Кононенко Т.С., Карахалис Л.Ю., Пенжоян Г.А.
Комбинированная терапия ВПЧ-ассоциированных
заболеваний шейки матки. Вопросы практической
кольпоскопии. Генитальные инфекции. 2024; 1: 26–32.
DOI 10.46393/27826392_2024_1_26
Комбинированная терапия ВПЧ-ассоциированных
заболеваний шейки матки. Вопросы практической
кольпоскопии. Генитальные инфекции. 2024; 1: 26–32.
DOI 10.46393/27826392_2024_1_26
Цель исследования – оценить влияние терапии Аллокином-альфа на регенеративные и противовирусные механизмы
на фоне радиохирургического лечения шейки матки у пациенток с выделенным вирусом папилломы человека (ВПЧ).
Дизайн: наблюдательное нерандомизированное исследование с участием 42 пациенток с заболеваниями шейки матки.
Материал и методы. Обследованы 42 пациентки с патологией шейки матки, составившие первую (n = 27) и вторую
(n = 15) группы, у которых были взяты мазки на онкоцитологию, проведена расширенная кольпоскопия с фотофик-
сацией результатов, взята биопсия шейки матки, проведено гистологическое исследование. До и через 3 месяца после
лечения проведены обследование на наличие ВПЧ и его количество, повторная расширенная кольпоскопия.
Результаты. В первой группе сочетанная терапия позволила добиться нормальной кольпоскопической картины, спо-
собствовала снижению вирусной нагрузки, а также количества пациенток с выделяемыми типами ВПЧ. До лечения
в этой группе низкая вирусная нагрузка была у 1 (3,7%) пациентки, умеренная – у 25 (92,6%), высокая – у 1 (3,7%) па-
циентки. Во второй группе до лечения низкая вирусная нагрузка была у 4 (26,7%) пациенток, умеренная – у 10 (66,7%),
высокая – у 1 (6,7%).
В первой группе через 3 месяца после курса терапии умеренная вирусная нагрузка сохранилась у 1 (3,7%) пациентки,
низкая – у 2 (7,4%). Доля пациенток с отрицательными и клинически незначимыми результатами ПЦР на ВПЧ состави-
ла 88,9%. Во второй группе вирусная нагрузка после лечения сохранилась у 100% пациенток.
Заключение. Комплексная терапия, включающая радиоволновое лечение и последующее применение препарата Алло-
кин-альфа, способствует снижению вирусной нагрузки и элиминации вируса в 88,9% случаев, нормализует кольпоско-
пическую картину, сокращает период наблюдения после лечения.
Несмотря на многочисленные исследо-
вания по разработке методов лечения
папилломавирусной инфекции (ПВИ),
частота вызванных ею заболеваний
не снижается. Заражение вирусом па-
пилломы человека (ВПЧ) происходит часто, и у 75%
женщин его обнаруживают уже в первые два года по-
ловой жизни [1], однако у большинства (90%) вирус
элиминирует. ПВИ вызывает около 5% всех онколо-
гических заболеваний в мире, а вероятность развития
рака шейки матки (РШМ) у пациенток с ВПЧ выше.
Учитывая эти данные, Всемирная организация здра-
воохранения приняла Глобальную стратегию по уско-
рению ликвидации РШМ как проблемы общественно-
го здравоохранения [2]. На это нацелены создаваемые
государственные программы, направленные на про-
филактику ВПЧ путем проведения вакцинации. Од-
нако пациентки, упустившие возможность своевре-
менной вакцинации от ВПЧ, требуют пристального
внимания, которое заключается в проведении адек-
ватной терапии. Для этого используют радиохирурги-
ческий метод, представляющий собой атравматичный
разрез с последующей коагуляцией ткани. Радиовол-
новой метод деструкции ткани шейки матки прост
в исполнении, эффективен, является малоинвазив-
ным и безопасным. Для реабилитации после прове-
дения деструктивных методов лечения заболеваний
шейки матки с первого дня используют различные
медикаментозные средства. Так, для лечения клини-
ческих форм патологии шейки матки широко приме-
няется отечественный препарат Аллокин-альфа. Дей-
ствие Аллокина-альфа сходно с таковым интерферона
альфа, повышение уровня интерферона отмечается
уже через 2 часа после инъекции. Аллокин-альфа рас-
сматривается как подобный цитокину иммуномоду-
лятор [3]. Изучение влияния Аллокина-альфа на па-
тологию шейки матки, ассоциированную с ВПЧ, будет
способствовать дальнейшему использованию препа-
рата в комплексной терапии.
Цель исследования – оценить влияние терапии
Аллокином-альфа на регенеративные и противови-
русные механизмы на фоне радиохирургического ле-
чения шейки матки у пациенток с выделенным ВПЧ.
Материал и методы
В условиях клиники «Евромед» проведено на-
блюдательное нерандомизированное исследование
с участием 42 пациенток с заболеваниями шейки мат-
ки, которые в зависимости от метода лечения были
разделены на две группы: первую (n = 27) и вторую
(n = 15). Обследование включало сбор репродуктив-
ного анамнеза, физикальные методы исследования.
Всем пациенткам были взяты мазки на онко-
цитологию, проведена расширенная кольпоскопия
на кольпоскопе Olimpus OCS5-HA (Япония) с фото-
фиксацией результатов и взята биопсия шейки мат-
ки при помощи радиохирургического аппарата ellman
Surgitron F.F.P.F. EMC (США) с последующим гистоло-
гическим исследованием. До хирургического лечения
и через 3 месяца после него пациентки были обследо-
ваны на наличие ВПЧ и его количество методом по-
лимеразной цепной реакции (ПЦР) (набор реагентов
HPV Квант-21). Также через 3 месяца после лечения
проводилась расширенная кольпоскопия с фотофик-
сацией результатов. Указанный объем обследования
является необходимым для проведения лечения [4, 5].
В первой группе лечение состояло из двух эта-
пов. Первый этап заключался в проведении радиохи-
рургического лечения при помощи аппарата ellman
Surgitron F.F.P.F. EMC. На втором этапе назначался
препарат Аллокин-альфа, лиофилизат для приготов-
ления раствора для подкожного (п/к) введения, ока-
зывающий противовирусное и иммуномодулирующее
действие. Его действующим веществом является ци-
токиноподобный пептид аллоферон (гистидил-гли-
цил-валил-серил-глицил-гистидил-глицил-глутами-
нил-гистидил-глицил-валил-гистидил-глицин). Одна
ампула содержит 1,0 мг аллоферона.
Введение препарата Аллокин-альфа сопровождается
следующими подтвержденными в исследова-
ниях эффектами:
1. В натуральных киллерах значительно повыша-
ется экспрессия активирующего рецептора 2В4
(CD244). Это ведет к повышению цитотоксич-
ности натуральных киллеров за счет усиления
экзоцитоза перфорина и гранзимов из нату-
ральных киллеров.
2. В исследованиях in vitro установлено, что по-
сле обработки аллофероном цитотоксичность
натуральных киллеров к клеткам рака толсто-
го кишечника возрастает в 3,1 раза, а к клеткам
рака предстательной железы – на 60% [6].
3. В тканях организма, инфицированных вирусом
простого герпеса 1-го и 2-го типов, при лечении
аллофероном наблюдается повышение синте-
за интерферона гамма (ИФН-γ) с подъемом его
концентрации в цервикальной слизи в 37 раз
по сравнению с исходной и в 32 раза по сравнению
с группой контроля [7]. ИФН-γ активирует эф-
фекторные функции нейтрофилов, макрофагов,
цитотоксических T-лимфоцитов и естественных
киллеров, так как у этих клеток есть рецепторы
к данному интерферону. У них усиливаются ци-
тотоксичность, микробицидностъ, продуцирова-
ние цитокинов, нитрооксидных и супероксидных
радикалов, что приводит к гибели внутрикле-
точных паразитов, в том числе вирусов. Наряду
с этим ИФН-γ угнетает антивоспалительный ин-
терлейкин (ИЛ) 4 и B-клеточный ответ, но уси-
ливает продукцию провоспалительного ИЛ-2,
который стимулирует пролиферацию Т-килле-
ров. ИНФ-γ увеличивает экспрессию антигенов
главного комплекса гистосовместимости как пер-
вого, так и второго классов на разных клетках,
причем индуцирует экспрессию данных молекул
даже на тех клетках, которые конститутивно их
не экспрессируют. Это приводит к возрастанию
эффективности презентации антигенов и способ-
ности распознавания антигенов T-лимфоцитами
и натуральными киллерами.
4. В инфицированных вирусами тканях увеличи-
вается концентрация ИЛ-1β в 24 раза по сравне-
нию с исходной [7]. Данный цитокин способен
индуцировать NO-синтазы, тем самым повышая
производство фагоцитами оксида азота [8], уча-
ствующего в процессах фагоцитоза. Также повы-
шается концентрация неспецифической энтеразы
в 3,4 раза по сравнению с исходной и в 2,7 раза
в сравнении с контролем [8]. Неспецифическая
энтераза является цитоплазматическим фермен-
том дендритных клеток и Т-киллеров [9], поэтому
можно сделать вывод о пропорциональном повы-
шении и их активности.
5. Под воздействием Аллокина-альфа достовер-
но снижается экспрессия белка-транспортера
SLC6A14 в клетках рака поджелудочной желе-
зы. Как следствие, в них уменьшается количе-
ство глутамина – митохондриального субстра-
та для производства энергии и биосинтеза [10].
В некоторых опухолях, включая рак поджелу-
дочной железы, установлен феномен, называе-
мый глутаминовой зависимостью. Фактически
эти опухоли не способны выживать без глута-
мина [11, 12].
6. В комплексном лечении тяжелых дисплазий
эпителия шейки матки и РШМ использование
Аллокина-альфа приводит к существенному
снижению иммуносупрессивных белков TGF-β
и FOXP3, которые блокируют активацию лим-
фоцитов и макрофагов, а также усиливают ан-
гиогенез в опухоли [13].
Следует подчеркнуть, что данные изменения
развиваются в местах нахождения инфекционного
агента или опухолевой ткани, а не системно.
Наиболее интересными общеиммунными эф-
фектами применения Аллокина-альфа, на наш взгляд,
являются рост CD4 к 12–18-му дню от начала лечения
с 32,8 до 50,54% и коррекция иммунорегуляторного
индекса CD4/CD8 с 1,16 до 2,00 [14].
Первую инъекцию осуществляли в день про-
ведения хирургической манипуляции. На курс назна-
чали 6 инъекций, через день. При плоскоклеточном
интраэпителиальном
поражении легкой степени (lowgrade
intraepitelial lesion, LSIL) проводили один курс
терапии, при плоскоклеточном интраэпителиальном
поражении высокой степени (high grade squamous
intraepithelial lesions, HSIL) – два курса с интервалом
в одну неделю.
Пациентки второй группы получали только ра-
диохирургическое лечение при помощи аппарата ellman
Surgitron F.F.P.F. EMC.
Статистический анализ осуществляли в среде
пакета STATISTICA 13.3 (Tibco, США) и Microsoft Excel
2016. Использовали методы описательной статисти-
ки, сравнительный анализ данных, непараметрические
методы математической статистики. Статистическую
значимость отличий показателей в группах оценива-
ли при помощи непараметрического критерия Манна–
Уитни. Во всех критериях использовали общепринятый
уровень статистической значимости р < 0,05.
Результаты
Средний возраст пациенток первой группы
составил 29,52 ± 6,41 года, второй – 30,25 ± 5,42 года
(р > 0,05). Индекс массы тела был в пределах нормы
как в первой группе – 21,5 ± 5,7 кг/м2, так и во вто-
рой – 20,4 ± 5,42 кг/м2 (р > 0,05).
Согласно данным репродуктивного анамне-
за, менархе у пациенток первой группы наступила
в возрасте 13,07 ± 1,33 года, второй – 12,8 ± 1,4 года
(р > 0,05). В первой группе менструации длились
5,52 ± 0,85 дня, во второй – 4,74 ± 0,54 дня (р > 0,05).
В первой группе продолжительность менструаль-
ного цикла составила 29,11 ± 1,93 дня, во второй –
28,34 ± 2,01 дня (р > 0,05). У всех обследованных па-
циенток обеих групп менструации были регулярные
и умеренные по количеству. Умеренно болезненные
менструации отмечали 11 (40,7%) пациенток первой
группы и 6 (40,0%) – второй (р > 0,05).
Изучение контрацептивного анамнеза пока-
зало, что в первой группе 21 (77,8%) пациентка при
меняла контрацепцию: 13 (48,1%) женщин в качестве
контрацепции использовали прерванный половой
акт, 5 (18,5%) – презерватив, 3 (11,1%) пациентки при-
нимали комбинированные оральные контрацептивы.
Шесть (22,2%) обследованных женщин не исполь-
зовали никаких методов контрацепции. Во второй
группе какие-либо методы контрацепции применяли
11 (73,3%) пациенток: 4 (26,7%) женщины в качестве
контрацепции использовали прерванный половой
акт, 5 (33,3%) – презерватив, 2 (13,3%) пациентки при-
нимали комбинированные оральные контрацепти-
вы. Четыре (26,7%) женщины не использовали ника-
ких методов контрацепции. Статистической разницы
между группами в частоте использования контрацеп-
ции не выявлено.
Результаты сбора репродуктивного анамнеза
пациенток показали идентичность исследуемых групп
по таким параметрам, как число родов и абортов. Не-
развивающиеся беременности и самопроизвольные
аборты отсутствовали в обеих исследуемых группах.
Обращает на себя внимание частота выявле-
ния гинекологической патологии (табл. 1). Как видно
из табл. 1, частота гинекологической патологии между
группами не различалась (р > 0,05). Воспалительные
процессы превалировали у пациенток обеих групп,
что в некоторых случаях потребовало проведения ло-
кальной противовоспалительной терапии перед коль-
поскопией.
Перед кольпоскопией проведен забор мазков
на онкоцитологию из цервикса и влагалищной пор-
ции шейки матки. В первой группе отсутствие ин-
траэпителиальных поражений и злокачественности
(negative for intraepithelial lesion or malignancy, NILM)
установлено у 14 (51,8%) пациенток, LSIL – у 9 (33,3%),
HSIL – у 4 (14,8%) обследованных женщин, во второй
группе – у 8 (53,3%), 5 (33,3%) и 2 (13,3%) пациенток
соответственно.
В соответствии с результатами прицельной
биопсии проведено радиохирургическое лечение,
виды которого и частота их использования представ-
лены в табл. 2. Во второй группе значимо чаще, чем
в первой, проводилась аблация, а в первой группе –
эксцизия.
Результаты гистологического исследования
биоптатов представлены в табл. 3. Значимая разни-
ца обнаружена только в частоте гистологического за-
ключения «лейкоплакия», которое чаще регистриро-
валось во второй группе (р = 0,004).
Все пациентки первой группы получали двух-
этапную терапию: радиохирургическое лечение ап-
паратом ellman Surgitron F.F.P.F. EMC и препарат Ал-
локин-альфа 1,0 мг п/к. Во второй группе проводили
только радиохирургическую терапию. Регистриро-
вали изменения качественных и количественных по-
казателей наличия ВПЧ различных типов в обеих
группах. В первой группе до начала лечения у 100%
пациенток выделены различные типы ВПЧ.
Проведен сравнительный анализ максималь-
ных количественных показателей уровня вирусной
нагрузки до и после лечения (табл. 4). Как видно
из табл. 4, вирусная нагрузка после лечения снизи-
лась в обеих группах. В соответствии с клинически-
ми рекомендациями, ВПЧ-нагрузка менее 103 счи-
тается клинически незначимой, 105 – низкой, от 105
до 107 – умеренной. Вирусная нагрузка более 107
свидетельствует о чрезвычайно высоком риске раз-
вития РШМ [15].
До лечения в первой группе низкая вирус-
ная нагрузка была у 1 (3,7%) пациентки, умеренная –
у 25 (92,6%), высокая вирусная нагрузка – у 1 (3,7%) па-
циентки с 35-м и 53-м типами ВПЧ. Во второй группе
до лечения у 4 (26,7%) из 15 пациенток с выделенным
ВПЧ была низкая вирусная нагрузка, у 10 (66,7%) – уме-
ренная, у 1 (6,7%) – высокая.
Через 3 месяца после курса терапии в пер-
вой группе умеренная вирусная нагрузка (менее 105)
сохранилась только у 1 (3,7%) пациентки, низкая –
у 2 (7,4%), клинически незначимая – у 6 (22,2%), отсут-
ствовала у 18 (66,7%) женщин. Таким образом, доля
пациенток с отрицательным и клинически незначи-
мым результатом ПЦР на ВПЧ составила 88,9%.
Во второй группе через 3 месяца после хирургиче-
ской коррекции патологии шейки матки умеренная ви-
русная нагрузка сохранилась у 6 (40%) пациенток, низ-
кая – у 2 (13,3%), клинически незначимая – у 7 (46,7%).
Таким образом, в группе, получившей только хирурги-
ческое лечение, вирусная нагрузка сохранилась у 100%
пациенток.
О положительных изменениях, произошедших
в результате лечения, свидетельствуют картины ви-
зуализации, представленные в работе. Приведем не-
сколько примеров.
Пациентка Н., 24 года (первая группа ис-
следования). Диагноз: дисплазия шейки матки 2-й
степени (HSIL, CIN II) + лейкоплакия, койлоцитоз.
Перед лечением проведена расширенная кольпоско-
пия, обнаружена аномальная кольпоскопическая
картина 2-й степени. Зона трансформации (ЗТ) 1-го
типа. Плотный ацетобелый эпителий (АБЭ), лейко-
плакия (рис. 1).
На повторном приеме через 3 месяца вновь
проведена кольпоскопия, при которой обнаруже-
на нормальная кольпоскопическая картина. ЗТ 1-го
типа. Многослойный плоский цилиндрический эпите-
лий. При расширенной кольпоскопии также обнару-
жена нормальная кольпоскопическая картина. ЗТ 1-го
типа. Многослойный плоский цилиндрический эпите-
лий (рис. 2).
Пациентка Л., 19 лет (первая группа исследо-
вания). Диагноз: дисплазия шейки матки 3-й степе-
ни (HSIL, CIN III) + плоская кондилома, койлоцитоз.
Проведена расширенная кольпоскопия, при которой
обнаружена аномальная кольпоскопическая картина
2-й степени. ЗТ 1-го типа. Плотный АБЭ, плоские кон-
диломы на 11 и 15 часах (рис. 3).
Через 3 месяца после окончания терапии про-
ведена расширенная кольпоскопия, обнаружена нор-
мальная кольпоскопическая картина. ЗТ 1-го типа.
Многослойный плоский, метапластический, цилин-
дрический эпителий (рис. 4).
Пациентка М., 23 года (вторая группа иссле-
дования). Диагноз: дисплазия шейки матки 1-й сте-
пени (LSIL, CIN I) + койлоцитоз. Проведена рас-
ширенная кольпоскопия, обнаружена аномальная
кольпоскопическая
картина 1-й степени. ЗТ 1-го типа.
Нежный АБЭ, мозаика, пунктация по всей ЗТ (рис. 5).
Через 3 месяца после эксцизии проведена рас-
ширенная кольпоскопия, обнаружена нормальная
кольпоскопическая картина (рис. 6). ЗТ 1-го типа.
Многослойный плоский, метапластический, цилин-
дрический эпителий. Присутствует неспецифическая
картина – неравномерное прокрашивание при пробе
Шиллера. Рекомендовано повторить расширенную
кольпоскопию через 3 месяца.
Таким образом, у пациенток второй группы реа-
билитационный период протекал более длительно. Из-за
неспецифической воспалительной картины у 8 (53,3%)
пациенток было необходимо проведение повторной рас-
ширенной кольпоскопии через 6 месяцев.
Заключение
Проведение комплексной терапии – сочетание
радиохирургического метода, проводимого при помо-
щи аппарата ellman Surgitron F.F.P.F. EMC, и подкож-
ного введения препарата Аллокин-альфа (6 инъекций
через день, один курс при LSIL и два курса с недель-
ным перерывом при HSIL) – позволило не только
добиться нормальной кольпоскопической картины
через 3 месяца после лечения (см. рис. 2, 4), но и сни-
зить вирусную нагрузку или полностью элиминиро-
вать ВПЧ в 88,9% случаев. До лечения у подавляющего
большинства пациенток первой группы (92,6%) была
умеренная вирусная нагрузка. После курса сочетан-
ной терапии умеренная вирусная нагрузка сохрани-
лась только у 3,7% пациенток.
В первой группе до лечения низкая вирусная
нагрузка была у 3,7% пациенток, умеренная – у 92,6%,
высокая – у 3,7% пациенток. Во второй группе до ле-
чения у 4 (26,7%) из 15 пациенток с выделенным ВПЧ
была низкая вирусная нагрузка, у 10 (66,7%) – умерен-
ная, у 1 (6,7%) – высокая.
В первой группе через 3 месяца после кур-
са терапии умеренная вирусная нагрузка осталась
у 1 (3,7%) пациентки, низкая – у 2 (7,4%). Доля пациен-
ток с отрицательными и клинически незначимыми ре-
зультатами ПЦР на ВПЧ составила 88,9%. После лече-
ния высокая вирусная нагрузка, которая была у одной
пациентки первой группы, отсутствовала. Во второй
группе после хирургической коррекции патологии
шейки матки вирусная нагрузка практически не изме-
нилась и сохранялась у 100% пациенток.
Необходимо отметить, что у 53,3% пациен-
ток второй группы период реабилитации был более
длительным, чем в первой группе, что потребовало
проведения повторной расширенной кольпоскопии
через 6 месяцев.
Выводы
Комплексная терапия с использованием радио-
волнового лечения и последующим применением препа-
рата Аллокин-альфа (один или два шестидневных
курса
в зависимости от уровня поражения) способствовала
не только снижению вирусной нагрузки и элиминации
ВПЧ, но и нормализации кольпоскопической картины
через 3 месяца после лечения. При проведении только
хирургического лечения в большинстве случаев (53,3%)
требовалось проведение повторной расширенной коль-
поскопии через 6 месяцев после лечения.
Таким образом, можно сделать вывод,
что препарат Аллокин-альфа обладает регенератив-
ными и противовирусными свойствами, а также со-
кращает сроки лечения и способствует элиминации
ВПЧ из организма. Противовирусная терапия Алло-
кином-альфа ускоряет реабилитационный период,
сокращает затраты на дополнительное обследование
и лечение.
Литература
1. Костава М.Н. ВПЧ-ассоциированные заболевания
в вопросах и ответах. Акушерство и гинекология. 2021;
11: 267–276.
2. https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/3.0/igo/
deed.ru
3. Анохова Л.И., Белокриницкая Т.Е., Белозерцева Е.П.,
Маслова Т.М. Инновационный подход к терапии паци-
енток с вирусом папилломы человека высокого риска,
применяющих аллокин-альфа. Медицинский совет.
2021; (13): 199–205.
4. Карахалис Л.Ю., Петренко В.С., Петренко С.И. Изуче-
ние роли различных методов диагностики у пациенток
с доброкачественными и неопластическими заболева-
ниями шейки матки. Медицинский совет. 2023; 17 (15):
45–51.
5. Карахалис Л.Ю., Петренко В.С., Петренко С.И. Ин-
формативность кольпоскопического исследования
при воспалительных заболеваниях шейки матки. Аку-
шерство и гинекология: новости, мнения, обучение.
2019; 7 (4): 20–24.
6. Bae S., Oh K., Kim H. et al. The effect of alloferon on the
enhancement of NK cell cytotoxicity against cancer via the
up-regulation of perforin/granzyme B secretion. Immunobiology.
2010; 218 (8): 1026–1033.
7. Куценко И.И., Боровиков И.О., Дехтяренко Ю.В.,
Булгакова В.П. Комплексная терапия рецидивиру-
ющего генитального герпеса у женщин. Вестник
РУДН. Серия: Медицина. Акушерство и гинекология.
2012; 5: 334–340.
8. Corbett J.A., Kwon G., Turk J., McDaniel M.L. IL-1 beta induces
the coexpression of both nitric oxide synthase and cyclooxygenase
by islets of Langerhans: activation of cyclooxygenase by
nitric oxide. Biochemistry. 1993; 32 (50): 13767–13770.
9. Хейхоу Ф.Г.Дж., Кваглино Д. Гематологическая цитохи-
мия. М.: Медицина, 1983.
10. Jo H., Lee D., Go C. et al. Alloferon affects the chemosensitivity
of pancreatic cancer by regulating the expression of
SLC6A14. Biomedicines. 2022; 10: 1113.
11. Wise D.R., Thompson C.B. Glutamine addiction: a new
therapeutic target in cancer. Trends Biochem. Sci. 2010; 35:
427–433.
12. Cluntun A.A., Lukey M.J., Cerione R.A., Locasale J.W. Glutamine
metabolism in cancer: understanding the heterogeneity.
Trends Cancer. 2017; 3: 169–180.
13. Ковчур П.И., Курмышкина О.В., Волкова Т.О., Бахидзе
Е.В. Иммунологические и молекулярно-генетические
аспекты рака шейки матки до и после лечения. Петро-
заводск, 2017.
14. Коновалова Н.В., Храменко Н.И., Величко Л.Н. Клини-
ческое состояние глаз и динамика тканевого иммуни-
тета у больных иридоциклитом под влиянием проти-
вовирусного препарата аллокин-альфа. Точка зрения.
Восток – Запад. 2017; 3.
15. Доброкачественные и предраковые заболевания
шейки матки с позиции профилактики рака. Клини-
ческие рекомендации Министерства здравоохране-
ния РФ. 2017. 54 с.
на фоне радиохирургического лечения шейки матки у пациенток с выделенным вирусом папилломы человека (ВПЧ).
Дизайн: наблюдательное нерандомизированное исследование с участием 42 пациенток с заболеваниями шейки матки.
Материал и методы. Обследованы 42 пациентки с патологией шейки матки, составившие первую (n = 27) и вторую
(n = 15) группы, у которых были взяты мазки на онкоцитологию, проведена расширенная кольпоскопия с фотофик-
сацией результатов, взята биопсия шейки матки, проведено гистологическое исследование. До и через 3 месяца после
лечения проведены обследование на наличие ВПЧ и его количество, повторная расширенная кольпоскопия.
Результаты. В первой группе сочетанная терапия позволила добиться нормальной кольпоскопической картины, спо-
собствовала снижению вирусной нагрузки, а также количества пациенток с выделяемыми типами ВПЧ. До лечения
в этой группе низкая вирусная нагрузка была у 1 (3,7%) пациентки, умеренная – у 25 (92,6%), высокая – у 1 (3,7%) па-
циентки. Во второй группе до лечения низкая вирусная нагрузка была у 4 (26,7%) пациенток, умеренная – у 10 (66,7%),
высокая – у 1 (6,7%).
В первой группе через 3 месяца после курса терапии умеренная вирусная нагрузка сохранилась у 1 (3,7%) пациентки,
низкая – у 2 (7,4%). Доля пациенток с отрицательными и клинически незначимыми результатами ПЦР на ВПЧ состави-
ла 88,9%. Во второй группе вирусная нагрузка после лечения сохранилась у 100% пациенток.
Заключение. Комплексная терапия, включающая радиоволновое лечение и последующее применение препарата Алло-
кин-альфа, способствует снижению вирусной нагрузки и элиминации вируса в 88,9% случаев, нормализует кольпоско-
пическую картину, сокращает период наблюдения после лечения.
Несмотря на многочисленные исследо-
вания по разработке методов лечения
папилломавирусной инфекции (ПВИ),
частота вызванных ею заболеваний
не снижается. Заражение вирусом па-
пилломы человека (ВПЧ) происходит часто, и у 75%
женщин его обнаруживают уже в первые два года по-
ловой жизни [1], однако у большинства (90%) вирус
элиминирует. ПВИ вызывает около 5% всех онколо-
гических заболеваний в мире, а вероятность развития
рака шейки матки (РШМ) у пациенток с ВПЧ выше.
Учитывая эти данные, Всемирная организация здра-
воохранения приняла Глобальную стратегию по уско-
рению ликвидации РШМ как проблемы общественно-
го здравоохранения [2]. На это нацелены создаваемые
государственные программы, направленные на про-
филактику ВПЧ путем проведения вакцинации. Од-
нако пациентки, упустившие возможность своевре-
менной вакцинации от ВПЧ, требуют пристального
внимания, которое заключается в проведении адек-
ватной терапии. Для этого используют радиохирурги-
ческий метод, представляющий собой атравматичный
разрез с последующей коагуляцией ткани. Радиовол-
новой метод деструкции ткани шейки матки прост
в исполнении, эффективен, является малоинвазив-
ным и безопасным. Для реабилитации после прове-
дения деструктивных методов лечения заболеваний
шейки матки с первого дня используют различные
медикаментозные средства. Так, для лечения клини-
ческих форм патологии шейки матки широко приме-
няется отечественный препарат Аллокин-альфа. Дей-
ствие Аллокина-альфа сходно с таковым интерферона
альфа, повышение уровня интерферона отмечается
уже через 2 часа после инъекции. Аллокин-альфа рас-
сматривается как подобный цитокину иммуномоду-
лятор [3]. Изучение влияния Аллокина-альфа на па-
тологию шейки матки, ассоциированную с ВПЧ, будет
способствовать дальнейшему использованию препа-
рата в комплексной терапии.
Цель исследования – оценить влияние терапии
Аллокином-альфа на регенеративные и противови-
русные механизмы на фоне радиохирургического ле-
чения шейки матки у пациенток с выделенным ВПЧ.
Материал и методы
В условиях клиники «Евромед» проведено на-
блюдательное нерандомизированное исследование
с участием 42 пациенток с заболеваниями шейки мат-
ки, которые в зависимости от метода лечения были
разделены на две группы: первую (n = 27) и вторую
(n = 15). Обследование включало сбор репродуктив-
ного анамнеза, физикальные методы исследования.
Всем пациенткам были взяты мазки на онко-
цитологию, проведена расширенная кольпоскопия
на кольпоскопе Olimpus OCS5-HA (Япония) с фото-
фиксацией результатов и взята биопсия шейки мат-
ки при помощи радиохирургического аппарата ellman
Surgitron F.F.P.F. EMC (США) с последующим гистоло-
гическим исследованием. До хирургического лечения
и через 3 месяца после него пациентки были обследо-
ваны на наличие ВПЧ и его количество методом по-
лимеразной цепной реакции (ПЦР) (набор реагентов
HPV Квант-21). Также через 3 месяца после лечения
проводилась расширенная кольпоскопия с фотофик-
сацией результатов. Указанный объем обследования
является необходимым для проведения лечения [4, 5].
В первой группе лечение состояло из двух эта-
пов. Первый этап заключался в проведении радиохи-
рургического лечения при помощи аппарата ellman
Surgitron F.F.P.F. EMC. На втором этапе назначался
препарат Аллокин-альфа, лиофилизат для приготов-
ления раствора для подкожного (п/к) введения, ока-
зывающий противовирусное и иммуномодулирующее
действие. Его действующим веществом является ци-
токиноподобный пептид аллоферон (гистидил-гли-
цил-валил-серил-глицил-гистидил-глицил-глутами-
нил-гистидил-глицил-валил-гистидил-глицин). Одна
ампула содержит 1,0 мг аллоферона.
Введение препарата Аллокин-альфа сопровождается
следующими подтвержденными в исследова-
ниях эффектами:
1. В натуральных киллерах значительно повыша-
ется экспрессия активирующего рецептора 2В4
(CD244). Это ведет к повышению цитотоксич-
ности натуральных киллеров за счет усиления
экзоцитоза перфорина и гранзимов из нату-
ральных киллеров.
2. В исследованиях in vitro установлено, что по-
сле обработки аллофероном цитотоксичность
натуральных киллеров к клеткам рака толсто-
го кишечника возрастает в 3,1 раза, а к клеткам
рака предстательной железы – на 60% [6].
3. В тканях организма, инфицированных вирусом
простого герпеса 1-го и 2-го типов, при лечении
аллофероном наблюдается повышение синте-
за интерферона гамма (ИФН-γ) с подъемом его
концентрации в цервикальной слизи в 37 раз
по сравнению с исходной и в 32 раза по сравнению
с группой контроля [7]. ИФН-γ активирует эф-
фекторные функции нейтрофилов, макрофагов,
цитотоксических T-лимфоцитов и естественных
киллеров, так как у этих клеток есть рецепторы
к данному интерферону. У них усиливаются ци-
тотоксичность, микробицидностъ, продуцирова-
ние цитокинов, нитрооксидных и супероксидных
радикалов, что приводит к гибели внутрикле-
точных паразитов, в том числе вирусов. Наряду
с этим ИФН-γ угнетает антивоспалительный ин-
терлейкин (ИЛ) 4 и B-клеточный ответ, но уси-
ливает продукцию провоспалительного ИЛ-2,
который стимулирует пролиферацию Т-килле-
ров. ИНФ-γ увеличивает экспрессию антигенов
главного комплекса гистосовместимости как пер-
вого, так и второго классов на разных клетках,
причем индуцирует экспрессию данных молекул
даже на тех клетках, которые конститутивно их
не экспрессируют. Это приводит к возрастанию
эффективности презентации антигенов и способ-
ности распознавания антигенов T-лимфоцитами
и натуральными киллерами.
4. В инфицированных вирусами тканях увеличи-
вается концентрация ИЛ-1β в 24 раза по сравне-
нию с исходной [7]. Данный цитокин способен
индуцировать NO-синтазы, тем самым повышая
производство фагоцитами оксида азота [8], уча-
ствующего в процессах фагоцитоза. Также повы-
шается концентрация неспецифической энтеразы
в 3,4 раза по сравнению с исходной и в 2,7 раза
в сравнении с контролем [8]. Неспецифическая
энтераза является цитоплазматическим фермен-
том дендритных клеток и Т-киллеров [9], поэтому
можно сделать вывод о пропорциональном повы-
шении и их активности.
5. Под воздействием Аллокина-альфа достовер-
но снижается экспрессия белка-транспортера
SLC6A14 в клетках рака поджелудочной желе-
зы. Как следствие, в них уменьшается количе-
ство глутамина – митохондриального субстра-
та для производства энергии и биосинтеза [10].
В некоторых опухолях, включая рак поджелу-
дочной железы, установлен феномен, называе-
мый глутаминовой зависимостью. Фактически
эти опухоли не способны выживать без глута-
мина [11, 12].
6. В комплексном лечении тяжелых дисплазий
эпителия шейки матки и РШМ использование
Аллокина-альфа приводит к существенному
снижению иммуносупрессивных белков TGF-β
и FOXP3, которые блокируют активацию лим-
фоцитов и макрофагов, а также усиливают ан-
гиогенез в опухоли [13].
Следует подчеркнуть, что данные изменения
развиваются в местах нахождения инфекционного
агента или опухолевой ткани, а не системно.
Наиболее интересными общеиммунными эф-
фектами применения Аллокина-альфа, на наш взгляд,
являются рост CD4 к 12–18-му дню от начала лечения
с 32,8 до 50,54% и коррекция иммунорегуляторного
индекса CD4/CD8 с 1,16 до 2,00 [14].
Первую инъекцию осуществляли в день про-
ведения хирургической манипуляции. На курс назна-
чали 6 инъекций, через день. При плоскоклеточном
интраэпителиальном
поражении легкой степени (lowgrade
intraepitelial lesion, LSIL) проводили один курс
терапии, при плоскоклеточном интраэпителиальном
поражении высокой степени (high grade squamous
intraepithelial lesions, HSIL) – два курса с интервалом
в одну неделю.
Пациентки второй группы получали только ра-
диохирургическое лечение при помощи аппарата ellman
Surgitron F.F.P.F. EMC.
Статистический анализ осуществляли в среде
пакета STATISTICA 13.3 (Tibco, США) и Microsoft Excel
2016. Использовали методы описательной статисти-
ки, сравнительный анализ данных, непараметрические
методы математической статистики. Статистическую
значимость отличий показателей в группах оценива-
ли при помощи непараметрического критерия Манна–
Уитни. Во всех критериях использовали общепринятый
уровень статистической значимости р < 0,05.
Результаты
Средний возраст пациенток первой группы
составил 29,52 ± 6,41 года, второй – 30,25 ± 5,42 года
(р > 0,05). Индекс массы тела был в пределах нормы
как в первой группе – 21,5 ± 5,7 кг/м2, так и во вто-
рой – 20,4 ± 5,42 кг/м2 (р > 0,05).
Согласно данным репродуктивного анамне-
за, менархе у пациенток первой группы наступила
в возрасте 13,07 ± 1,33 года, второй – 12,8 ± 1,4 года
(р > 0,05). В первой группе менструации длились
5,52 ± 0,85 дня, во второй – 4,74 ± 0,54 дня (р > 0,05).
В первой группе продолжительность менструаль-
ного цикла составила 29,11 ± 1,93 дня, во второй –
28,34 ± 2,01 дня (р > 0,05). У всех обследованных па-
циенток обеих групп менструации были регулярные
и умеренные по количеству. Умеренно болезненные
менструации отмечали 11 (40,7%) пациенток первой
группы и 6 (40,0%) – второй (р > 0,05).
Изучение контрацептивного анамнеза пока-
зало, что в первой группе 21 (77,8%) пациентка при
меняла контрацепцию: 13 (48,1%) женщин в качестве
контрацепции использовали прерванный половой
акт, 5 (18,5%) – презерватив, 3 (11,1%) пациентки при-
нимали комбинированные оральные контрацептивы.
Шесть (22,2%) обследованных женщин не исполь-
зовали никаких методов контрацепции. Во второй
группе какие-либо методы контрацепции применяли
11 (73,3%) пациенток: 4 (26,7%) женщины в качестве
контрацепции использовали прерванный половой
акт, 5 (33,3%) – презерватив, 2 (13,3%) пациентки при-
нимали комбинированные оральные контрацепти-
вы. Четыре (26,7%) женщины не использовали ника-
ких методов контрацепции. Статистической разницы
между группами в частоте использования контрацеп-
ции не выявлено.
Результаты сбора репродуктивного анамнеза
пациенток показали идентичность исследуемых групп
по таким параметрам, как число родов и абортов. Не-
развивающиеся беременности и самопроизвольные
аборты отсутствовали в обеих исследуемых группах.
Обращает на себя внимание частота выявле-
ния гинекологической патологии (табл. 1). Как видно
из табл. 1, частота гинекологической патологии между
группами не различалась (р > 0,05). Воспалительные
процессы превалировали у пациенток обеих групп,
что в некоторых случаях потребовало проведения ло-
кальной противовоспалительной терапии перед коль-
поскопией.
Перед кольпоскопией проведен забор мазков
на онкоцитологию из цервикса и влагалищной пор-
ции шейки матки. В первой группе отсутствие ин-
траэпителиальных поражений и злокачественности
(negative for intraepithelial lesion or malignancy, NILM)
установлено у 14 (51,8%) пациенток, LSIL – у 9 (33,3%),
HSIL – у 4 (14,8%) обследованных женщин, во второй
группе – у 8 (53,3%), 5 (33,3%) и 2 (13,3%) пациенток
соответственно.
В соответствии с результатами прицельной
биопсии проведено радиохирургическое лечение,
виды которого и частота их использования представ-
лены в табл. 2. Во второй группе значимо чаще, чем
в первой, проводилась аблация, а в первой группе –
эксцизия.
Результаты гистологического исследования
биоптатов представлены в табл. 3. Значимая разни-
ца обнаружена только в частоте гистологического за-
ключения «лейкоплакия», которое чаще регистриро-
валось во второй группе (р = 0,004).
Все пациентки первой группы получали двух-
этапную терапию: радиохирургическое лечение ап-
паратом ellman Surgitron F.F.P.F. EMC и препарат Ал-
локин-альфа 1,0 мг п/к. Во второй группе проводили
только радиохирургическую терапию. Регистриро-
вали изменения качественных и количественных по-
казателей наличия ВПЧ различных типов в обеих
группах. В первой группе до начала лечения у 100%
пациенток выделены различные типы ВПЧ.
Проведен сравнительный анализ максималь-
ных количественных показателей уровня вирусной
нагрузки до и после лечения (табл. 4). Как видно
из табл. 4, вирусная нагрузка после лечения снизи-
лась в обеих группах. В соответствии с клинически-
ми рекомендациями, ВПЧ-нагрузка менее 103 счи-
тается клинически незначимой, 105 – низкой, от 105
до 107 – умеренной. Вирусная нагрузка более 107
свидетельствует о чрезвычайно высоком риске раз-
вития РШМ [15].
До лечения в первой группе низкая вирус-
ная нагрузка была у 1 (3,7%) пациентки, умеренная –
у 25 (92,6%), высокая вирусная нагрузка – у 1 (3,7%) па-
циентки с 35-м и 53-м типами ВПЧ. Во второй группе
до лечения у 4 (26,7%) из 15 пациенток с выделенным
ВПЧ была низкая вирусная нагрузка, у 10 (66,7%) – уме-
ренная, у 1 (6,7%) – высокая.
Через 3 месяца после курса терапии в пер-
вой группе умеренная вирусная нагрузка (менее 105)
сохранилась только у 1 (3,7%) пациентки, низкая –
у 2 (7,4%), клинически незначимая – у 6 (22,2%), отсут-
ствовала у 18 (66,7%) женщин. Таким образом, доля
пациенток с отрицательным и клинически незначи-
мым результатом ПЦР на ВПЧ составила 88,9%.
Во второй группе через 3 месяца после хирургиче-
ской коррекции патологии шейки матки умеренная ви-
русная нагрузка сохранилась у 6 (40%) пациенток, низ-
кая – у 2 (13,3%), клинически незначимая – у 7 (46,7%).
Таким образом, в группе, получившей только хирурги-
ческое лечение, вирусная нагрузка сохранилась у 100%
пациенток.
О положительных изменениях, произошедших
в результате лечения, свидетельствуют картины ви-
зуализации, представленные в работе. Приведем не-
сколько примеров.
Пациентка Н., 24 года (первая группа ис-
следования). Диагноз: дисплазия шейки матки 2-й
степени (HSIL, CIN II) + лейкоплакия, койлоцитоз.
Перед лечением проведена расширенная кольпоско-
пия, обнаружена аномальная кольпоскопическая
картина 2-й степени. Зона трансформации (ЗТ) 1-го
типа. Плотный ацетобелый эпителий (АБЭ), лейко-
плакия (рис. 1).
На повторном приеме через 3 месяца вновь
проведена кольпоскопия, при которой обнаруже-
на нормальная кольпоскопическая картина. ЗТ 1-го
типа. Многослойный плоский цилиндрический эпите-
лий. При расширенной кольпоскопии также обнару-
жена нормальная кольпоскопическая картина. ЗТ 1-го
типа. Многослойный плоский цилиндрический эпите-
лий (рис. 2).
Пациентка Л., 19 лет (первая группа исследо-
вания). Диагноз: дисплазия шейки матки 3-й степе-
ни (HSIL, CIN III) + плоская кондилома, койлоцитоз.
Проведена расширенная кольпоскопия, при которой
обнаружена аномальная кольпоскопическая картина
2-й степени. ЗТ 1-го типа. Плотный АБЭ, плоские кон-
диломы на 11 и 15 часах (рис. 3).
Через 3 месяца после окончания терапии про-
ведена расширенная кольпоскопия, обнаружена нор-
мальная кольпоскопическая картина. ЗТ 1-го типа.
Многослойный плоский, метапластический, цилин-
дрический эпителий (рис. 4).
Пациентка М., 23 года (вторая группа иссле-
дования). Диагноз: дисплазия шейки матки 1-й сте-
пени (LSIL, CIN I) + койлоцитоз. Проведена рас-
ширенная кольпоскопия, обнаружена аномальная
кольпоскопическая
картина 1-й степени. ЗТ 1-го типа.
Нежный АБЭ, мозаика, пунктация по всей ЗТ (рис. 5).
Через 3 месяца после эксцизии проведена рас-
ширенная кольпоскопия, обнаружена нормальная
кольпоскопическая картина (рис. 6). ЗТ 1-го типа.
Многослойный плоский, метапластический, цилин-
дрический эпителий. Присутствует неспецифическая
картина – неравномерное прокрашивание при пробе
Шиллера. Рекомендовано повторить расширенную
кольпоскопию через 3 месяца.
Таким образом, у пациенток второй группы реа-
билитационный период протекал более длительно. Из-за
неспецифической воспалительной картины у 8 (53,3%)
пациенток было необходимо проведение повторной рас-
ширенной кольпоскопии через 6 месяцев.
Заключение
Проведение комплексной терапии – сочетание
радиохирургического метода, проводимого при помо-
щи аппарата ellman Surgitron F.F.P.F. EMC, и подкож-
ного введения препарата Аллокин-альфа (6 инъекций
через день, один курс при LSIL и два курса с недель-
ным перерывом при HSIL) – позволило не только
добиться нормальной кольпоскопической картины
через 3 месяца после лечения (см. рис. 2, 4), но и сни-
зить вирусную нагрузку или полностью элиминиро-
вать ВПЧ в 88,9% случаев. До лечения у подавляющего
большинства пациенток первой группы (92,6%) была
умеренная вирусная нагрузка. После курса сочетан-
ной терапии умеренная вирусная нагрузка сохрани-
лась только у 3,7% пациенток.
В первой группе до лечения низкая вирусная
нагрузка была у 3,7% пациенток, умеренная – у 92,6%,
высокая – у 3,7% пациенток. Во второй группе до ле-
чения у 4 (26,7%) из 15 пациенток с выделенным ВПЧ
была низкая вирусная нагрузка, у 10 (66,7%) – умерен-
ная, у 1 (6,7%) – высокая.
В первой группе через 3 месяца после кур-
са терапии умеренная вирусная нагрузка осталась
у 1 (3,7%) пациентки, низкая – у 2 (7,4%). Доля пациен-
ток с отрицательными и клинически незначимыми ре-
зультатами ПЦР на ВПЧ составила 88,9%. После лече-
ния высокая вирусная нагрузка, которая была у одной
пациентки первой группы, отсутствовала. Во второй
группе после хирургической коррекции патологии
шейки матки вирусная нагрузка практически не изме-
нилась и сохранялась у 100% пациенток.
Необходимо отметить, что у 53,3% пациен-
ток второй группы период реабилитации был более
длительным, чем в первой группе, что потребовало
проведения повторной расширенной кольпоскопии
через 6 месяцев.
Выводы
Комплексная терапия с использованием радио-
волнового лечения и последующим применением препа-
рата Аллокин-альфа (один или два шестидневных
курса
в зависимости от уровня поражения) способствовала
не только снижению вирусной нагрузки и элиминации
ВПЧ, но и нормализации кольпоскопической картины
через 3 месяца после лечения. При проведении только
хирургического лечения в большинстве случаев (53,3%)
требовалось проведение повторной расширенной коль-
поскопии через 6 месяцев после лечения.
Таким образом, можно сделать вывод,
что препарат Аллокин-альфа обладает регенератив-
ными и противовирусными свойствами, а также со-
кращает сроки лечения и способствует элиминации
ВПЧ из организма. Противовирусная терапия Алло-
кином-альфа ускоряет реабилитационный период,
сокращает затраты на дополнительное обследование
и лечение.
Литература
1. Костава М.Н. ВПЧ-ассоциированные заболевания
в вопросах и ответах. Акушерство и гинекология. 2021;
11: 267–276.
2. https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/3.0/igo/
deed.ru
3. Анохова Л.И., Белокриницкая Т.Е., Белозерцева Е.П.,
Маслова Т.М. Инновационный подход к терапии паци-
енток с вирусом папилломы человека высокого риска,
применяющих аллокин-альфа. Медицинский совет.
2021; (13): 199–205.
4. Карахалис Л.Ю., Петренко В.С., Петренко С.И. Изуче-
ние роли различных методов диагностики у пациенток
с доброкачественными и неопластическими заболева-
ниями шейки матки. Медицинский совет. 2023; 17 (15):
45–51.
5. Карахалис Л.Ю., Петренко В.С., Петренко С.И. Ин-
формативность кольпоскопического исследования
при воспалительных заболеваниях шейки матки. Аку-
шерство и гинекология: новости, мнения, обучение.
2019; 7 (4): 20–24.
6. Bae S., Oh K., Kim H. et al. The effect of alloferon on the
enhancement of NK cell cytotoxicity against cancer via the
up-regulation of perforin/granzyme B secretion. Immunobiology.
2010; 218 (8): 1026–1033.
7. Куценко И.И., Боровиков И.О., Дехтяренко Ю.В.,
Булгакова В.П. Комплексная терапия рецидивиру-
ющего генитального герпеса у женщин. Вестник
РУДН. Серия: Медицина. Акушерство и гинекология.
2012; 5: 334–340.
8. Corbett J.A., Kwon G., Turk J., McDaniel M.L. IL-1 beta induces
the coexpression of both nitric oxide synthase and cyclooxygenase
by islets of Langerhans: activation of cyclooxygenase by
nitric oxide. Biochemistry. 1993; 32 (50): 13767–13770.
9. Хейхоу Ф.Г.Дж., Кваглино Д. Гематологическая цитохи-
мия. М.: Медицина, 1983.
10. Jo H., Lee D., Go C. et al. Alloferon affects the chemosensitivity
of pancreatic cancer by regulating the expression of
SLC6A14. Biomedicines. 2022; 10: 1113.
11. Wise D.R., Thompson C.B. Glutamine addiction: a new
therapeutic target in cancer. Trends Biochem. Sci. 2010; 35:
427–433.
12. Cluntun A.A., Lukey M.J., Cerione R.A., Locasale J.W. Glutamine
metabolism in cancer: understanding the heterogeneity.
Trends Cancer. 2017; 3: 169–180.
13. Ковчур П.И., Курмышкина О.В., Волкова Т.О., Бахидзе
Е.В. Иммунологические и молекулярно-генетические
аспекты рака шейки матки до и после лечения. Петро-
заводск, 2017.
14. Коновалова Н.В., Храменко Н.И., Величко Л.Н. Клини-
ческое состояние глаз и динамика тканевого иммуни-
тета у больных иридоциклитом под влиянием проти-
вовирусного препарата аллокин-альфа. Точка зрения.
Восток – Запад. 2017; 3.
15. Доброкачественные и предраковые заболевания
шейки матки с позиции профилактики рака. Клини-
ческие рекомендации Министерства здравоохране-
ния РФ. 2017. 54 с.
