквилина и деламанида при МЛУ-ТБ. В клинических
исследованиях, включенных в данный метаанализ,
также часто назначались линезолид и клофазимин.
Прекращение бактериовыделения в течение 24 недель
достигалось в 61–95% случаев, эффективность лечения
составила 73,1% (95% доверительный интервал (ДИ)
64,3–81,8%). Клинически значимое удлинение QT (QTc
≥ 500 мс или удлинение ≥ 60 мс от исходного значения)
наблюдалось у 7,8% пациентов (95% ДИ 4,1–11,6%). По-
мимо удлинения QT, наиболее часто НЛР наблюдались
со стороны органов дыхания, желудочно-кишечного
тракта, также отмечались повышение уровня трансаминаз
и нейропатия. При этом в 3,9% случаев потре-
бовалось прекращение приема бедаквилина, в 4,5%
случаев – деламанида [20].
В исследовании G. Yao и соавт. проведена срав-
нительная оценка эффективности различных схем те-
рапии, включающих бедаквилин и клофазимин, у па-
циентов с МЛУ-ТБ и ШЛУ-ТБ. Пациентам основной
группы (n = 34) в интенсивной фазе лечения назначали
комбинацию бедаквилина с левофлоксацином, линезо-
лидом, циклосерином и клофазимином с последующей
отменой бедаквилина на фоне сохранения остальных
препаратов в фазе продолжения; больные контроль-
ной группы в интенсивной фазе получали комбина-
цию бедаквилина с левофлоксацином, линезолидом,
циклосерином и протионамидом с последующей от-
меной бедаквилина в фазе продолжения. Период на-
блюдения составил 18 месяцев, показатели эффектив-
ности лечения – 82% (28/34) в основной группе и 56%
(19/34) в контрольной группе. Обе группы оказались
идентичными по профилю безопасности. Авторы де-
лают вывод, что совместное применение бедаквилина
и клофазимина при МЛУ-ТБ улучшает результаты ле-
чения пациентов без негативного влияния на безопас-
ность [21].
В отечественном метаанализе проанализирована
частота успешного лечения больных с МЛУ-ТБ и ШЛУ-
ТБ при применении различных схем химиотерапии,
включавших комбинации бедаквилина с другими про-
тивотуберкулезными лекарственными препаратами.
Проанализированы результаты 15 клинических иссле-
дований, включавших 1356 пациентов. Во всех случа-
ях схема химиотерапии назначалась с учетом данных
об индивидуальной лекарственной чувствительности
M. tuberculosis и наряду с назначением бедаквилина
включала еще 4–7 противотуберкулезных препаратов.
Наиболее часто совместно с бедаквилином назначались
фторхинолоны (84,9%), циклосерин (79,5%), линезо-
лид (60,6%), пиразинамид (44,2%), аминосалициловая
кислота (39,1%), протионамид (35,1%). Исследователи
продемонстрировали, что при использовании схем ле-
чения с включением бедаквилина у больных МЛУ-ТБ
и ШЛУ-ТБ бактериовыделение прекращалось в 79,6%
(95% ДИ 75,1–83,4%) случаев. Эффективность лече-
ния у больных с МЛУ-ТБ и ШЛУ-ТБ составила 89,9%
(95% ДИ 85,9–92,9%) и 71,9% (95% ДИ 66,3–76,8%) со-
ответственно. Летальность составила 5,8% (95% ДИ
3,6–9,2%), что связано с тяжелым течением туберкуле-
за и наличием сопутствующей патологии. Отмена бе-
даквилина потребовалась в 7,8% (95% ДИ 4,0–13,5%)
случаев. Авторы пришли к выводу, что российские ре-
зультаты сопоставимы с мировыми данными, а приме-
нение в химиотерапии туберкулеза схем с включением
бедаквилина внесло существенный вклад в повышение
эффективности лечения [22].
Большой интерес специалистов в области фтизи-
атрии вызывает изучение эффективности комбинации
бедаквилина с претоманидом и линезолидом у паци-
ентов с МЛУ-ТБ и ШЛУ-ТБ. F. Conradie и соавт. в от-
крытом наблюдательном исследовании Nix-TB прове-
ли оценку эффективности и безопасности следующей
схемы назначения у 109 пациентов: бедаквилин 400 мг
1 раз в день в течение 2 недель, затем 200 мг 3 раза в не-
делю в течение 24 недель в комбинации с претоманидом
200 мг 1 раз в день в течение 26 недель и линезолидом
1200 мг в день в течение периода времени до 26 недель
(с корректировкой дозировки в зависимости от пере-
носимости или токсичности). Средний возраст паци-
ентов составил 35 лет (17–60), 56 (51,4%) участников
имели ВИЧ-положительный статус. В результате про-
веденной терапии клиническое выздоровление и от-
сутствие бактериовыделения констатированы у 98
(90%) пациентов, в том числе у 63 (89%) пациентов
с ШЛУ-ТБ. В ходе исследования зафиксировано 7 ле-
тальных исходов (6 – во время терапии), 2 рецидива,
1 отзыв согласия, 1 пациент был потерян для наблюде-
ния. У 88 (81%) пациентов была диагностирована пери-
ферическая нейропатия (в большинстве случаев после
3 месяцев терапии) от легкой до среднетяжелой степе-
ни, что требовало снижения дозы или полной отмены
линезолида. У 12 (11%) пациентов выявлено повыше-
ние трансаминаз (более 3 норм) и билирубина (более
2 норм), что также привело к приостановке терапии
(максимально до 35 дней). Важно отметить, что увеличение интервала QT составило 10 мс на 16-й неделе.
При этом среди пациентов не отмечено увеличения ин-
тервала QT более 480 мс [23].
Учитывая большой потенциал комбинации бе-
даквилин + претоманид + линезолид, но высокую ча-
стоту НЛР линезолида, было проведено дополнительное
клиническое исследование со сходной схемой тера-
пии, где больных рандомизировали на 4 группы: 1200
или 600 мг линезолида в сутки, продолжительность
9 или 26 недель. Доза бедаквилина в данном исследова-
нии составила 200 мг в день в течение 8 недель, затем
100 мг в день в течение 18 недель. В исследование был
включен 181 пациент, среди которых у 75 (41,4%) был
ШЛУ-ТБ, у 85 (47,0%) – пре-ШЛУ-ТБ, а у 21 (11,6%) –
МЛУ-ТБ. Эффективность терапии в подгруппах достига-
ла 84–93% (средняя – 89%). Важно отметить, что при вы-
сокой эффективности в группах пациентов, получавших
линезолид в дозе 600 мг, было отмечено статистически
значимо меньшее число НЛР, ассоциированных
с лине-
золидом (нейропатия и миелосупрессия). Интервал QT
(по формуле Fridericia) более 500 мс зафиксирован лишь
у 4 участников исследования [24].
В 2024 г. в The Lancet Respiratory Medicine были
опубликованы результаты второго этапа клинического
исследования STREAM, целью которого была оценка
эффективности и безопасности двух режимов лече-
ния, включающих бедаквилин, у пациентов с туберку-
лезом, резистентным к рифампицину [25]. Исследова-
ние включало 588 участников в 7 странах (Эфиопия,
Грузия, Индия, Молдова, Монголия, Южная Африка
и Уганда), рандомизированных в соотношении 1:2:2:2
на 4 терапевтические группы: 1) стандартный дли-
тельный режим согласно локально принятым клини-
ческим протоколам, базирующимся на рекомендациях
ВОЗ 2011 г.; 2) контрольный режим: моксифлоксацин
или левофлоксацин, клофазимин, этамбутол и пирази-
намид в течение 40 недель, в сочетании с канамицином,
изониазидом и протионамидом в первые 16 недель, все
препараты назначались перорально, за исключением
канамицина (внутримышечно); 3) пероральный ре-
жим: бедаквилин, клофазимин, этамбутол, левофлок-
сацин, пиразинамид в течение 40 недель, в сочетании
с изониазидом и протионамидом в первые 16 недель
(все препараты назначались перорально); 4) шестиме-
сячный (короткий) режим: бедаквилин, клофазимин,
левофлоксацин, пиразинамид в течение 28 недель,
в сочетании с канамицином и изониазидом в первые
8 недель (интенсивная фаза), все препараты назнача-
лись перорально, за исключением канамицина (вну-
тримышечно). Препараты применялись в ежедневном
режиме, за исключением бедаквилина и изониазида,
которые в первые 2 недели принимали ежедневно, за-
тем 3 раза в неделю (таблица).
Благоприятным исходом считали сочетание от-
рицательных результатов посева M. tuberculosis, а так-
же клиническое улучшение на 76-й неделе наблюдения.
Доля пациентов с неблагоприятным исходом к концу
наблюдения составила 19,6% (95% ДИ 14,3–24,9%)
в группе перорального режима и 29,3% (95% ДИ 23,3–
36,5%) в контрольной группе (p = 0,024). У 9,8% (95%
ДИ 4,6–14,9%) участников группы шестимесячного
режима был зафиксирован неблагоприятный исход,
что значительно меньше, чем в контрольной группе
(32,5%; p < 0,0001) или в группе перорального приема
(23,8%; p = 0,013).
Отсутствие бактериовыделения на 132-й не-
деле (первичная конечная точка эффективности) за-
фиксировано у 107 (94%) пациентов, получавших
терапию в коротком шестимесячном режиме, в срав-
нении с 98 (88%) пациентами, находившимися на кон-
трольном режиме терапии (преимущество составило
6% [95% ДИ –13,9...1,1]; p = 0,093), и у 97 (86%) паци-
ентов группы перорального режима (преимущество
составило 8% [95% ДИ 15,6...–0,4]; p = 0,039). При этом
достоверно большее количество пациентов, получав-
ших короткий курс, закончили лечение (127 (95%) про-
тив 94 (74%) в контрольной группе, p < 0,0001). На 76-й
неделе наблюдения было зафиксировано незначитель-
ное количество серьезных нежелательных явлений,
при этом не обнаружено различий между схемами ле-
чения. На 132-й неделе потеря слуха, связанная с лече-
нием, была зарегистрирована у значительно меньшего
числа пациентов группы перорального режима (7/205;
3%) по сравнению с группой стандартного режима
(16/198; 8%; p = 0,041); статистически значимой разни-
цы в тяжелой потере слуха между пероральным режи-
мом (6/139; 4%) и шестимесячным режимом (5/143; 4%;
p = 0,72) не наблюдалось. Показатели смертности были
низкими: 1,01 (95% ДИ 0,48–2,12) на 100 человеко-лет
у участников, которым был назначен бедаквилин (то
есть пероральная и шестимесячная схема, n = 287),
по сравнению с 1,52 (0,63–3,66) у участников стандарт-
ной группы (n = 140; p = 0,49). Авторы пришли к вы-
воду, что оба режима лечения, включающие бедакви-
лин, имеют превосходство над контрольным режимом
без негативного влияния на показатели смертности,
предоставляя, таким образом, две возможные страте-
гии лечения резистентных форм туберкулеза [26].
Клиническое исследование MDR-END включало
168 пациентов с МЛУ-ТБ, рандомизированных в две ле-
чебные группы: пероральный прием деламанида, лине-
золида, левофлоксацина и пиразинамида в сравнении
со стандартными длительными схемами (более 20 недель), включающими парентеральное введение лекар-
ственных препаратов. Результаты исследования оцени-
вались через 24 месяца. Авторы продемонстрировали,
что укороченный пероральный режим по эффектив-
ности был сопоставим с длительной стандартной тера-
пией (75 vs 70,6%). Частота серьезных нежелательных
реакций была выше при применении схемы, содержа-
щей деламанид и линезолид (24,8 vs 17,1%). Основными
ограничениями данного клинического исследования
являются невключение ВИЧ-положительных пациен-
тов, как известно, характеризующихся преобладани-
ем резистентных форм туберкулеза [27]. Клинические
исследования, посвященные оценке сравнительной
эффективности деламанид-содержащих и бедакви-
лин-содержащих схем терапии, в настоящее время от-
сутствуют.
Проведенные клинические исследования сви-
детельствуют об оптимальном профиле безопасность/
эффективность для схем противотуберкулезной тера-
пии, включающих бедаквилин и претоманид, в терапии
МЛУ-ТБ и ШЛУ-ТБ. При высоких показателях эффек-
тивности терапии у данной категории больных не было
отмечено клинически значимого увеличения интервала
QT даже при длительном применении комбинации.
Заключение
Бедаквилин, вошедший в клиническую практи-
ку более 10 назад, применяется в составе комбиниро-
ванных схем терапии в лечении резистентных форм
туберкулеза. Накопленный клинический опыт свиде-
тельствует, что применение бедаквилина способствует
повышению эффективности терапии при сохранении
достаточного уровня безопасности. Использование бе-
даквилина открывает перспективы разработки и при-
менения новых более коротких схем, подразумевающих
исключительно пероральный путь назначения лекар-
ственных препаратов. Согласно Российским клиниче-
ским рекомендациям 2024 г. «Туберкулез у взрослых»,
с целью повышения эффективности рекомендовано
включение бедаквилина в схемы лечения МЛУ-ТБ, пре-
ШЛУ-ТБ и ШЛУ-ТБ.
Литература
1. World Health Organization (2024). WHO bacterial
priority pathogens list, 2024: bacterial pathogens of public
health importance, to guide research, development and
strategies to prevent and control antimicrobial resistance.
World Health Organization. Available at: https: //iris.who.
int/handle/10665/376776.
2. Туберкулез у взрослых. Клинические рекомендации
Российского общества фтизиатров, Национальной
ассоциации некоммерческих организаций фтизиа-
тров «Ассоциация фтизиатров». Доступно по: https://
cr.minzdrav.gov.ru/preview-cr/16_3
3. Кудлай Д.А. Разработка и внедрение в клиническую
практику нового фармакологического вещества
из класса диарилхинолинов. Экспериментальная
и клиническая фармакология. 2021; 84 (3): 41–47.
4. Николенко Н.Ю., Кудлай Д.А., Докторова Н.П. Фарма-
коэпидемиология и фармакоэкономика туберкулеза
с множественной и широкой лекарственной устой-
чивостью возбудителя. Фармакоэкономика. Совре-
менная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология.
2021; 14 (2): 235–248.
5. Padmapriyadarsini C., Devaleenal B., Ponnuraja C. et
al. Randomised trial to evaluate the effectiveness and
safety of varying doses of linezolid with bedaquiline and
pretomanid in adults with pre-extensively drug-resistant
or treatment intolerant/non-responsive multidrugresistant
pulmonary tuberculosis: study protocol. BMJ
Open. 2022; 12 (8): e058606.
6. Falzon D., Schünemann H.J., Harausz E. et al. World
Health Organization treatment guidelines for drugresistant
tuberculosis, 2016 update. Eur. Respir. J. 2017;
49 (3): 1602308.
7. WHO consolidated guidelines on tuberculosis: Module 4:
treatment – drug-resistant tuberculosis treatment, 2022
update [Internet]. Geneva: World Health Organization,
2022. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/
NBK588564/
8. The Use of Bedaquiline in the Treatment of Multidrug-
Resistant Tuberculosis: Interim Policy Guidance. Geneva:
World Health Organization, 2013.
9. Николенко Н.Ю., Кудлай Д.А., Борисов С.Е. и др.
Оценка клинико-экономической эффективности
различных режимов этиотропной химиотерапии
у больных туберкулезом органов дыхания с множе-
ственной и широкой лекарственной устойчивостью.
Фармакоэкономика. Современная фармакоэкономи-
ка и фармакоэпидемиология. 2023; 16 (2): 162–175.
10. Guillemont J., Meyer C., Poncelet A. et al. Diarylquinolines,
synthesis pathways and quantitative structure – activity
relationship studies leading to the discovery of TMC207.
Future Med. Chem. 2011; 3 (11): 1345–1360.
11. Goulooze S.C., Cohen A.F., Rissmann R. Bedaquiline. Br.
J. Clin. Pharmacol. 2015; 80 (2): 182–184.
12. Hu Y., Pertinez H., Liu Y. et al. Bedaquiline kills persistent
Mycobacterium tuberculosis with no disease relapse: an in
vivo model of a potential cure. J. Antimicrob. Chemother.
2019; 74 (6): 1627–1633.
13. Singh B., Singh C. Bedaquiline in drug-resistant
tuberculosis: a mini-review. Curr. Mol. Pharmacol. 2023;
16 (3): 243–253.
Инструкция по медицинскому применению препара-
та Сиртуро®, РУ ЛП-002281, последняя дата внесения
изменений 12.02.2024.
15. Matteelli A., Carvalho A.C., Dooley K.E., Kritski A.
TMC207: the first compound of a new class of potent antituberculosis
drugs. Future Microbiol. 2010; 5 (6): 849–858.
16. Van Heeswijk R.P., Dannemann B., Hoetelmans R.M.
Bedaquiline: a review of human pharmacokinetics and
drug-drug interactions. J. Antimicrob. Chemother. 2014;
69 (9): 2310–2318.
17. Khan U., Rich M., Franke M. et al. The frequency and
incidence of QT prolongation with extended use of
Bedaquiline or Delamanid in a large, multi-country MDR/
RR-TB cohort. Clin. Infect. Dis. 2024: ciae601.
18. Gavras N., Schluger N.W. QT prolongation associated with
administration of Bedaquiline, a novel anti-tuberculosis
drug. Cardiol. Rev. 2024 Oct 8. Epub ahead of print.
19. Gils T., Lynen L., de Jong B.C. et al. Pretomanid for
tuberculosis: a systematic review. Clin. Microbiol. Infect.
2022; 28 (1): 31–42.
20. Holmgaard F.B., Guglielmetti L., Lillebaek T. et al. Efficacy
and tolerability of concomitant use of Bedaquiline and
Delamanid for multidrug- and extensively drug-resistant
tuberculosis: a systematic review and meta-analysis. Clin.
Infect. Dis. 2023; 76 (7): 1328–1337.
21. Yao G., Zhu M., Nie Q. et al. Improved outcomes following
addition of bedaquiline and clofazimine to a treatment
regimen for multidrug-resistant tuberculosis. J. Int. Med.
Res. 2023; 51 (1): 3000605221148416.
22. Старшинова А.А., Довгалюк И.Ф., Осипов Н.Н., Куд-
лай Д.А. Эффективность применения бедаквилина
в Российской Федерации: метаанализ с использова-
нием модели со случайными эффектами. Туберкулез
и болезни легких. 2023; 3 (101): 52–61.
23. Conradie F., Diacon A.H., Ngubane N. et al.; Nix-TB Trial
Team. Treatment of highly drug-resistant pulmonary
tuberculosis. N. Engl. J. Med. 2020; 382 (10): 893–902.
24. Conradie F., Bagdasaryan T.R., Borisov S. et al.
Bedaquiline-pretomanid-linezolid regimens for drugresistant
tuberculosis. N. Engl. J. Med. 2022; 387 (9): 810–
823.
25. Goodall R.L., Nunn A.J., Meredith S.K. et al. Long-term
efficacy and safety of two short standardised regimens
for the treatment of rifampicin-resistant tuberculosis
(STREAM stage 2): extended follow-up of an open-label,
multicentre, randomised, non-inferiority trial. Lancet
Respir. Med. 2024; 12 (12): 975–987.
26. Shaw E.S., Stoker N.G., Potter J.L. et al. Bedaquiline: what
might the future hold? Lancet Microbe. 2024; 5 (12):
100909.
27. Mok J., Lee M., Kim D.K. et al. 9 months of delamanid,
linezolid, levofloxacin, and pyrazinamide versus
conventional therapy for treatment of fluoroquinolonesensitive
multidrug-resistant tuberculosis (MDR-END):
a multicentre, randomised, open-label phase 2/3 noninferiority
trial in South Korea. Lancet. 2022; 400 (10362):
1522–1530
Бедаквилин – ключевой компонент в фармакотерапии
резистентных форм туберкулеза: взгляд клинического
фармаколога. Фармакология & Фармакотерапия.
2025; 1: 12–18.
DOI 10.46393/27132129_2025_1_12–18
Обзор посвящен актуальным вопросам фармакотерапии резистентных форм туберкулеза, в том числе с множественной
и широкой лекарственной устойчивостью. В частности, рассматриваются современные схемы фармакотерапии, содер-
жащие бедаквилин, лекарственный препарат из новой химической группы диарихинолинов, механизм действия которо-
го отличается от классических противотуберкулезных препаратов и связан с блокированием активности АТФ-синтазы
микобактерий. Особенностью бедаквилина является длительный период полувыведения, позволяющий использовать
оптимизированные режимы дозирования. Актуализированы вопросы межлекарственного взаимодействия бедаквили-
на с препаратами, метаболизирующимися изоферментом цитохрома CYP3A4. Подробно рассматриваются результа-
ты клинического исследования STREAM, подтверждающие эффективность и безопасность применения бедаквилина
в различных схемах противотуберкулезной терапии, в том числе более короткой продолжительности. Накопленный
с момента разрешения к медицинскому применению (2013 г.) клинический опыт свидетельствует о крайне низкой частоте
отмены бедаквилина по причине развития нежелательных лекарственных реакций, в том числе удлинения интер-
вала QT и развития жизнеугрожающих аритмий. Повышенное внимание должно уделяться вопросам безопасности
при совместном применении бедаквилина с другими противотуберкулезными препаратами, удлиняющими интервал
QT (клофазимин, фторхинолоны и деламанид).
Ежегодно в мире туберкулезом заболевают
10 млн человек, умирают от него 1,2 млн
и еще 208 тыс. – от ко-инфекции туберку-
леза и вируса иммунодефицита человека
(ВИЧ). В Российской Федерации с 2009 г.
отмечается благоприятная динамика основных пока-
зателей по туберкулезу: заболеваемость снизилась бо-
лее чем на 60% и в 2023 г. составила 29,6 на 100 тыс.
населения (в 2009 г. – 82,6 на 100 тыс. населения),
смертность сократилась на 77,2%, составив в 2022 г.
3,8 на 100 тыс. населения (в 2009 г. – 16,7 на 100 тыс.
населения). В 2021 г. Всемирная организация здраво-
охранения (ВОЗ) исключила Российскую Федерацию
из списка стран с высоким бременем туберкулеза [1].
Однако, несмотря на позитивные эпидемиологические
данные, в России, как и во всем мире, отмечается изме-
нение структуры туберкулезного процесса: ежегодный
рост доли больных туберкулезом с множественной ле-
карственной устойчивостью возбудителя (МЛУ-ТБ1),
в том числе пре-широкой (пре-ШЛУ-ТБ2) и широкой
(ШЛУ-ТБ3), с 13,0% среди впервые выявленных паци-
ентов в 2009 г. до 33,2% в 2021 г. [2]. Согласно стати-
стическим данным, эффективность лечения МЛУ-ТБ
составляет около 54%, а ШЛУ-ТБ – около 30%. В Рос-
сийской Федерации наблюдается аналогичная ситуа-
ция: общая эффективность лечения МЛУ-ТБ не пре-
вышает 50%, ШЛУ-ТБ – 37% [3].
Лечение резистентных форм туберкулеза сопря-
жено со значительными затратами, так как пациенты
нуждаются в более длительной терапии и назначении
сложных терапевтических схем [4]. Доступные в насто-
ящее время варианты лечения характеризуются огра-
ничениями с точки зрения эффективности, высоких
затрат и потенциальной токсичности [5]. Необходи-
мость сохранения высокой приверженности при дли-
тельной терапии пациентов с МЛУ-ТБ и ШЛУ-ТБ опре-
деляет приоритет для применения пероральных схем
противотуберкулезной терапии взамен инъекционных
или комбинированных (парентеральные и перораль-
ные лекарственные формы). До 2019 г. в основе схем ле-
чения туберкулеза, устойчивого к рифампицину, были
инъекционные препараты, применять которые реко-
мендовалось в течение 4–8 месяцев, а общая продолжи-
тельность терапии зачастую достигала 24 месяцев [6].
В 2020 г. ВОЗ объявила о снижении приоритета назна-
чения инъекционных схем терапии и одобрила новый
полностью пероральный 9-месячный режим терапии
МЛУ-ТБ для пациентов без устойчивости к фторхи-
нолонам, включающий бедаквилин, левофлоксацин
или моксифлоксацин, этионамид, этамбутол, высо-
кие дозы изониазида, пиразинамид и клофазимин [7].
В этой связи разработка эффективной стратегии ле-
чения устойчивых форм туберкулеза является одной
из приоритетных задач современной фтизиатрии.
Внедрение в клиническую практику в 2013 г. ле-
карственного препарата бедаквилин, обладающего зна-
чительной фармакологической активностью в отноше-
нии устойчивых штаммов Mycobacterium tuberculosis,
позволило во многом оптимизировать терапию МЛУ-ТБ
и ШЛУ-ТБ [8]. В настоящее время схемы на основе бе-
даквилина являются основным инструментом лечения
полирезистентного туберкулеза [9].
Клинико-фармакологическая характеристика
бедаквилина
Бедаквилин – современный лекарственный пре-
парат, представитель новой химической группы диа-
рихинолинов, механизм действия которых отличается
от классических противотуберкулезных препаратов, –
демонстрирует высокую терапевтическую эффектив-
ность в отношении МЛУ-ТБ. Отличительной особен-
ностью бедаквилина является наличие в структуре
фенильного кольца молекулы брома, определяющей
выраженную бактерицидную активность (рис. 1). Энан-
тиомер бедаквилина с конфигурацией RS в 147 раз ак-
тивнее SR-энантиомера [10].
Механизм действия бедаквилина
Бедаквилин – первый препарат, блокирую-
щий активность микобактериальной АТФ-синтазы.
Синтез АТФ имеет решающее значение для выжива-
ния как прокариотических, так и эукариотических
клеток. АТФ-синтаза состоит из трансмембранно-
го и цитоплазматического доменов. Поток протонов
(H+) через трансмембранный домен АТФ-синтазы
приводит к вращению субъединиц c и γ цитоплазма-
тического домена. Это вращение стимулирует синтез
АТФ в гексамере α и β (рис. 2). Основная точка свя-
зывания бедаквилина расположена между субъедини-
цами α и с трансмембранного домена. Таким образом,
бедаквилин ингибирует синтез АТФ, блокируя прото-
новую помпу микобактериальной АТФ-синтазы. Это
приводит к гибели как реплицирующихся, так и нере-
плицирующихся микобактерий, что дает возможность
для реализации выраженного бактерицидного и сте-
рилизующего эффектов [11, 12]. Бедаквилин обладает
активностью в отношении лекарственно-чувствитель-
ных и лекарственно-устойчивых (в том числе с мно-
жественной, пре-широкой и широкой лекарственной
устойчивостью) штаммов M. tuberculosis с минималь-
ной ингибирующей концентрацией (МИК) в диапа-
зоне ≤ 0,008–0,12 мкг/мл (МИК50 0,03 мкг/мл и МИК90
0,06 мкг/мл) [13].
Фармакокинетика бедаквилина
Бедаквилин характеризуется высокой степенью
абсорбции при пероральном приеме. Максимальная
концентрация в плазме (Сmах) достигается через 5 часов
после приема препарата. Наибольшая биодоступность
отмечается при приеме препарата во время еды: зна-
чение в 2 раза превышает биодоступность при приеме
натощак. Степень связывания с белками плазмы пре-
вышает 99%. Выводится бедаквилин главным образом
через кишечник. Терминальный период полувыведе-
ния бедаквилина и его активного метаболита N-моно-
дезметила (M2) составляет около 5 месяцев (в среднем
от 2 до 8 месяцев), что связано с высокой липофиль-
ностью и, вероятно, отражает медленное высвобождение
бедаквилина и М2 из периферических тканей,
позволяя оптимизировать применение бедаквилина:
перейти после первых двух недель ежедневного приема
на дальнейший прием 3 раза в неделю [14, 15].
В экспериментах in vitro бактерицидная актив-
ность бедаквилина зависит от времени, в течение ко-
торого концентрация превышает МИК, и практически
не зависит от величины значения концентрации. Кли-
нические исследования подтвердили, что к 3–4-му дню
лечения наблюдается бактериостатический эффект,
а бактерицидный – к 14-му дню лечения.
При назначении бедаквилина необходимо учи-
тывать, что основным изоферментом, участвующим
в метаболизме бедаквилина и образовании метаболита
N-монодесметила, является цитохром CYP3A4. В связи
с этим важно учитывать возможность межлекарствен-
ного взаимодействия: совместное применение бедаквилина
с лекарственными препаратами, являющимися
ингибиторами или индукторами CYP3A4, может при-
водить к изменению его концентрации в плазме крови.
В частности, противотуберкулезные препараты группы
ансамицинов (рифампицин, рифабутин, рифапентин),
обладающие способностью активировать изофермент
CYP3A4, могут ускорять метаболизм бедаквилина, ос-
лабляя тем самым его терапевтический эффект [11, 16].
Следует избегать совместного приема бедаквилина
и других сильных индукторов CYP3A4, назначаемых
системно
(эфавиренз, этравирин, карбамазепин, фени-
тоин, зверобой продырявленный (Hypericum perforatum)
и др.). В условиях in vitro бедаквилин не оказывал значи-
мого воздействия на активность других изоферментов
цитохрома CYP450 (не ингибировал CYP1A2, CYP2A6,
CYP2C8/9/10, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4,
CYP3A4/5 и CYP4A и не активировал CYP1A2, CYP2C9
или CYP2C19). Экспериментальным путем установле-
но, что бедаквилин и его активный метаболит М2 не яв-
ляются субстратами белка-переносчика гликопротеи-
на P; бедаквилин представляет собой слабый субстрат
для основных белков-транспортеров ОСТ1, ОАТР1В1
и ОАТР1В3, что снижает риски межлекарственного вза-
имодействия на данном уровне.
Безопасность бедаквилина
Среди типичных нежелательных лекарствен-
ных реакций (НЛР), характерных для бедаквилина,
которые встречаются очень часто (> 1 случая на 10
случаев применения), стоит отметить головную боль,
головокружение, тошноту, рвоту и артралгии. Такие
НЛР, как удлинение
интервала QT, диарея, повышение
активности трансаминаз, миалгия, встречаются реже –
в 1–10% случаев [12].
Возможное удлинение интервала QT при приме-
нении бедаквилина требует повышенного внимания.
В этой связи перед началом терапии бедаквилином,
а затем ежемесячно необходимо проведение электро-
кардиографии для динамического контроля интервала
QT. Терапия бедаквилином требует проведения оцен-
ки концентрации калия, магния и кальция сыворот-
ки крови и в случае необходимости, при отклонении
от нормы, коррекции этих показателей.
Клинические исследования показали крайне
низкую частоту отмены бедаквилина по причине удлинения
интервала QT и развития жизнеугрожающих
аритмий у пациентов с МЛУ-ТБ. Так, дополнитель-
ный анализ международного многоцентрового наблю-
дательного исследования endTB показал, что среди
627 пациентов с МЛУ-ТБ, получавших бедаквилин,
в том числе более 6 месяцев, удлинение интервала
QT, потребовавшее отмены препарата, было отмечено
всего у 5 пациентов, получавших одновременно и дру-
гие препараты, способные пролонгировать QT, такие
как клофазимин, фторхинолоны и деламанид [17].
В обзоре N. Gavras и соавт. не было отмечено взаимосвязи
между приемом бедаквилина и развитием жиз-
неугрожающих аритмий или увеличением смертности.
Авторы предположили, что бедаквилин может удли-
нять интервал QT лишь у небольшого числа пациентов.
Показано также, что бедаквилин в сочетании с другими
противотуберкулезными препаратами, удлиняющими
интервал QT (ФХ, деламанид, клофазимин), не оказы-
вает синергичного влияния на длительность интервала
QT, в связи с чем безопасен для большинства пациен-
тов [18].
С точки зрения повышения безопасности фар-
макотерапии (снижения риска удлинения QT) следует
обратить внимание на применение бедаквилина с пре-
томанидом. Помимо высокой синергичной активно-
сти в отношении бактерицидного и стерилизующего
эффекта, отмечена и низкая частота удлинения QT
при применении различных комбинаций бедаквилина
и претоманида (в том числе в комбинации их с мок-
сифлоксацином) [19].
Оценка эффективности комбинаций на основе
бедаквилина: ключевые результаты клинических
исследований
Согласно инструкции по медицинскому приме-
нению, бедаквилин показан к применению у взрослых
и подростков (от 12 до 18 лет с массой тела не менее
30 кг) в составе комбинированной терапии туберкуле-
за легких, вызванного штаммами M. tuberculosis с мно-
жественной лекарственной устойчивостью [12].
Эффективность бедаквилина в составе комбини-
рованной терапии доказана во многих клинических ис-
следованиях. В систематическом обзоре F.B. Holmgaard
и соавт., объединившем результаты 13 клинических ис-
следований с участием 1031 пациента, продемонстри-
рована высокая эффективность терапии на основе бе-
даквилина и деламанида при МЛУ-ТБ. В клинических
исследованиях, включенных в данный метаанализ,
также часто назначались линезолид и клофазимин.
Прекращение бактериовыделения в течение 24 недель
достигалось в 61–95% случаев, эффективность лечения
составила 73,1% (95% доверительный интервал (ДИ)
64,3–81,8%). Клинически значимое удлинение QT (QTc
≥ 500 мс или удлинение ≥ 60 мс от исходного значения)
наблюдалось у 7,8% пациентов (95% ДИ 4,1–11,6%). По-
мимо удлинения QT, наиболее часто НЛР наблюдались
со стороны органов дыхания, желудочно-кишечного
тракта, также отмечались повышение уровня трансаминаз
и нейропатия. При этом в 3,9% случаев потре-
бовалось прекращение приема бедаквилина, в 4,5%
случаев – деламанида [20].
В исследовании G. Yao и соавт. проведена срав-
нительная оценка эффективности различных схем те-
рапии, включающих бедаквилин и клофазимин, у па-
циентов с МЛУ-ТБ и ШЛУ-ТБ. Пациентам основной
группы (n = 34) в интенсивной фазе лечения назначали
комбинацию бедаквилина с левофлоксацином, линезо-
лидом, циклосерином и клофазимином с последующей
отменой бедаквилина на фоне сохранения остальных
препаратов в фазе продолжения; больные контроль-
ной группы в интенсивной фазе получали комбина-
цию бедаквилина с левофлоксацином, линезолидом,
циклосерином и протионамидом с последующей от-
меной бедаквилина в фазе продолжения. Период на-
блюдения составил 18 месяцев, показатели эффектив-
ности лечения – 82% (28/34) в основной группе и 56%
(19/34) в контрольной группе. Обе группы оказались
идентичными по профилю безопасности. Авторы де-
лают вывод, что совместное применение бедаквилина
и клофазимина при МЛУ-ТБ улучшает результаты ле-
чения пациентов без негативного влияния на безопас-
ность [21].
В отечественном метаанализе проанализирована
частота успешного лечения больных с МЛУ-ТБ и ШЛУ-
ТБ при применении различных схем химиотерапии,
включавших комбинации бедаквилина с другими про-
тивотуберкулезными лекарственными препаратами.
Проанализированы результаты 15 клинических иссле-
дований, включавших 1356 пациентов. Во всех случа-
ях схема химиотерапии назначалась с учетом данных
об индивидуальной лекарственной чувствительности
M. tuberculosis и наряду с назначением бедаквилина
включала еще 4–7 противотуберкулезных препаратов.
Наиболее часто совместно с бедаквилином назначались
фторхинолоны (84,9%), циклосерин (79,5%), линезо-
лид (60,6%), пиразинамид (44,2%), аминосалициловая
кислота (39,1%), протионамид (35,1%). Исследователи
продемонстрировали, что при использовании схем ле-
чения с включением бедаквилина у больных МЛУ-ТБ
и ШЛУ-ТБ бактериовыделение прекращалось в 79,6%
(95% ДИ 75,1–83,4%) случаев. Эффективность лече-
ния у больных с МЛУ-ТБ и ШЛУ-ТБ составила 89,9%
(95% ДИ 85,9–92,9%) и 71,9% (95% ДИ 66,3–76,8%) со-
ответственно. Летальность составила 5,8% (95% ДИ
3,6–9,2%), что связано с тяжелым течением туберкуле-
за и наличием сопутствующей патологии. Отмена бе-
даквилина потребовалась в 7,8% (95% ДИ 4,0–13,5%)
случаев. Авторы пришли к выводу, что российские ре-
зультаты сопоставимы с мировыми данными, а приме-
нение в химиотерапии туберкулеза схем с включением
бедаквилина внесло существенный вклад в повышение
эффективности лечения [22].
Большой интерес специалистов в области фтизи-
атрии вызывает изучение эффективности комбинации
бедаквилина с претоманидом и линезолидом у паци-
ентов с МЛУ-ТБ и ШЛУ-ТБ. F. Conradie и соавт. в от-
крытом наблюдательном исследовании Nix-TB прове-
ли оценку эффективности и безопасности следующей
схемы назначения у 109 пациентов: бедаквилин 400 мг
1 раз в день в течение 2 недель, затем 200 мг 3 раза в не-
делю в течение 24 недель в комбинации с претоманидом
200 мг 1 раз в день в течение 26 недель и линезолидом
1200 мг в день в течение периода времени до 26 недель
(с корректировкой дозировки в зависимости от пере-
носимости или токсичности). Средний возраст паци-
ентов составил 35 лет (17–60), 56 (51,4%) участников
имели ВИЧ-положительный статус. В результате про-
веденной терапии клиническое выздоровление и от-
сутствие бактериовыделения констатированы у 98
(90%) пациентов, в том числе у 63 (89%) пациентов
с ШЛУ-ТБ. В ходе исследования зафиксировано 7 ле-
тальных исходов (6 – во время терапии), 2 рецидива,
1 отзыв согласия, 1 пациент был потерян для наблюде-
ния. У 88 (81%) пациентов была диагностирована пери-
ферическая нейропатия (в большинстве случаев после
3 месяцев терапии) от легкой до среднетяжелой степе-
ни, что требовало снижения дозы или полной отмены
линезолида. У 12 (11%) пациентов выявлено повыше-
ние трансаминаз (более 3 норм) и билирубина (более
2 норм), что также привело к приостановке терапии
(максимально до 35 дней). Важно отметить, что увеличение интервала QT составило 10 мс на 16-й неделе.
При этом среди пациентов не отмечено увеличения ин-
тервала QT более 480 мс [23].
Учитывая большой потенциал комбинации бе-
даквилин + претоманид + линезолид, но высокую ча-
стоту НЛР линезолида, было проведено дополнительное
клиническое исследование со сходной схемой тера-
пии, где больных рандомизировали на 4 группы: 1200
или 600 мг линезолида в сутки, продолжительность
9 или 26 недель. Доза бедаквилина в данном исследова-
нии составила 200 мг в день в течение 8 недель, затем
100 мг в день в течение 18 недель. В исследование был
включен 181 пациент, среди которых у 75 (41,4%) был
ШЛУ-ТБ, у 85 (47,0%) – пре-ШЛУ-ТБ, а у 21 (11,6%) –
МЛУ-ТБ. Эффективность терапии в подгруппах достига-
ла 84–93% (средняя – 89%). Важно отметить, что при вы-
сокой эффективности в группах пациентов, получавших
линезолид в дозе 600 мг, было отмечено статистически
значимо меньшее число НЛР, ассоциированных
с лине-
золидом (нейропатия и миелосупрессия). Интервал QT
(по формуле Fridericia) более 500 мс зафиксирован лишь
у 4 участников исследования [24].
В 2024 г. в The Lancet Respiratory Medicine были
опубликованы результаты второго этапа клинического
исследования STREAM, целью которого была оценка
эффективности и безопасности двух режимов лече-
ния, включающих бедаквилин, у пациентов с туберку-
лезом, резистентным к рифампицину [25]. Исследова-
ние включало 588 участников в 7 странах (Эфиопия,
Грузия, Индия, Молдова, Монголия, Южная Африка
и Уганда), рандомизированных в соотношении 1:2:2:2
на 4 терапевтические группы: 1) стандартный дли-
тельный режим согласно локально принятым клини-
ческим протоколам, базирующимся на рекомендациях
ВОЗ 2011 г.; 2) контрольный режим: моксифлоксацин
или левофлоксацин, клофазимин, этамбутол и пирази-
намид в течение 40 недель, в сочетании с канамицином,
изониазидом и протионамидом в первые 16 недель, все
препараты назначались перорально, за исключением
канамицина (внутримышечно); 3) пероральный ре-
жим: бедаквилин, клофазимин, этамбутол, левофлок-
сацин, пиразинамид в течение 40 недель, в сочетании
с изониазидом и протионамидом в первые 16 недель
(все препараты назначались перорально); 4) шестиме-
сячный (короткий) режим: бедаквилин, клофазимин,
левофлоксацин, пиразинамид в течение 28 недель,
в сочетании с канамицином и изониазидом в первые
8 недель (интенсивная фаза), все препараты назнача-
лись перорально, за исключением канамицина (вну-
тримышечно). Препараты применялись в ежедневном
режиме, за исключением бедаквилина и изониазида,
которые в первые 2 недели принимали ежедневно, за-
тем 3 раза в неделю (таблица).
Благоприятным исходом считали сочетание от-
рицательных результатов посева M. tuberculosis, а так-
же клиническое улучшение на 76-й неделе наблюдения.
Доля пациентов с неблагоприятным исходом к концу
наблюдения составила 19,6% (95% ДИ 14,3–24,9%)
в группе перорального режима и 29,3% (95% ДИ 23,3–
36,5%) в контрольной группе (p = 0,024). У 9,8% (95%
ДИ 4,6–14,9%) участников группы шестимесячного
режима был зафиксирован неблагоприятный исход,
что значительно меньше, чем в контрольной группе
(32,5%; p < 0,0001) или в группе перорального приема
(23,8%; p = 0,013).
Отсутствие бактериовыделения на 132-й не-
деле (первичная конечная точка эффективности) за-
фиксировано у 107 (94%) пациентов, получавших
терапию в коротком шестимесячном режиме, в срав-
нении с 98 (88%) пациентами, находившимися на кон-
трольном режиме терапии (преимущество составило
6% [95% ДИ –13,9...1,1]; p = 0,093), и у 97 (86%) паци-
ентов группы перорального режима (преимущество
составило 8% [95% ДИ 15,6...–0,4]; p = 0,039). При этом
достоверно большее количество пациентов, получав-
ших короткий курс, закончили лечение (127 (95%) про-
тив 94 (74%) в контрольной группе, p < 0,0001). На 76-й
неделе наблюдения было зафиксировано незначитель-
ное количество серьезных нежелательных явлений,
при этом не обнаружено различий между схемами ле-
чения. На 132-й неделе потеря слуха, связанная с лече-
нием, была зарегистрирована у значительно меньшего
числа пациентов группы перорального режима (7/205;
3%) по сравнению с группой стандартного режима
(16/198; 8%; p = 0,041); статистически значимой разни-
цы в тяжелой потере слуха между пероральным режи-
мом (6/139; 4%) и шестимесячным режимом (5/143; 4%;
p = 0,72) не наблюдалось. Показатели смертности были
низкими: 1,01 (95% ДИ 0,48–2,12) на 100 человеко-лет
у участников, которым был назначен бедаквилин (то
есть пероральная и шестимесячная схема, n = 287),
по сравнению с 1,52 (0,63–3,66) у участников стандарт-
ной группы (n = 140; p = 0,49). Авторы пришли к вы-
воду, что оба режима лечения, включающие бедакви-
лин, имеют превосходство над контрольным режимом
без негативного влияния на показатели смертности,
предоставляя, таким образом, две возможные страте-
гии лечения резистентных форм туберкулеза [26].
Клиническое исследование MDR-END включало
168 пациентов с МЛУ-ТБ, рандомизированных в две ле-
чебные группы: пероральный прием деламанида, лине-
золида, левофлоксацина и пиразинамида в сравнении
со стандартными длительными схемами (более 20 недель), включающими парентеральное введение лекар-
ственных препаратов. Результаты исследования оцени-
вались через 24 месяца. Авторы продемонстрировали,
что укороченный пероральный режим по эффектив-
ности был сопоставим с длительной стандартной тера-
пией (75 vs 70,6%). Частота серьезных нежелательных
реакций была выше при применении схемы, содержа-
щей деламанид и линезолид (24,8 vs 17,1%). Основными
ограничениями данного клинического исследования
являются невключение ВИЧ-положительных пациен-
тов, как известно, характеризующихся преобладани-
ем резистентных форм туберкулеза [27]. Клинические
исследования, посвященные оценке сравнительной
эффективности деламанид-содержащих и бедакви-
лин-содержащих схем терапии, в настоящее время от-
сутствуют.
Проведенные клинические исследования сви-
детельствуют об оптимальном профиле безопасность/
эффективность для схем противотуберкулезной тера-
пии, включающих бедаквилин и претоманид, в терапии
МЛУ-ТБ и ШЛУ-ТБ. При высоких показателях эффек-
тивности терапии у данной категории больных не было
отмечено клинически значимого увеличения интервала
QT даже при длительном применении комбинации.
Заключение
Бедаквилин, вошедший в клиническую практи-
ку более 10 назад, применяется в составе комбиниро-
ванных схем терапии в лечении резистентных форм
туберкулеза. Накопленный клинический опыт свиде-
тельствует, что применение бедаквилина способствует
повышению эффективности терапии при сохранении
достаточного уровня безопасности. Использование бе-
даквилина открывает перспективы разработки и при-
менения новых более коротких схем, подразумевающих
исключительно пероральный путь назначения лекар-
ственных препаратов. Согласно Российским клиниче-
ским рекомендациям 2024 г. «Туберкулез у взрослых»,
с целью повышения эффективности рекомендовано
включение бедаквилина в схемы лечения МЛУ-ТБ, пре-
ШЛУ-ТБ и ШЛУ-ТБ.
Литература
1. World Health Organization (2024). WHO bacterial
priority pathogens list, 2024: bacterial pathogens of public
health importance, to guide research, development and
strategies to prevent and control antimicrobial resistance.
World Health Organization. Available at: https: //iris.who.
int/handle/10665/376776.
2. Туберкулез у взрослых. Клинические рекомендации
Российского общества фтизиатров, Национальной
ассоциации некоммерческих организаций фтизиа-
тров «Ассоциация фтизиатров». Доступно по: https://
cr.minzdrav.gov.ru/preview-cr/16_3
3. Кудлай Д.А. Разработка и внедрение в клиническую
практику нового фармакологического вещества
из класса диарилхинолинов. Экспериментальная
и клиническая фармакология. 2021; 84 (3): 41–47.
4. Николенко Н.Ю., Кудлай Д.А., Докторова Н.П. Фарма-
коэпидемиология и фармакоэкономика туберкулеза
с множественной и широкой лекарственной устой-
чивостью возбудителя. Фармакоэкономика. Совре-
менная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология.
2021; 14 (2): 235–248.
5. Padmapriyadarsini C., Devaleenal B., Ponnuraja C. et
al. Randomised trial to evaluate the effectiveness and
safety of varying doses of linezolid with bedaquiline and
pretomanid in adults with pre-extensively drug-resistant
or treatment intolerant/non-responsive multidrugresistant
pulmonary tuberculosis: study protocol. BMJ
Open. 2022; 12 (8): e058606.
6. Falzon D., Schünemann H.J., Harausz E. et al. World
Health Organization treatment guidelines for drugresistant
tuberculosis, 2016 update. Eur. Respir. J. 2017;
49 (3): 1602308.
7. WHO consolidated guidelines on tuberculosis: Module 4:
treatment – drug-resistant tuberculosis treatment, 2022
update [Internet]. Geneva: World Health Organization,
2022. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/
NBK588564/
8. The Use of Bedaquiline in the Treatment of Multidrug-
Resistant Tuberculosis: Interim Policy Guidance. Geneva:
World Health Organization, 2013.
9. Николенко Н.Ю., Кудлай Д.А., Борисов С.Е. и др.
Оценка клинико-экономической эффективности
различных режимов этиотропной химиотерапии
у больных туберкулезом органов дыхания с множе-
ственной и широкой лекарственной устойчивостью.
Фармакоэкономика. Современная фармакоэкономи-
ка и фармакоэпидемиология. 2023; 16 (2): 162–175.
10. Guillemont J., Meyer C., Poncelet A. et al. Diarylquinolines,
synthesis pathways and quantitative structure – activity
relationship studies leading to the discovery of TMC207.
Future Med. Chem. 2011; 3 (11): 1345–1360.
11. Goulooze S.C., Cohen A.F., Rissmann R. Bedaquiline. Br.
J. Clin. Pharmacol. 2015; 80 (2): 182–184.
12. Hu Y., Pertinez H., Liu Y. et al. Bedaquiline kills persistent
Mycobacterium tuberculosis with no disease relapse: an in
vivo model of a potential cure. J. Antimicrob. Chemother.
2019; 74 (6): 1627–1633.
13. Singh B., Singh C. Bedaquiline in drug-resistant
tuberculosis: a mini-review. Curr. Mol. Pharmacol. 2023;
16 (3): 243–253.
Инструкция по медицинскому применению препара-
та Сиртуро®, РУ ЛП-002281, последняя дата внесения
изменений 12.02.2024.
15. Matteelli A., Carvalho A.C., Dooley K.E., Kritski A.
TMC207: the first compound of a new class of potent antituberculosis
drugs. Future Microbiol. 2010; 5 (6): 849–858.
16. Van Heeswijk R.P., Dannemann B., Hoetelmans R.M.
Bedaquiline: a review of human pharmacokinetics and
drug-drug interactions. J. Antimicrob. Chemother. 2014;
69 (9): 2310–2318.
17. Khan U., Rich M., Franke M. et al. The frequency and
incidence of QT prolongation with extended use of
Bedaquiline or Delamanid in a large, multi-country MDR/
RR-TB cohort. Clin. Infect. Dis. 2024: ciae601.
18. Gavras N., Schluger N.W. QT prolongation associated with
administration of Bedaquiline, a novel anti-tuberculosis
drug. Cardiol. Rev. 2024 Oct 8. Epub ahead of print.
19. Gils T., Lynen L., de Jong B.C. et al. Pretomanid for
tuberculosis: a systematic review. Clin. Microbiol. Infect.
2022; 28 (1): 31–42.
20. Holmgaard F.B., Guglielmetti L., Lillebaek T. et al. Efficacy
and tolerability of concomitant use of Bedaquiline and
Delamanid for multidrug- and extensively drug-resistant
tuberculosis: a systematic review and meta-analysis. Clin.
Infect. Dis. 2023; 76 (7): 1328–1337.
21. Yao G., Zhu M., Nie Q. et al. Improved outcomes following
addition of bedaquiline and clofazimine to a treatment
regimen for multidrug-resistant tuberculosis. J. Int. Med.
Res. 2023; 51 (1): 3000605221148416.
22. Старшинова А.А., Довгалюк И.Ф., Осипов Н.Н., Куд-
лай Д.А. Эффективность применения бедаквилина
в Российской Федерации: метаанализ с использова-
нием модели со случайными эффектами. Туберкулез
и болезни легких. 2023; 3 (101): 52–61.
23. Conradie F., Diacon A.H., Ngubane N. et al.; Nix-TB Trial
Team. Treatment of highly drug-resistant pulmonary
tuberculosis. N. Engl. J. Med. 2020; 382 (10): 893–902.
24. Conradie F., Bagdasaryan T.R., Borisov S. et al.
Bedaquiline-pretomanid-linezolid regimens for drugresistant
tuberculosis. N. Engl. J. Med. 2022; 387 (9): 810–
823.
25. Goodall R.L., Nunn A.J., Meredith S.K. et al. Long-term
efficacy and safety of two short standardised regimens
for the treatment of rifampicin-resistant tuberculosis
(STREAM stage 2): extended follow-up of an open-label,
multicentre, randomised, non-inferiority trial. Lancet
Respir. Med. 2024; 12 (12): 975–987.
26. Shaw E.S., Stoker N.G., Potter J.L. et al. Bedaquiline: what
might the future hold? Lancet Microbe. 2024; 5 (12):
100909.
27. Mok J., Lee M., Kim D.K. et al. 9 months of delamanid,
linezolid, levofloxacin, and pyrazinamide versus
conventional therapy for treatment of fluoroquinolonesensitive
multidrug-resistant tuberculosis (MDR-END):
a multicentre, randomised, open-label phase 2/3 noninferiority
trial in South Korea. Lancet. 2022; 400 (10362):
1522–1530
