ВЫБОР МЕТОДА ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЙ КОРРЕКЦИИ БЕСПЛОДИЯ У МУЖЧИН С ГИПОГОНАДИЗМОМ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)
Греков Е.А., Тюзиков И.А., Смирнов А.В. Выбор метода фармакологической коррекции бесплодия у мужчин с гипогонадизмом (обзор литературы). Фармакология & Фармакотерапия. 2025; 3: 56–68. DOI 10.46393/27132129_2025_3_56–68
В настоящее время среди этиологических факторов мужского бесплодия, распространенность которых в мужской по- пуляции становится все более широкой, следует назвать дефицит тестостерона у мужчин (мужской гипогонадизм), что связано с одной из ключевых физиологических ролей тестостерона в поддержании всех стадий сперматогенеза у мужчин. В обзоре литературы рассматриваются фармакологические подходы к лечению бесплодия у мужчин с раз- личными патофизиологическими вариантами мужского гипогонадизма. Коррекция бесплодия при гипергонадотропном (первичном) гипогонадизме медикаментозными методами невозмож- на, поэтому репродуктивная реабилитация этой категории пациентов проводится с применением вспомогательных репродуктивных технологий. К настоящему времени наиболее разработано лечение бесплодия у мужчин с гипогона- дотропным (вторичным, или центральным) гипогонадизмом, которое предусматривает назначение гонадотропинов и менотропинов и официально включено в клинические рекомендации по мужскому бесплодию различных научных сообществ. Однако при данном варианте гипогонадизма также используются off-label как селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов (СМЭР) и ингибиторы ароматазы, так и различные виды комбинированной терапии, пока официально не регламентированной. Лечение бесплодия у мужчин с нормогонадотропным гипогонадизмом во мно- гом аналогично таковому при гипогонадотропном гипогонадизме, с той лишь разницей, что в данном случае чаще назначаются антиэстрогенные препараты типа СМЭР и ингибиторов ароматазы, поскольку очень часто этот вариант мужского гипогонадизма является функциональным и ассоциируется с гиперэстрогенемией. Проблема восстановления фертильности после тестостерон-заместительной терапии в большинстве случаев решается путем ее отмены и назна- чения гонадотропинов (хорионический гонадотропин человека) или СМЭР. Однако при злоупотреблении анаболиче- скими андрогенными стероидами часть мужчин могут так и остаться бесплодными вследствие более глубокого и порой необратимого нарушения функциональной оси «гипоталамус – гипофиз – яички». Обзор литературы показал, что в настоящее время имеется достаточно обширный фармакологический арсенал как для коррекции различных вариантов мужского гипогонадизма, так и для лечения ассоциированного с ним мужского бес- плодия, однако нужны дальнейшие крупномасштабные контролируемые клинические исследования для оценки долго- срочной эффективности и безопасности некоторых препаратов, применяемых сегодня для лечения мужского беспло- дия off-label (СМЭР, ингибиторов ароматазы).
Согласно современным эпидемиологическим дан- ным, в мире около 15% сексуально активных и не пре- дохраняющихся от зачатия пар не достигают беремен- ности в течение года [1]. В России частота бесплодных браков варьирует от 8 до 20% в зависимости от регио- на [2]. При этом почти у 50% бесплодных пар выявля- ется мужской фактор семейного бесплодия, который примерно в 20% случаев становится единственной при- чиной отсутствия детей в паре [3]. К сожалению, только у 40–45% мужчин с бесплодием удается установить его этиологические факторы (поставить диагноз уточнен- ного мужского бесплодия), а все остальные случаи рас- сматриваются как идиопатическое (неуточненное) муж- ское бесплодие, механизмы формирования которого у конкретного мужчины так и остаются неизвестными даже после его самого тщательного комплексного обсле- дования [4]. Причины уточненного мужского бесплодия достаточно разнообразны, они могут быть врожденны- ми и приобретенными, затрагивающими только репро- дуктивную систему или ассоциированными с патологи- ей других органов и систем организма [5]. Наиболее частыми и сравнительно легко диагно- стируемыми причинами мужского бесплодия в насто- ящее время являются варикоцеле, инфекции мужских половых придаточных желез, аутоиммунное бесплодие с образованием антиспермальных антител и дефицит тестостерона [6]. Дефицит тестостерона у мужчин (мужской ги- погонадизм) представляет собой клинико-лаборатор- ный (клинико-биохимический) синдром, связанный с низким уровнем тестостерона, а также нечувствитель- ностью рецепторного аппарата к нему и его метаболи- там, который может оказывать негативное воздействие на множество органов и систем, ухудшая качество жиз- ни и жизненный прогноз для мужчин [3, 6]. Традиционно считается, что основными гормо- нальными стимуляторами сперматогенеза начиная с пу- бертатного периода являются гонадотропные гормоны (гонадотропины) гипофиза, регуляция секреции кото- рых осуществляется гонадолиберином гипоталамуса, при этом фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) рас- сматривается как ключевой гормон инициации сперма- тогенеза, а лютеинизирующий гормон (ЛГ) одновремен- но обеспечивает высокий интратестикулярный уровень тестостерона, необходимого для нормального протека- ния всех стадий созревания сперматозоидов [7]. В част- ности, в пубертатном периоде так называемая вторая волна пролиферации клеток Сертоли (первой волной называют пролиферацию незрелых клеток Сертоли в периоде «мини-пубертата» под действием гонадотроп- ных гормонов) и увеличение объема тестикул связаны именно с повышением секреции ФСГ под влиянием гонадолиберина гипоталамуса, а далее ЛГ активирует клетки Лейдига и усиливает синтез тестостерона внутри яичек, что ведет к созреванию и дальнейшей дифферен- цировке сперматозоидов [8]. По этой причине мужской гипогонадизм оказы- вает неблагоприятное влияние на сперматогенез, и за- дача клинициста не только адекватно ликвидировать дефицит тестостерона, но и улучшить репродуктив- ную функцию у тех пациентов, которые в этом заин- тересованы. С учетом патофизиологических механизмов де- фицит тестостерона у мужчин (мужской гипогонадизм) можно разделить на три главных типа (варианта): ги- пергонадотропный (первичный) гипогонадизм, гипого- надотропный (вторичный, или центральный) гипогона- дизм и нормогонадотропный гипогонадизм [3, 6]. Кроме того, существует разделение мужского гипогонадизма на органический (характеризуется любой доказанной патологией, затрагивающей гипоталамо-гипофизар- но-гонадную ось, который следует лечить с помощью гонадотропинов или тестостерона) и функциональный (возникает в отсутствие каких-либо признанных орга- нических изменений в оси «гипоталамус – гипофиз – го- нады» и должен лечиться в первую очередь путем устра- нения или улучшения сопутствующих заболеваний или патологических состояний) [3, 6]. Каждый из этих вариантов мужского гипогонадизма имеет свои этиоло- гические факторы, патогенетические механизмы и тре- бует индивидуального подхода к проведению лечебных мероприятий с целью не только быстрой и эффективной ликвидации клинических симптомов мужского гипого- надизма, но и рационального управления мужской фер- тильностью [9].
Некоторые исследователи в своих ранних работах высказывали мнение о том, что монотерапия ХГЧ может быть вполне самодостаточным самостоятельным мето- дом лечения мужского бесплодия на фоне вторичного гипогонадизма, при этом классические препараты ХГЧ сравнительно дешевы [20] и позволяют существенно уве- личивать концентрацию тестостерона в яичках (в норме его интратестикулярная концентрация в 100 раз больше, чем в периферической крови), необходимого для пра- вильного протекания сперматогенеза [21, 22]. Однако общепринятая в настоящее время точ- ка зрения состоит в том, что только монотерапии ХГЧ для индукции сперматогенеза бывает недостаточно, бо- лее того, на фоне применения ХГЧ сперматогенез неред- ко может ухудшаться парадоксальным образом в еще большей степени по сравнению с исходным уровнем, что связано с ключевой ролью ФСГ в индукции спер- матогенеза, секреция которого на фоне ХГЧ может сни- жаться так же, как и секреция ЛГ [23–25]. В частности, целью недавнего рандомизиро- ванного открытого проспективного исследования B.O. Sahib и соавт. (2023) было сравнение эффектив- ности различных методов терапии гонадотропина- ми у 51 молодого мужчины с отсутствием вторичных половых признаков, у которых был диагностирован вторичный гипогонадизм и которые случайным об- разом были разделены на три группы [26]. Пациенты 1-й группы получали только рекомбинантный ХГЧ, 2-й группы – комбинацию рекомбинантного ХГЧ и аналога ФСГ – менопаузального гонадотропина человека (МГЧ, или менотропина), пациенты 3-й группы вначале при- нимали рекомбинантный ХГЧ, а через 6 месяцев пере- ходили к комбинированной терапии с МГЧ. Согласно полученным результатам, все методы терапии привели к значительному увеличению среднего объема яичек, хотя клинически значимой разницы между группа- ми не было, но наибольшее увеличение наблюдалось в группе комбинированной терапии. Увеличение уров- ня общего тестостерона в сыворотке крови было ста- тистически значимым в различных группах лечения (р < 0,0001). При сравнении групп был получен более высокий средний максимальный уровень тестостерона (710,4 ± 102,7 нг/дл) во 2-й группе, за которой следова- ла 3-я группа со средним максимальным уровнем те- стостерона 636,0 ± 68,6 нг/дл (р = 0,031). Факторы, не- гативно влияющие на уровень тестостерона, включают индекс массы тела (ИМТ) > 30 кг/м2, начальный объем яичек < 5 мл и продолжительность терапии < 13 меся- цев. Предшествующее лечение экзогенным тестостеро- ном не оказало влияния на сперматогенез. По мнению авторов, индукции полового созревания с помощью одного только ХГЧ достаточно для повышения уровня эндогенного тестостерона и развития вторичных по- ловых признаков, но при одновременных проблемах с фертильностью лучшие результаты достигаются од- новременной или последовательной комбинацией ХГЧ и МГЧ [26]. Поэтому при отсутствии эффекта от монотера- пии ХГЧ у бесплодных мужчин с вторичным гипого- надизмом рекомендуется дополнительно использовать МГЧ (менотропины) в стартовой дозе 75 МЕ 2–3 раза в неделю внутримышечно или подкожно, при необходи- мости через 6 месяцев дозу можно увеличить до 150 МЕ 3 раза в неделю, общая продолжительность лечения со- ставляет 1–2 года [2, 3, 24, 27]. Обзор литературы, опубликованной в базе дан- ных PubMed за 1990–2013 гг., показал, что у большин- ства мужчин нормальная выработка эякулята возвра- щается к исходной в течение года после прекращения приема препаратов экзогенного тестостерона, а терапия, защищающая сперматогенез, по мнению авторов, вклю- чает применение ХГЧ и/или СМЭР, а также комбинацию низких доз ХГЧ с препаратами экзогенного тестостеро- на, который в монотерапии противопоказан при муж- ском бесплодии [28]. СМЭР эффективны для под- держания выработки тестостерона и сперматогенеза, поэтому они являются безопасной и эффективной тера- пией для гипогонадных мужчин, желающих сохранить потенциальную фертильность. Регулярное применение ингибиторов ароматазы (ИА) не рекомендуется из-за отсутствия долгосрочных данных об их безопасности и эффективности. Хотя терапия ХГЧ с добавлением те- стостерона или без него используется реже, она также представляет собой альтернативное лечение бесплодия у гипогонадных мужчин [28]. Следовательно, еще одной группой препаратов, которые можно использовать в терапии мужского бес- плодия у мужчин с гипогонадотропным (вторичным, или центральным) гипогонадизмом, являются СМЭР, которые действуют как конкурентные ингибиторы ре- цепторов эстрогенов в гипоталамусе и гипофизе с уве- личением высвобождения ГнРГ и гонадотропинов (ФСГ и ЛГ), увеличивая выработку внутритестикулярного тестостерона, улучшая сперматогенез и приводя к раз- личным периферическим эффектам в тканях. Таким об- разом, основная цель применения СМЭР – модуляция активности эстрогеновых рецепторов на разных уров- нях и в различных тканях, уменьшение физиологиче- ских эффектов эстрогенов при практически сохранен- ном уровне их эндогенного синтеза [9]. Данные препараты действуют на рецепторы эстрогенов в разных тканях, что дает возможность избирательно ингибировать или стимулировать дей- ствие эстрогенов. Различные ткани имеют разные типы эстрогеновых рецепторов (α или β), разную степень их чувствительности к эндогенным эстрогенам, поэтому СМЭР оказывают эстрогенное или антиэстрогенное действие в зависимости от конкретной ткани, а также от процента внутренней активности конкретного пре- парата [9]. В андрологической практике используют такие СМЭР, как кломифен (кломифена цитрат, или клостил- бегит) и тамоксифен, при этом первый препарат являет- ся более изученным и более часто назначаемым [9]. Один из ранних метаанализов 2013 г. показал, что использование СМЭР коррелирует с повышением частоты наступления беременности (суммарное отно- шение рисков (ОР) 2,42; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,47–3,94; р = 0,0004), концентрации сперматозои- дов (ОР 5,24; 95% ДИ 2,12–88,37; р = 0,001), подвижности сперматозоидов (ОР 4,55; 95% ДИ 0,73–8,37; р = 0,03), уровня ФСГ (ОР 4,19; 95% ДИ 2,05–6,34; р = 0,0001) и те- стостерона (ОР 54,59; 95% ДИ 15,92–93,27; р = 0,006). При рассмотрении различных доз и различных СМЭР установлено, что как 50 мг/сут кломифена цитрата, так и 20–30 мг/сут тамоксифена приводят к значительному улучшению репродуктивной функции по сравнению с дозировкой кломифена цитрата 25 мг/сут [29]. Более новые метаанализы также показали, что СМЭР значи- тельно увеличивают концентрацию сперматозоидов, общее количество сперматозоидов и их морфологию, а также уровни ЛГ, ФСГ и общего тестостерона в сы- воротке крови по сравнению с исходными значениями. При этом они не оказывают какого-либо существенного влияния на прогрессивную и общую подвижность спер- матозоидов, но увеличивают частоту наступления бере- менности по сравнению с контрольной группой плацебо или других методов лечения [30, 31]. Кломифена цитрат начали использовать в клини- ческой практике в 1960‑х годах для усиления овуляции у женщин, но с тех пор его активно применяют по сути off-label также и для лечения вторичного мужского гипо- гонадизма и мужского бесплодия [32–34]. Оптимальная дозировка кломифена цитрата у мужчин точно не уста- новлена, но наиболее часто применяемыми являются дозировки 12,5–50 мг/сут [35, 36]. Улучшение сперма- тогенеза (прежде всего подвижности сперматозоидов) на фоне приема кломифена цитрата проявляется не сра- зу, а в течение 6–15 месяцев, поэтому лечение мужского бесплодия данным препаратом должно продолжаться в течение всего этого времени [36], при этом бесплодные мужчины с исходно повышенным сывороточным уров- нем ФСГ могут не реагировать на данный препарат [37]. По данным A. Delu и соавт. (2020), лечение кломи- фена цитратом 23 гипогонадных мужчин с бесплодием привело к значительному улучшению как уровня обще- го тестостерона (р < 0,001), так и концентрации сперма- тозоидов (р = 0,03) без каких-либо существенных изме- нений в подвижности или морфологии сперматозоидов. Корреляционный и линейный регрессионный анализы показали, что на фоне лечения препаратом значитель- но увеличился уровень общего тестостерона у 96% (22 из 23) пациентов независимо от исходного показателя до лечения [38]. Согласно результатам метаанализа D. Puia и со- авт. (2022), лечение кломифена цитратом способство- вало значительному улучшению концентрации спер- матозоидов по сравнению с плацебо или с уровнем до начала терапии (р < 0,00001) у 59,9% пациентов [39]. Эти данные свидетельствуют в пользу применения дан- ного препарата при мужском бесплодии, а большин- ство исследований подтверждают его безопасность. Следует помнить, что кломифена цитрат остается ма- лоизученным препаратом для лечения некоторых форм мужского бесплодия, а в литературе приводятся проти- воречивые данные о его влиянии на параметры спер- матозоидов, что обусловлено различными критериями включения и исключения, а также различными дозами, используемыми для лечения. Это может быть связано с тем, что кломифена цитрат по-прежнему использу- ется off-label для лечения бесплодия и гипогонадизма у мужчин. Кроме того, перед началом лечения кломи- фена цитратом пациенты должны быть тщательно об- следованы на предмет этиологии бесплодия, поскольку это может повлиять на ожидаемую фертильную реак- цию на лечение. Хотя результаты метаанализа свиде- тельствуют в пользу применения кломифена цитрата при мужском бесплодии, необходимы дальнейшие ран- домизированные контролируемые исследования (РКИ) для уточнения оптимальной дозировки препарата и оценки его эффективности и безопасности в долго- срочной перспективе [39]. Метаанализ M. Huijben и соавт. (2023) также показал увеличение сывороточных уровней ФСГ, ЛГ и общего тестостерона, концентрации и общей по движности сперматозоидов без существенных измене- ний их морфологии на фоне лечения кломифена ци- тратом без серьезных побочных эффектов, а средняя частота наступления беременности составила 17% (ди- апазон 0–40%) [40]. В метаанализ B.H. Al Wattar и со- авт. (2024) было включено 14 РКИ, в которых оцени- вались четыре варианта лечения (кломифена цитрат, тамоксифен, ИА и антиоксиданты) и их комбинации у 1342 бесплодных мужчин. Общее качество включен- ных в метаанализ исследований было довольно низ- ким. Тем не менее установлено увеличение концентра- ции сперматозоидов при приеме кломифена цитрата по сравнению с антиоксидантами (стандартизирован- ная разница средних значений (СРСЗ) 2,15; 95% ДИ 0,78–3,52), ИА (СРСЗ 2,93; 95% ДИ 1,23–4,62), тамок- сифеном (СРСЗ -1,96; 95% ДИ -3,57–0,36), но не плаце- бо (СРСЗ -1,53; 95% ДИ -3,52–0,47). Кломифена цитрат обеспечивал наибольшую вероятность достижения максимального изменения концентрации сперматозо- идов. Все методы лечения показали сходный эффект в отношении подвижности, объема и нормальной мор- фологии сперматозоидов. Уровень ФСГ значительно повысился при приеме кломифена цитрата по сравне- нию с антиоксидантами (СРСЗ 1,48; 95% ДИ 0,44–2,51), но не по сравнению с плацебо. Данные о ЛГ и тесто- стероне отличались значительной несогласованностью (р = 0,01) при аналогичной тенденции к улучшению при применении кломифена цитрата по сравнению с другими методами лечения, но не по сравнению с плацебо. Авторы делают заключение, что недоста- точно доказательств в поддержку регулярного при- менения кломифена цитрата, тамоксифена, ИА и ан- тиоксидантов для оптимизации параметров эякулята у мужчин с бесплодием [41]. В некоторых исследованиях изучалась эффек- тивность сочетания кломифена с другими препаратами при мужском бесплодии. В рандомизированном иссле- довании S. Habous и соавт. (2018) продемонстрировано, что уровень тестостерона оказался достоверно и значи- тельно выше у мужчин с гипогонадизмом, желающих сохранить фертильность и получавших кломифена ци- трат, ХГЧ или комбинацию «ХГЧ + кломифена цитрат», по сравнению с его исходным уровнем, однако эти раз- личия не были статистически значимыми [42]. В исследовании T.S. Trinh и соавт. показано, что комбинация «ХГЧ + кломифена цитрат» может быть безопасным с точки зрения побочных эффектов вариан- том терапии для пациентов с вторичным гипогонадиз- мом, которые хотели бы сохранить возможность зача- тия, так как через 12 месяцев у 47,4% из них в эякуляте были обнаружены сперматозоиды, правда, почти все они имели дефекты, несмотря на значительное улучше- ние гормонального фона [43]. Ингибиторы ароматазы – еще один класс лекар- ственных препаратов, которые применяются в насто- ящее время off-label для лечения бесплодия у мужчин с функциональным гипогонадизмом, ассоциированным с гиперэстрогенемией [9]. Cистематический обзор и ме- таанализ литературы за последние 30 лет, посвященной использованию ИА в лечении бесплодных/гипогонад- ных мужчин, показал, что стероидные (тестолактон) или нестероидные (анастрозол и летрозол) ИА стати- стически улучшают все оцениваемые гормональные и семенные показатели при безопасном профиле пере- носимости. Однако, несмотря на многообещающие фак- тические данные, необходимы проспективные рандоми- зированные плацебо-контролируемые многоцентровые исследования, чтобы лучше определить эффективность этих препаратов [44]. Согласно результатам метаанализа 2022 г. (10 ис- следований с участием 666 пациентов), применение летрозола или анастрозола значительно повышало концентрацию сперматозоидов, общее количество сперматозоидов, уровень ЛГ, ФСГ и общего тестостеро- на в сыворотке крови, а также соотношение тестосте- рона (Т) и эстрадиола (Е2) (Т/Е2), но при значительно более низких сывороточных уровнях Е2 по сравнению с исходными значениями [45]. По сравнению с кон- трольной группой, пациенты которой получали СМЭР или ХГЧ, ИА не оказывали существенного влияния на концентрацию, подвижность и морфологию спер- матозоидов. Для мужчин с бесплодием, планирующих ВРТ, прекращение приема этих препаратов за 2–7 дней до забора сперматозоидов может повысить вероят- ность успешного оплодотворения партнерши. Одна- ко для подтверждения этих результатов необходимы дальнейшие исследования с бόльшим объемом выбор- ки [45].
Наиболее распространенными в клиниче- ской практике подходами с точки зрения сохранения или улучшения фертильности у мужчин с нормогона- дотропным гипогонадизмом является изолированное или комбинированное назначение гонадотропинов (ХГЧ) и СМЭР, которые показали свою эффективность и безопасность в ряде метаанализов, упомянутых выше. Иными словами, тактика в целом аналогична лечению бесплодия у мужчин с гипогонадотропным (вторичным, или центральным) гипогонадизмом. Возможно, что ком- бинация «трансдермальный тестостерон + ХГЧ» также может оказаться жизнеспособной фармакотерапевтиче- ской опцией для ряда бесплодных мужчин с нормогона- дотропным гипогонадизмом, однако в литературе пока отсутствуют данные высокого уровня доказательности, подтверждающие это положение. При нормогонадотропном гипогонадизме на фоне ожирения дополнительно могут быть востре- бованы эффекты ИА, так как при ожирении существен- но повышается активность данного фермента, который усиливает биотрансформацию тестостерона в эстроге- ны и усугубляет имеющиеся гормональные нарушения, приводя к развитию гиперэстрогенемии, неблагоприят- ной для сперматогенеза. Активность ароматазы обычно ассоциируется с мужским бесплодием, характеризую- щимся дисфункцией яичек с низким уровнем сыворо- точного тестостерона и/или низким соотношением Т/Е2. У этой категории пациентов, особенно у пациентов с ги- погонадизмом, повышенный уровень циркулирующего эстрадиола может оказывать негативное влияние на ги- поталамо-гипофизарно-тестикулярную систему, подавляя ФСГ и ЛГ и нарушая сперматогенез. Гормональная терапия с использованием антиэстрогенных препаратов, прежде всего СМЭР или ИА, для увеличения выработки эндогенного тестостерона и улучшения сперматогенеза у мужчин с бесплодием и гиперэстрогенемией, по мне- нию многих исследователей и клиницистов, сегодня уже является рутинным методом лечения этой категории мужчин, хотя обе группы препаратов на протяжении десятилетий применялись off-label в лечении мужско- го бесплодия и до сих пор назначаются неофициально и эмпирически [48]. Восстановление фертильности у мужчин, получающих тестостерон-заместительную терапию Общеизвестной догмой мужской эндокриноло- гии и репродуктологии является положение, согласно которому для лечения мужского бесплодия у гипого- надных мужчин не рекомендуется ТЗТ в монорежиме, поскольку любой экзогенный тестостерон, способ- ствуя нормализации физиологического сывороточного уровня тестостерона, вирилизации и ликвидации кли- нических симптомов мужского гипогонадизма, одно- временно подавляет центральную секрецию ЛГ и ФСГ в гипофизе по механизму длинной отрицательной об- ратной связи, что приводит к обратимым нарушени- ям сперматогенеза (вплоть до азооспермии) в течение всего периода применения гипогонадным мужчиной любых препаратов экзогенного тестостерона [28]. Кро- ме того, для нормального сперматогенеза критически необходимы не только адекватный сывороточный уро- вень ФСГ, который запускает сперматогенез, но и высо- кий интратестикулярный уровень тестостерона, кото- рый поддерживает все этапы сперматогенеза и в норме в сотни раз превышает его сывороточный уровень, хотя количественная взаимосвязь между ним и параметрами сперматогенеза до сих пор до конца не изучена [49]. Од- нако рецепторы к тестостерону присутствуют на клет- ках Лейдига и Сертоли, а также в околоканальцевых клетках, где тестостерон стимулирует продукцию акти- на гладкомышечного типа, а в семенных канальцах – га- метогенез [50, 51]. При проведении ТЗТ локальная концентрация тестостерона в ткани яичек резко снижается из-за уг- нетения секреции эндогенного ЛГ, и он перестает выра- батываться клетками Лейдига в необходимом для под- держания сперматогенеза количестве в течение всего периода ее проведения (атрофия от бездействия) [51]. В этой связи Европейское общество урологов (2024) констатирует, что экзогенный тестостерон оказывает благотворное влияние на клинические симптомы ги- погонадизма и одновременно подавляет секрецию го- надотропинов гипофизом, что приводит к нарушению сперматогенеза и созревания сперматозоидов. Поэто- му терапия тестостероном противопоказана мужчи- нам с гипогонадизмом, обращающихся по поводу бес- плодия [3].
Восстановление сперматогенеза после прекраще- ния ТЗТ происходит по аналогичному графику. Исполь- зование андрогенов более короткого действия, таких как инъекции тестостерона 1 раз в 2 недели или ежеднев- ное применение геля тестостерона, приводит к восста- новлению концентрации сперматозоидов до > 20 млн/мл примерно через 2,5–4 месяца [55]. Импланты тестосте- рона длительного действия связаны с самым медленным восстановлением – до 5–12 месяцев [56], так же как инъ- екции тестостерона ундеканоата длительного действия – 87–230 дней [57]. По данным P.Y. Liu и соавт. (2006), вероятность восстановления сперматогенеза до концентраций выше 20 млн/мл составила 67% к 6 месяцам, 90% к 12 меся- цам, 96% к 16 месяцам и 100% к 24 месяцам [58]. Однако P.N. Kolettis и соавт. (2015) обнаружили, что 7% мужчин, проходящих обследование в связи с бесплодием, уже принимали ТЗТ, после отмены которой о неспособно- сти восстановления сперматогенеза заявили более чем 20% пациентов, хотя, по мнению авторов, за это могли быть также ответственны и ранее существовавшие при- чины нарушения сперматогенеза, не связанные с тесто- стероном [59].
В РКИ A.D. Coviello и соавт. (2005) 29 мужчинам с нормальной репродуктивной функцией вводили 200 мг тестостерона энантата в неделю в дополнение к физиологическому раствору плацебо либо 125 МЕ, 250 МЕ или 500 МЕ ХГЧ через день в течение 3 недель [63]. Ис- ходно уровень общего тестостерона в сыворотке крови (14,1 нмоль/л) составил всего 1,2% от его интратести- кулярного уровня (1174 нмоль/л). После введения те- стостерона энантата уровни ЛГ и ФСГ снизились до 5 и 3% от исходного значения соответственно, а интра- тестикулярный уровень тестостерона – на 94% (с 1234 до 72 нмоль/л) в группе «тестостерон/плацебо». На фоне лечения ХГЧ интратестикулярный уровень тестосте- рона увеличивался линейно и дозозависимым образом одновременно с увеличением дозы ХГЧ: при введении 125 МЕ ХГЧ он был всего на 25% меньше исходного зна- чения, при введении 250 МЕ ХГЧ – на 7% меньше исход- ного значения, а при введении 500 МЕ ХГЧ интратести- кулярный уровень тестостерона оказался на 26% больше исходного (р < 0,001). Эти результаты подтверждают, что даже относительно низкая доза ХГЧ способна под- держивать уровень тестостерона в яичках в здоровом диапазоне при подавленном уровне гонадотропинов, вызванном препаратами тестостерона [63]. В ретроспективное исследование T.-C. Hsieh и со- авт. (2013) вошли 26 гипогонадных мужчин, средний возраст которых составил 35,9 года, а средний период наблюдения – 6,2 месяца [64]. Из них 19 мужчин полу- чали инъекционный тестостерон, а 7 – трансдермаль- ный гель, в дополнение к которым всем назначался ХГЧ по 500 МЕ через день. Средние уровни общего тестосте- рона в сыворотке крови до и во время лечения соста- вили 207,2 против 1055,5 нг/дл (р < 0,0001), свободного тестостерона – 8,1 против 20,4 пг/мл (р = 0,02) и эстра- диола – 2,2 против 3,7 пг/мл (р = 0,11). В течение более чем 1 года наблюдения не отмечено влияния препаратов тестостерона на параметры эякулята и ни у одного па- циента не развилась азооспермия при одновременном применении ТЗТ и ХГЧ. У 9 из 26 мужчин в ходе лече- ния партнерши забеременели. Таким образом, в данном исследовании показано, что низкие дозы ХГЧ, по-види- мому, способны поддерживать параметры эякулята у ги- погонадных мужчин, получающих ТЗТ [64]. Открытое пилотное исследование G. Mskhalaya и соавт. (2014), в котором участвовали 15 мужчин с нормогонадотропным гипогонадизмом в возрасте 31–52 лет, получавших монотерапию трансдермальным гелем тестостерона по 50 мг ежедневно на кожу плеч и брюшной стенки, показало, что данный вид терапии приводит к статистически значимому росту уровня об- щего тестостерона у мужчин (р < 0,001), а через 3 месяца терапии у всех пациентов наблюдались нормализация половой функции, уменьшение веса и окружности та- лии [65]. При этом терапия трансдермальным гелем тестостерона продолжительностью 3 месяца не оказы- вала влияния на объем эякулята, процент подвижных сперматозоидов, количество нормальных форм и жиз- неспособность сперматозоидов. Несмотря на то что че- рез 3 месяца терапии также наблюдалось статистически значимое увеличение концентрации сперматозоидов (p < 0,01), по причине слишком маленького объема вы- борки говорить о способности данной терапии увели- чивать концентрацию сперматозоидов у мужчин с ги- погонадизмом нельзя [65]. E.P. Wenker и соавт. (2015) наблюдали 49 мужчин с азооспермией или тяжелой олигозооспермией (< 1 × 106/мл–1 сперматозоидов), по- лучавших ТЗТ и ХГЧ по 3000 МЕ подкожно через день в среднем в течение 14 месяцев. Сперматогенез улуч- шился у 47 (95,9%) пациентов, что определялось как уве- личение концентрации сперматозоидов > 1 × 106 мл−1 в течение 4,6 месяца [66]. У партнерш 19 из этих муж- чин наступила беременность без каких-либо побочных эффектов, что свидетельствует о целесообразности применения комбинации ТЗТ и ХГЧ [66]. Таким образом, доступные исследования и ме- таанализы наглядно показывают, что ТЗТ необяза- тельно оказывает одинаковый угнетающий эффект на сперматогенез у всех гипогонадных мужчин и, воз- можно, применение короткодействующих форм пре- паратов тестостерона (трансдермальный гель) и од- новременное назначение ХГЧ могут быть вполне реальными терапевтическими опциями для некоторых гипогонадных мужчин репродуктивного возраста, ко- торым требуется и ТЗТ, и одновременное сохранение сперматогенеза [67–69]. R. Ramasamy и соавт. (2015) предлагают свой алгоритм ведения бесплодных мужчин, желающих на фоне ТЗТ сохранить фертильность [70]. По идее ав- торов, если пациент, который хочет получать ТЗТ, же- лает лишь в некоторой степени сохранить размер яичек, но не фертильность, он может прекращать ТЗТ каждые 6 месяцев с 4-недельным циклом лечения по 3000 МЕ ХГЧ через день. Если мужчина при проведении ТЗТ действительно желает сохранить фертильность, следу- ет провести базовый анализ эякулята и обсудить сро- ки, в течение которых пациент желает это сделать. Тем пациентам, которые хотят достичь зачатия в течение 6 месяцев, следует сразу прекратить терапию тестосте- роном и начать лечение с 3000 МЕ ХГЧ ± кломифена цитрат (25 мг/сут) под контролем спермограммы каж- дые 2 месяца. Если результаты анализа спермограммы остаются неоптимальными, а уровень ФСГ продолжа- ет снижаться, можно рассмотреть возможность добав- ления к терапии ХГЧ менотропинов (аналогов ФСГ) в дозе 75 МЕ 3 раза в неделю. У тех пациентов, кото- рые хотят достичь зачатия в течение 6–12 месяцев, ТЗТ может быть продолжена с добавлением 500 МЕ ХГЧ через день и кломифена цитрата. Пациенты, которые хотят достичь зачатия более чем через 12 месяцев ТЗТ, должны снижать уровень тестостерона каждые 6 меся- цев с 4-недельным циклом с использованием 3000 МЕ ХГЧ через день [70]. Восстановление мужской фертильности после применения анаболических андрогенных стероидов Несмотря на то что использование анаболиче- ских андрогенных стероидов (ААС) запрещено во мно- гих странах, черный рынок этих веществ по-прежнему очень распространен. Растущая распространенность злоупотребления ААС среди спортсменов и не только вызывает тревогу из-за известного вреда, наносимого здоровью человека, и является важным фактором, влия- ющим в том числе на мужскую фертильность. Анализ публикаций за период с 1973 по 2022 г. показывает тенденцию к увеличению числа клиниче- ских случаев, связанных с употреблением ААС, а так- же количества веществ, употребляемых одновремен- но [71]. На протяжении десятилетий состав веществ менялся, но за последние 20 лет среди ААС преоблада- ли тестостерон, нандролон, станозолол, метандиенон, тренболон и метенололон. На фоне употребления ААС во всех анализируемых случаях преобладали кардио- логические побочные эффекты, частота которых по- стоянно возрастала, а наиболее распространенными из них были инфаркты миокарда и гипертрофическая кардиомиопатия. Следующими по частоте нежелатель- ными явлениями были психиатрические, эндокрино- логические, печеночные и онкологические проблемы. Установлена достоверная сильная связь между злоупо- треблением тестостероном и эндокринными осложне- ниями, а также метилстенболоном и осложнениями со стороны печени [71].