Греков Е.А., Тюзиков И.А., Смирнов А.В. Выбор метода фармакологической коррекции бесплодия у мужчин с гипогонадизмом (обзор литературы). Фармакология & Фармакотерапия. 2025; 3: 56–68. DOI 10.46393/27132129_2025_3_56–68
В настоящее время среди этиологических факторов мужского бесплодия, распространенность которых в мужской по-
пуляции становится все более широкой, следует назвать дефицит тестостерона у мужчин (мужской гипогонадизм),
что связано с одной из ключевых физиологических ролей тестостерона в поддержании всех стадий сперматогенеза
у мужчин. В обзоре литературы рассматриваются фармакологические подходы к лечению бесплодия у мужчин с раз-
личными патофизиологическими вариантами мужского гипогонадизма.
Коррекция бесплодия при гипергонадотропном (первичном) гипогонадизме медикаментозными методами невозмож-
на, поэтому репродуктивная реабилитация этой категории пациентов проводится с применением вспомогательных
репродуктивных технологий. К настоящему времени наиболее разработано лечение бесплодия у мужчин с гипогона-
дотропным (вторичным, или центральным) гипогонадизмом, которое предусматривает назначение гонадотропинов
и менотропинов и официально включено в клинические рекомендации по мужскому бесплодию различных научных
сообществ. Однако при данном варианте гипогонадизма также используются off-label как селективные модуляторы
эстрогеновых рецепторов (СМЭР) и ингибиторы ароматазы, так и различные виды комбинированной терапии, пока
официально не регламентированной. Лечение бесплодия у мужчин с нормогонадотропным гипогонадизмом во мно-
гом аналогично таковому при гипогонадотропном гипогонадизме, с той лишь разницей, что в данном случае чаще
назначаются антиэстрогенные препараты типа СМЭР и ингибиторов ароматазы, поскольку очень часто этот вариант
мужского гипогонадизма является функциональным и ассоциируется с гиперэстрогенемией. Проблема восстановления
фертильности после тестостерон-заместительной терапии в большинстве случаев решается путем ее отмены и назна-
чения гонадотропинов (хорионический гонадотропин человека) или СМЭР. Однако при злоупотреблении анаболиче-
скими андрогенными стероидами часть мужчин могут так и остаться бесплодными вследствие более глубокого и порой
необратимого нарушения функциональной оси «гипоталамус – гипофиз – яички».
Обзор литературы показал, что в настоящее время имеется достаточно обширный фармакологический арсенал как для
коррекции различных вариантов мужского гипогонадизма, так и для лечения ассоциированного с ним мужского бес-
плодия, однако нужны дальнейшие крупномасштабные контролируемые клинические исследования для оценки долго-
срочной эффективности и безопасности некоторых препаратов, применяемых сегодня для лечения мужского беспло-
дия off-label (СМЭР, ингибиторов ароматазы).
Согласно современным эпидемиологическим дан-
ным, в мире около 15% сексуально активных и не пре-
дохраняющихся от зачатия пар не достигают беремен-
ности в течение года [1]. В России частота бесплодных
браков варьирует от 8 до 20% в зависимости от регио-
на [2]. При этом почти у 50% бесплодных пар выявля-
ется мужской фактор семейного бесплодия, который
примерно в 20% случаев становится единственной при-
чиной отсутствия детей в паре [3]. К сожалению, только
у 40–45% мужчин с бесплодием удается установить его
этиологические факторы (поставить диагноз уточнен-
ного мужского бесплодия), а все остальные случаи рас-
сматриваются как идиопатическое (неуточненное) муж-
ское бесплодие, механизмы формирования которого
у конкретного мужчины так и остаются неизвестными
даже после его самого тщательного комплексного обсле-
дования [4]. Причины уточненного мужского бесплодия
достаточно разнообразны, они могут быть врожденны-
ми и приобретенными, затрагивающими только репро-
дуктивную систему или ассоциированными с патологи-
ей других органов и систем организма [5].
Наиболее частыми и сравнительно легко диагно-
стируемыми причинами мужского бесплодия в насто-
ящее время являются варикоцеле, инфекции мужских
половых придаточных желез, аутоиммунное бесплодие
с образованием антиспермальных антител и дефицит
тестостерона [6].
Дефицит тестостерона у мужчин (мужской ги-
погонадизм) представляет собой клинико-лаборатор-
ный (клинико-биохимический) синдром, связанный
с низким уровнем тестостерона, а также нечувствитель-
ностью рецепторного аппарата к нему и его метаболи-
там, который может оказывать негативное воздействие
на множество органов и систем, ухудшая качество жиз-
ни и жизненный прогноз для мужчин [3, 6].
Традиционно считается, что основными гормо-
нальными стимуляторами сперматогенеза начиная с пу-
бертатного периода являются гонадотропные гормоны
(гонадотропины) гипофиза, регуляция секреции кото-
рых осуществляется гонадолиберином гипоталамуса,
при этом фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) рас-
сматривается как ключевой гормон инициации сперма-
тогенеза, а лютеинизирующий гормон (ЛГ) одновремен-
но обеспечивает высокий интратестикулярный уровень
тестостерона, необходимого для нормального протека-
ния всех стадий созревания сперматозоидов [7]. В част-
ности, в пубертатном периоде так называемая вторая
волна пролиферации клеток Сертоли (первой волной
называют пролиферацию незрелых клеток Сертоли
в периоде «мини-пубертата» под действием гонадотроп-
ных гормонов) и увеличение объема тестикул связаны
именно с повышением секреции ФСГ под влиянием
гонадолиберина гипоталамуса, а далее ЛГ активирует
клетки Лейдига и усиливает синтез тестостерона внутри
яичек, что ведет к созреванию и дальнейшей дифферен-
цировке сперматозоидов [8].
По этой причине мужской гипогонадизм оказы-
вает неблагоприятное влияние на сперматогенез, и за-
дача клинициста не только адекватно ликвидировать
дефицит тестостерона, но и улучшить репродуктив-
ную функцию у тех пациентов, которые в этом заин-
тересованы.
С учетом патофизиологических механизмов де-
фицит тестостерона у мужчин (мужской гипогонадизм)
можно разделить на три главных типа (варианта): ги-
пергонадотропный (первичный) гипогонадизм, гипого-
надотропный (вторичный, или центральный) гипогона-
дизм и нормогонадотропный гипогонадизм [3, 6]. Кроме
того, существует разделение мужского гипогонадизма
на органический (характеризуется любой доказанной
патологией, затрагивающей гипоталамо-гипофизар-
но-гонадную ось, который следует лечить с помощью
гонадотропинов или тестостерона) и функциональный
(возникает в отсутствие каких-либо признанных орга-
нических изменений в оси «гипоталамус – гипофиз – го-
нады» и должен лечиться в первую очередь путем устра-
нения или улучшения сопутствующих заболеваний
или патологических состояний) [3, 6]. Каждый из этих
вариантов мужского гипогонадизма имеет свои этиоло-
гические факторы, патогенетические механизмы и тре-
бует индивидуального подхода к проведению лечебных
мероприятий с целью не только быстрой и эффективной
ликвидации клинических симптомов мужского гипого-
надизма, но и рационального управления мужской фер-
тильностью [9].
Некоторые исследователи в своих ранних работах
высказывали мнение о том, что монотерапия ХГЧ может
быть вполне самодостаточным самостоятельным мето-
дом лечения мужского бесплодия на фоне вторичного
гипогонадизма, при этом классические препараты ХГЧ
сравнительно дешевы [20] и позволяют существенно уве-
личивать концентрацию тестостерона в яичках (в норме
его интратестикулярная концентрация в 100 раз больше,
чем в периферической крови), необходимого для пра-
вильного протекания сперматогенеза [21, 22].
Однако общепринятая в настоящее время точ-
ка зрения состоит в том, что только монотерапии ХГЧ
для индукции сперматогенеза бывает недостаточно, бо-
лее того, на фоне применения ХГЧ сперматогенез неред-
ко может ухудшаться парадоксальным образом в еще
большей степени по сравнению с исходным уровнем,
что связано с ключевой ролью ФСГ в индукции спер-
матогенеза, секреция которого на фоне ХГЧ может сни-
жаться так же, как и секреция ЛГ [23–25].
В частности, целью недавнего рандомизиро-
ванного открытого проспективного исследования
B.O. Sahib и соавт. (2023) было сравнение эффектив-
ности различных методов терапии гонадотропина-
ми у 51 молодого мужчины с отсутствием вторичных
половых признаков, у которых был диагностирован
вторичный гипогонадизм и которые случайным об-
разом были разделены на три группы [26]. Пациенты
1-й группы получали только рекомбинантный ХГЧ, 2-й
группы – комбинацию рекомбинантного ХГЧ и аналога
ФСГ – менопаузального гонадотропина человека (МГЧ,
или менотропина), пациенты 3-й группы вначале при-
нимали рекомбинантный ХГЧ, а через 6 месяцев пере-
ходили к комбинированной терапии с МГЧ. Согласно
полученным результатам, все методы терапии привели
к значительному увеличению среднего объема яичек,
хотя клинически значимой разницы между группа-
ми не было, но наибольшее увеличение наблюдалось
в группе комбинированной терапии. Увеличение уров-
ня общего тестостерона в сыворотке крови было ста-
тистически значимым в различных группах лечения
(р < 0,0001). При сравнении групп был получен более
высокий средний максимальный уровень тестостерона
(710,4 ± 102,7 нг/дл) во 2-й группе, за которой следова-
ла 3-я группа со средним максимальным уровнем те-
стостерона 636,0 ± 68,6 нг/дл (р = 0,031). Факторы, не-
гативно влияющие на уровень тестостерона, включают
индекс массы тела (ИМТ) > 30 кг/м2, начальный объем
яичек < 5 мл и продолжительность терапии < 13 меся-
цев. Предшествующее лечение экзогенным тестостеро-
ном не оказало влияния на сперматогенез. По мнению
авторов, индукции полового созревания с помощью
одного только ХГЧ достаточно для повышения уровня
эндогенного тестостерона и развития вторичных по-
ловых признаков, но при одновременных проблемах
с фертильностью лучшие результаты достигаются од-
новременной или последовательной комбинацией ХГЧ
и МГЧ [26].
Поэтому при отсутствии эффекта от монотера-
пии ХГЧ у бесплодных мужчин с вторичным гипого-
надизмом рекомендуется дополнительно использовать
МГЧ (менотропины) в стартовой дозе 75 МЕ 2–3 раза
в неделю внутримышечно или подкожно, при необходи-
мости через 6 месяцев дозу можно увеличить до 150 МЕ
3 раза в неделю, общая продолжительность лечения со-
ставляет 1–2 года [2, 3, 24, 27].
Обзор литературы, опубликованной в базе дан-
ных PubMed за 1990–2013 гг., показал, что у большин-
ства мужчин нормальная выработка эякулята возвра-
щается к исходной в течение года после прекращения
приема препаратов экзогенного тестостерона, а терапия,
защищающая сперматогенез, по мнению авторов, вклю-
чает применение ХГЧ и/или СМЭР, а также комбинацию
низких доз ХГЧ с препаратами экзогенного тестостеро-
на, который в монотерапии противопоказан при муж-
ском бесплодии [28]. СМЭР эффективны для под-
держания выработки тестостерона и сперматогенеза,
поэтому они являются безопасной и эффективной тера-
пией для гипогонадных мужчин, желающих сохранить
потенциальную фертильность. Регулярное применение
ингибиторов ароматазы (ИА) не рекомендуется из-за
отсутствия долгосрочных данных об их безопасности
и эффективности. Хотя терапия ХГЧ с добавлением те-
стостерона или без него используется реже, она также
представляет собой альтернативное лечение бесплодия
у гипогонадных мужчин [28].
Следовательно, еще одной группой препаратов,
которые можно использовать в терапии мужского бес-
плодия у мужчин с гипогонадотропным (вторичным,
или центральным) гипогонадизмом, являются СМЭР,
которые действуют как конкурентные ингибиторы ре-
цепторов эстрогенов в гипоталамусе и гипофизе с уве-
личением высвобождения ГнРГ и гонадотропинов (ФСГ
и ЛГ), увеличивая выработку внутритестикулярного
тестостерона, улучшая сперматогенез и приводя к раз-
личным периферическим эффектам в тканях. Таким об-
разом, основная цель применения СМЭР – модуляция
активности эстрогеновых рецепторов на разных уров-
нях и в различных тканях, уменьшение физиологиче-
ских эффектов эстрогенов при практически сохранен-
ном уровне их эндогенного синтеза [9].
Данные препараты действуют на рецепторы
эстрогенов в разных тканях, что дает возможность
избирательно ингибировать или стимулировать дей-
ствие эстрогенов. Различные ткани имеют разные типы
эстрогеновых рецепторов (α или β), разную степень их
чувствительности к эндогенным эстрогенам, поэтому
СМЭР оказывают эстрогенное или антиэстрогенное
действие в зависимости от конкретной ткани, а также
от процента внутренней активности конкретного пре-
парата [9].
В андрологической практике используют такие
СМЭР, как кломифен (кломифена цитрат, или клостил-
бегит) и тамоксифен, при этом первый препарат являет-
ся более изученным и более часто назначаемым [9].
Один из ранних метаанализов 2013 г. показал,
что использование СМЭР коррелирует с повышением
частоты наступления беременности (суммарное отно-
шение рисков (ОР) 2,42; 95% доверительный интервал
(ДИ) 1,47–3,94; р = 0,0004), концентрации сперматозои-
дов (ОР 5,24; 95% ДИ 2,12–88,37; р = 0,001), подвижности
сперматозоидов (ОР 4,55; 95% ДИ 0,73–8,37; р = 0,03),
уровня ФСГ (ОР 4,19; 95% ДИ 2,05–6,34; р = 0,0001) и те-
стостерона (ОР 54,59; 95% ДИ 15,92–93,27; р = 0,006).
При рассмотрении различных доз и различных СМЭР
установлено, что как 50 мг/сут кломифена цитрата, так
и 20–30 мг/сут тамоксифена приводят к значительному
улучшению репродуктивной функции по сравнению
с дозировкой кломифена цитрата 25 мг/сут [29]. Более
новые метаанализы также показали, что СМЭР значи-
тельно увеличивают концентрацию сперматозоидов,
общее количество сперматозоидов и их морфологию,
а также уровни ЛГ, ФСГ и общего тестостерона в сы-
воротке крови по сравнению с исходными значениями.
При этом они не оказывают какого-либо существенного
влияния на прогрессивную и общую подвижность спер-
матозоидов, но увеличивают частоту наступления бере-
менности по сравнению с контрольной группой плацебо
или других методов лечения [30, 31].
Кломифена цитрат начали использовать в клини-
ческой практике в 1960‑х годах для усиления овуляции
у женщин, но с тех пор его активно применяют по сути
off-label также и для лечения вторичного мужского гипо-
гонадизма и мужского бесплодия [32–34]. Оптимальная
дозировка кломифена цитрата у мужчин точно не уста-
новлена, но наиболее часто применяемыми являются
дозировки 12,5–50 мг/сут [35, 36]. Улучшение сперма-
тогенеза (прежде всего подвижности сперматозоидов)
на фоне приема кломифена цитрата проявляется не сра-
зу, а в течение 6–15 месяцев, поэтому лечение мужского
бесплодия данным препаратом должно продолжаться
в течение всего этого времени [36], при этом бесплодные
мужчины с исходно повышенным сывороточным уров-
нем ФСГ могут не реагировать на данный препарат [37].
По данным A. Delu и соавт. (2020), лечение кломи-
фена цитратом 23 гипогонадных мужчин с бесплодием
привело к значительному улучшению как уровня обще-
го тестостерона (р < 0,001), так и концентрации сперма-
тозоидов (р = 0,03) без каких-либо существенных изме-
нений в подвижности или морфологии сперматозоидов.
Корреляционный и линейный регрессионный анализы
показали, что на фоне лечения препаратом значитель-
но увеличился уровень общего тестостерона у 96% (22
из 23) пациентов независимо от исходного показателя
до лечения [38].
Согласно результатам метаанализа D. Puia и со-
авт. (2022), лечение кломифена цитратом способство-
вало значительному улучшению концентрации спер-
матозоидов по сравнению с плацебо или с уровнем
до начала терапии (р < 0,00001) у 59,9% пациентов [39].
Эти данные свидетельствуют в пользу применения дан-
ного препарата при мужском бесплодии, а большин-
ство исследований подтверждают его безопасность.
Следует помнить, что кломифена цитрат остается ма-
лоизученным препаратом для лечения некоторых форм
мужского бесплодия, а в литературе приводятся проти-
воречивые данные о его влиянии на параметры спер-
матозоидов, что обусловлено различными критериями
включения и исключения, а также различными дозами,
используемыми для лечения. Это может быть связано
с тем, что кломифена цитрат по-прежнему использу-
ется off-label для лечения бесплодия и гипогонадизма
у мужчин. Кроме того, перед началом лечения кломи-
фена цитратом пациенты должны быть тщательно об-
следованы на предмет этиологии бесплодия, поскольку
это может повлиять на ожидаемую фертильную реак-
цию на лечение. Хотя результаты метаанализа свиде-
тельствуют в пользу применения кломифена цитрата
при мужском бесплодии, необходимы дальнейшие ран-
домизированные контролируемые исследования (РКИ)
для уточнения оптимальной дозировки препарата
и оценки его эффективности и безопасности в долго-
срочной перспективе [39].
Метаанализ M. Huijben и соавт. (2023) также
показал увеличение сывороточных уровней ФСГ, ЛГ
и общего тестостерона, концентрации и общей по
движности сперматозоидов без существенных измене-
ний их морфологии на фоне лечения кломифена ци-
тратом без серьезных побочных эффектов, а средняя
частота наступления беременности составила 17% (ди-
апазон 0–40%) [40]. В метаанализ B.H. Al Wattar и со-
авт. (2024) было включено 14 РКИ, в которых оцени-
вались четыре варианта лечения (кломифена цитрат,
тамоксифен, ИА и антиоксиданты) и их комбинации
у 1342 бесплодных мужчин. Общее качество включен-
ных в метаанализ исследований было довольно низ-
ким. Тем не менее установлено увеличение концентра-
ции сперматозоидов при приеме кломифена цитрата
по сравнению с антиоксидантами (стандартизирован-
ная разница средних значений (СРСЗ) 2,15; 95% ДИ
0,78–3,52), ИА (СРСЗ 2,93; 95% ДИ 1,23–4,62), тамок-
сифеном (СРСЗ -1,96; 95% ДИ -3,57–0,36), но не плаце-
бо (СРСЗ -1,53; 95% ДИ -3,52–0,47). Кломифена цитрат
обеспечивал наибольшую вероятность достижения
максимального изменения концентрации сперматозо-
идов. Все методы лечения показали сходный эффект
в отношении подвижности, объема и нормальной мор-
фологии сперматозоидов. Уровень ФСГ значительно
повысился при приеме кломифена цитрата по сравне-
нию с антиоксидантами (СРСЗ 1,48; 95% ДИ 0,44–2,51),
но не по сравнению с плацебо. Данные о ЛГ и тесто-
стероне отличались значительной несогласованностью
(р = 0,01) при аналогичной тенденции к улучшению
при применении кломифена цитрата по сравнению
с другими методами лечения, но не по сравнению
с плацебо. Авторы делают заключение, что недоста-
точно доказательств в поддержку регулярного при-
менения кломифена цитрата, тамоксифена, ИА и ан-
тиоксидантов для оптимизации параметров эякулята
у мужчин с бесплодием [41].
В некоторых исследованиях изучалась эффек-
тивность сочетания кломифена с другими препаратами
при мужском бесплодии. В рандомизированном иссле-
довании S. Habous и соавт. (2018) продемонстрировано,
что уровень тестостерона оказался достоверно и значи-
тельно выше у мужчин с гипогонадизмом, желающих
сохранить фертильность и получавших кломифена ци-
трат, ХГЧ или комбинацию «ХГЧ + кломифена цитрат»,
по сравнению с его исходным уровнем, однако эти раз-
личия не были статистически значимыми [42].
В исследовании T.S. Trinh и соавт. показано,
что комбинация «ХГЧ + кломифена цитрат» может быть
безопасным с точки зрения побочных эффектов вариан-
том терапии для пациентов с вторичным гипогонадиз-
мом, которые хотели бы сохранить возможность зача-
тия, так как через 12 месяцев у 47,4% из них в эякуляте
были обнаружены сперматозоиды, правда, почти все
они имели дефекты, несмотря на значительное улучше-
ние гормонального фона [43].
Ингибиторы ароматазы – еще один класс лекар-
ственных препаратов, которые применяются в насто-
ящее время off-label для лечения бесплодия у мужчин
с функциональным гипогонадизмом, ассоциированным
с гиперэстрогенемией [9]. Cистематический обзор и ме-
таанализ литературы за последние 30 лет, посвященной
использованию ИА в лечении бесплодных/гипогонад-
ных мужчин, показал, что стероидные (тестолактон)
или нестероидные (анастрозол и летрозол) ИА стати-
стически улучшают все оцениваемые гормональные
и семенные показатели при безопасном профиле пере-
носимости. Однако, несмотря на многообещающие фак-
тические данные, необходимы проспективные рандоми-
зированные плацебо-контролируемые многоцентровые
исследования, чтобы лучше определить эффективность
этих препаратов [44].
Согласно результатам метаанализа 2022 г. (10 ис-
следований с участием 666 пациентов), применение
летрозола или анастрозола значительно повышало
концентрацию сперматозоидов, общее количество
сперматозоидов, уровень ЛГ, ФСГ и общего тестостеро-
на в сыворотке крови, а также соотношение тестосте-
рона (Т) и эстрадиола (Е2) (Т/Е2), но при значительно
более низких сывороточных уровнях Е2 по сравнению
с исходными значениями [45]. По сравнению с кон-
трольной группой, пациенты которой получали СМЭР
или ХГЧ, ИА не оказывали существенного влияния
на концентрацию, подвижность и морфологию спер-
матозоидов. Для мужчин с бесплодием, планирующих
ВРТ, прекращение приема этих препаратов за 2–7 дней
до забора сперматозоидов может повысить вероят-
ность успешного оплодотворения партнерши. Одна-
ко для подтверждения этих результатов необходимы
дальнейшие исследования с бόльшим объемом выбор-
ки [45].
Наиболее распространенными в клиниче-
ской практике подходами с точки зрения сохранения
или улучшения фертильности у мужчин с нормогона-
дотропным гипогонадизмом является изолированное
или комбинированное назначение гонадотропинов
(ХГЧ) и СМЭР, которые показали свою эффективность
и безопасность в ряде метаанализов, упомянутых выше.
Иными словами, тактика в целом аналогична лечению
бесплодия у мужчин с гипогонадотропным (вторичным,
или центральным) гипогонадизмом. Возможно, что ком-
бинация «трансдермальный тестостерон + ХГЧ» также
может оказаться жизнеспособной фармакотерапевтиче-
ской опцией для ряда бесплодных мужчин с нормогона-
дотропным гипогонадизмом, однако в литературе пока
отсутствуют данные высокого уровня доказательности,
подтверждающие это положение.
При нормогонадотропном гипогонадизме
на фоне ожирения дополнительно могут быть востре-
бованы эффекты ИА, так как при ожирении существен-
но повышается активность данного фермента, который
усиливает биотрансформацию тестостерона в эстроге-
ны и усугубляет имеющиеся гормональные нарушения,
приводя к развитию гиперэстрогенемии, неблагоприят-
ной для сперматогенеза. Активность ароматазы обычно
ассоциируется с мужским бесплодием, характеризую-
щимся дисфункцией яичек с низким уровнем сыворо-
точного тестостерона и/или низким соотношением Т/Е2.
У этой категории пациентов, особенно у пациентов с ги-
погонадизмом, повышенный уровень циркулирующего
эстрадиола может оказывать негативное влияние на ги-
поталамо-гипофизарно-тестикулярную систему, подавляя
ФСГ и ЛГ и нарушая сперматогенез. Гормональная
терапия с использованием антиэстрогенных препаратов,
прежде всего СМЭР или ИА, для увеличения выработки
эндогенного тестостерона и улучшения сперматогенеза
у мужчин с бесплодием и гиперэстрогенемией, по мне-
нию многих исследователей и клиницистов, сегодня уже
является рутинным методом лечения этой категории
мужчин, хотя обе группы препаратов на протяжении
десятилетий применялись off-label в лечении мужско-
го бесплодия и до сих пор назначаются неофициально
и эмпирически [48].
Восстановление фертильности у мужчин,
получающих тестостерон-заместительную терапию
Общеизвестной догмой мужской эндокриноло-
гии и репродуктологии является положение, согласно
которому для лечения мужского бесплодия у гипого-
надных мужчин не рекомендуется ТЗТ в монорежиме,
поскольку любой экзогенный тестостерон, способ-
ствуя нормализации физиологического сывороточного
уровня тестостерона, вирилизации и ликвидации кли-
нических симптомов мужского гипогонадизма, одно-
временно подавляет центральную секрецию ЛГ и ФСГ
в гипофизе по механизму длинной отрицательной об-
ратной связи, что приводит к обратимым нарушени-
ям сперматогенеза (вплоть до азооспермии) в течение
всего периода применения гипогонадным мужчиной
любых препаратов экзогенного тестостерона [28]. Кро-
ме того, для нормального сперматогенеза критически
необходимы не только адекватный сывороточный уро-
вень ФСГ, который запускает сперматогенез, но и высо-
кий интратестикулярный уровень тестостерона, кото-
рый поддерживает все этапы сперматогенеза и в норме
в сотни раз превышает его сывороточный уровень, хотя
количественная взаимосвязь между ним и параметрами
сперматогенеза до сих пор до конца не изучена [49]. Од-
нако рецепторы к тестостерону присутствуют на клет-
ках Лейдига и Сертоли, а также в околоканальцевых
клетках, где тестостерон стимулирует продукцию акти-
на гладкомышечного типа, а в семенных канальцах – га-
метогенез [50, 51].
При проведении ТЗТ локальная концентрация
тестостерона в ткани яичек резко снижается из-за уг-
нетения секреции эндогенного ЛГ, и он перестает выра-
батываться клетками Лейдига в необходимом для под-
держания сперматогенеза количестве в течение всего
периода ее проведения (атрофия от бездействия) [51].
В этой связи Европейское общество урологов (2024)
констатирует, что экзогенный тестостерон оказывает
благотворное влияние на клинические симптомы ги-
погонадизма и одновременно подавляет секрецию го-
надотропинов гипофизом, что приводит к нарушению
сперматогенеза и созревания сперматозоидов. Поэто-
му терапия тестостероном противопоказана мужчи-
нам с гипогонадизмом, обращающихся по поводу бес-
плодия [3].
Восстановление сперматогенеза после прекраще-
ния ТЗТ происходит по аналогичному графику. Исполь-
зование андрогенов более короткого действия, таких
как инъекции тестостерона 1 раз в 2 недели или ежеднев-
ное применение геля тестостерона, приводит к восста-
новлению концентрации сперматозоидов до > 20 млн/мл
примерно через 2,5–4 месяца [55]. Импланты тестосте-
рона длительного действия связаны с самым медленным
восстановлением – до 5–12 месяцев [56], так же как инъ-
екции тестостерона ундеканоата длительного действия –
87–230 дней [57].
По данным P.Y. Liu и соавт. (2006), вероятность
восстановления сперматогенеза до концентраций выше
20 млн/мл составила 67% к 6 месяцам, 90% к 12 меся-
цам, 96% к 16 месяцам и 100% к 24 месяцам [58]. Однако
P.N. Kolettis и соавт. (2015) обнаружили, что 7% мужчин,
проходящих обследование в связи с бесплодием, уже
принимали ТЗТ, после отмены которой о неспособно-
сти восстановления сперматогенеза заявили более чем
20% пациентов, хотя, по мнению авторов, за это могли
быть также ответственны и ранее существовавшие при-
чины нарушения сперматогенеза, не связанные с тесто-
стероном [59].
В РКИ A.D. Coviello и соавт. (2005) 29 мужчинам
с нормальной репродуктивной функцией вводили 200 мг
тестостерона энантата в неделю в дополнение к физиологическому
раствору плацебо либо 125 МЕ, 250 МЕ
или 500 МЕ ХГЧ через день в течение 3 недель [63]. Ис-
ходно уровень общего тестостерона в сыворотке крови
(14,1 нмоль/л) составил всего 1,2% от его интратести-
кулярного уровня (1174 нмоль/л). После введения те-
стостерона энантата уровни ЛГ и ФСГ снизились до 5
и 3% от исходного значения соответственно, а интра-
тестикулярный уровень тестостерона – на 94% (с 1234
до 72 нмоль/л) в группе «тестостерон/плацебо». На фоне
лечения ХГЧ интратестикулярный уровень тестосте-
рона увеличивался линейно и дозозависимым образом
одновременно с увеличением дозы ХГЧ: при введении
125 МЕ ХГЧ он был всего на 25% меньше исходного зна-
чения, при введении 250 МЕ ХГЧ – на 7% меньше исход-
ного значения, а при введении 500 МЕ ХГЧ интратести-
кулярный уровень тестостерона оказался на 26% больше
исходного (р < 0,001). Эти результаты подтверждают,
что даже относительно низкая доза ХГЧ способна под-
держивать уровень тестостерона в яичках в здоровом
диапазоне при подавленном уровне гонадотропинов,
вызванном препаратами тестостерона [63].
В ретроспективное исследование T.-C. Hsieh и со-
авт. (2013) вошли 26 гипогонадных мужчин, средний
возраст которых составил 35,9 года, а средний период
наблюдения – 6,2 месяца [64]. Из них 19 мужчин полу-
чали инъекционный тестостерон, а 7 – трансдермаль-
ный гель, в дополнение к которым всем назначался ХГЧ
по 500 МЕ через день. Средние уровни общего тестосте-
рона в сыворотке крови до и во время лечения соста-
вили 207,2 против 1055,5 нг/дл (р < 0,0001), свободного
тестостерона – 8,1 против 20,4 пг/мл (р = 0,02) и эстра-
диола – 2,2 против 3,7 пг/мл (р = 0,11). В течение более
чем 1 года наблюдения не отмечено влияния препаратов
тестостерона на параметры эякулята и ни у одного па-
циента не развилась азооспермия при одновременном
применении ТЗТ и ХГЧ. У 9 из 26 мужчин в ходе лече-
ния партнерши забеременели. Таким образом, в данном
исследовании показано, что низкие дозы ХГЧ, по-види-
мому, способны поддерживать параметры эякулята у ги-
погонадных мужчин, получающих ТЗТ [64].
Открытое пилотное исследование G. Mskhalaya
и соавт. (2014), в котором участвовали 15 мужчин
с нормогонадотропным гипогонадизмом в возрасте
31–52 лет, получавших монотерапию трансдермальным
гелем тестостерона по 50 мг ежедневно на кожу плеч
и брюшной стенки, показало, что данный вид терапии
приводит к статистически значимому росту уровня об-
щего тестостерона у мужчин (р < 0,001), а через 3 месяца
терапии у всех пациентов наблюдались нормализация
половой функции, уменьшение веса и окружности та-
лии [65]. При этом терапия трансдермальным гелем
тестостерона продолжительностью 3 месяца не оказы-
вала влияния на объем эякулята, процент подвижных
сперматозоидов, количество нормальных форм и жиз-
неспособность сперматозоидов. Несмотря на то что че-
рез 3 месяца терапии также наблюдалось статистически
значимое увеличение концентрации сперматозоидов
(p < 0,01), по причине слишком маленького объема вы-
борки говорить о способности данной терапии увели-
чивать концентрацию сперматозоидов у мужчин с ги-
погонадизмом нельзя [65]. E.P. Wenker и соавт. (2015)
наблюдали 49 мужчин с азооспермией или тяжелой
олигозооспермией (< 1 × 106/мл–1 сперматозоидов), по-
лучавших ТЗТ и ХГЧ по 3000 МЕ подкожно через день
в среднем в течение 14 месяцев. Сперматогенез улуч-
шился у 47 (95,9%) пациентов, что определялось как уве-
личение концентрации сперматозоидов > 1 × 106 мл−1
в течение 4,6 месяца [66]. У партнерш 19 из этих муж-
чин наступила беременность без каких-либо побочных
эффектов, что свидетельствует о целесообразности
применения комбинации ТЗТ и ХГЧ [66].
Таким образом, доступные исследования и ме-
таанализы наглядно показывают, что ТЗТ необяза-
тельно оказывает одинаковый угнетающий эффект
на сперматогенез у всех гипогонадных мужчин и, воз-
можно, применение короткодействующих форм пре-
паратов тестостерона (трансдермальный гель) и од-
новременное назначение ХГЧ могут быть вполне
реальными терапевтическими опциями для некоторых
гипогонадных мужчин репродуктивного возраста, ко-
торым требуется и ТЗТ, и одновременное сохранение
сперматогенеза [67–69].
R. Ramasamy и соавт. (2015) предлагают свой
алгоритм ведения бесплодных мужчин, желающих
на фоне ТЗТ сохранить фертильность [70]. По идее ав-
торов, если пациент, который хочет получать ТЗТ, же-
лает лишь в некоторой степени сохранить размер яичек,
но не фертильность, он может прекращать ТЗТ каждые
6 месяцев с 4-недельным циклом лечения по 3000 МЕ
ХГЧ через день. Если мужчина при проведении ТЗТ
действительно желает сохранить фертильность, следу-
ет провести базовый анализ эякулята и обсудить сро-
ки, в течение которых пациент желает это сделать. Тем
пациентам, которые хотят достичь зачатия в течение
6 месяцев, следует сразу прекратить терапию тестосте-
роном и начать лечение с 3000 МЕ ХГЧ ± кломифена
цитрат (25 мг/сут) под контролем спермограммы каж-
дые 2 месяца. Если результаты анализа спермограммы
остаются неоптимальными, а уровень ФСГ продолжа-
ет снижаться, можно рассмотреть возможность добав-
ления к терапии ХГЧ менотропинов (аналогов ФСГ)
в дозе 75 МЕ 3 раза в неделю. У тех пациентов, кото-
рые хотят достичь зачатия в течение 6–12 месяцев, ТЗТ
может быть продолжена с добавлением 500 МЕ ХГЧ
через день и кломифена цитрата. Пациенты, которые
хотят достичь зачатия более чем через 12 месяцев ТЗТ,
должны снижать уровень тестостерона каждые 6 меся-
цев с 4-недельным циклом с использованием 3000 МЕ
ХГЧ через день [70].
Восстановление мужской фертильности после
применения анаболических андрогенных стероидов
Несмотря на то что использование анаболиче-
ских андрогенных стероидов (ААС) запрещено во мно-
гих странах, черный рынок этих веществ по-прежнему
очень распространен. Растущая распространенность
злоупотребления ААС среди спортсменов и не только
вызывает тревогу из-за известного вреда, наносимого
здоровью человека, и является важным фактором, влия-
ющим в том числе на мужскую фертильность.
Анализ публикаций за период с 1973 по 2022 г.
показывает тенденцию к увеличению числа клиниче-
ских случаев, связанных с употреблением ААС, а так-
же количества веществ, употребляемых одновремен-
но [71]. На протяжении десятилетий состав веществ
менялся, но за последние 20 лет среди ААС преоблада-
ли тестостерон, нандролон, станозолол, метандиенон,
тренболон и метенололон. На фоне употребления ААС
во всех анализируемых случаях преобладали кардио-
логические побочные эффекты, частота которых по-
стоянно возрастала, а наиболее распространенными
из них были инфаркты миокарда и гипертрофическая
кардиомиопатия. Следующими по частоте нежелатель-
ными явлениями были психиатрические, эндокрино-
логические, печеночные и онкологические проблемы.
Установлена достоверная сильная связь между злоупо-
треблением тестостероном и эндокринными осложне-
ниями, а также метилстенболоном и осложнениями со
стороны печени [71].
В настоящее время среди этиологических факторов мужского бесплодия, распространенность которых в мужской по-
пуляции становится все более широкой, следует назвать дефицит тестостерона у мужчин (мужской гипогонадизм),
что связано с одной из ключевых физиологических ролей тестостерона в поддержании всех стадий сперматогенеза
у мужчин. В обзоре литературы рассматриваются фармакологические подходы к лечению бесплодия у мужчин с раз-
личными патофизиологическими вариантами мужского гипогонадизма.
Коррекция бесплодия при гипергонадотропном (первичном) гипогонадизме медикаментозными методами невозмож-
на, поэтому репродуктивная реабилитация этой категории пациентов проводится с применением вспомогательных
репродуктивных технологий. К настоящему времени наиболее разработано лечение бесплодия у мужчин с гипогона-
дотропным (вторичным, или центральным) гипогонадизмом, которое предусматривает назначение гонадотропинов
и менотропинов и официально включено в клинические рекомендации по мужскому бесплодию различных научных
сообществ. Однако при данном варианте гипогонадизма также используются off-label как селективные модуляторы
эстрогеновых рецепторов (СМЭР) и ингибиторы ароматазы, так и различные виды комбинированной терапии, пока
официально не регламентированной. Лечение бесплодия у мужчин с нормогонадотропным гипогонадизмом во мно-
гом аналогично таковому при гипогонадотропном гипогонадизме, с той лишь разницей, что в данном случае чаще
назначаются антиэстрогенные препараты типа СМЭР и ингибиторов ароматазы, поскольку очень часто этот вариант
мужского гипогонадизма является функциональным и ассоциируется с гиперэстрогенемией. Проблема восстановления
фертильности после тестостерон-заместительной терапии в большинстве случаев решается путем ее отмены и назна-
чения гонадотропинов (хорионический гонадотропин человека) или СМЭР. Однако при злоупотреблении анаболиче-
скими андрогенными стероидами часть мужчин могут так и остаться бесплодными вследствие более глубокого и порой
необратимого нарушения функциональной оси «гипоталамус – гипофиз – яички».
Обзор литературы показал, что в настоящее время имеется достаточно обширный фармакологический арсенал как для
коррекции различных вариантов мужского гипогонадизма, так и для лечения ассоциированного с ним мужского бес-
плодия, однако нужны дальнейшие крупномасштабные контролируемые клинические исследования для оценки долго-
срочной эффективности и безопасности некоторых препаратов, применяемых сегодня для лечения мужского беспло-
дия off-label (СМЭР, ингибиторов ароматазы).
Согласно современным эпидемиологическим дан-
ным, в мире около 15% сексуально активных и не пре-
дохраняющихся от зачатия пар не достигают беремен-
ности в течение года [1]. В России частота бесплодных
браков варьирует от 8 до 20% в зависимости от регио-
на [2]. При этом почти у 50% бесплодных пар выявля-
ется мужской фактор семейного бесплодия, который
примерно в 20% случаев становится единственной при-
чиной отсутствия детей в паре [3]. К сожалению, только
у 40–45% мужчин с бесплодием удается установить его
этиологические факторы (поставить диагноз уточнен-
ного мужского бесплодия), а все остальные случаи рас-
сматриваются как идиопатическое (неуточненное) муж-
ское бесплодие, механизмы формирования которого
у конкретного мужчины так и остаются неизвестными
даже после его самого тщательного комплексного обсле-
дования [4]. Причины уточненного мужского бесплодия
достаточно разнообразны, они могут быть врожденны-
ми и приобретенными, затрагивающими только репро-
дуктивную систему или ассоциированными с патологи-
ей других органов и систем организма [5].
Наиболее частыми и сравнительно легко диагно-
стируемыми причинами мужского бесплодия в насто-
ящее время являются варикоцеле, инфекции мужских
половых придаточных желез, аутоиммунное бесплодие
с образованием антиспермальных антител и дефицит
тестостерона [6].
Дефицит тестостерона у мужчин (мужской ги-
погонадизм) представляет собой клинико-лаборатор-
ный (клинико-биохимический) синдром, связанный
с низким уровнем тестостерона, а также нечувствитель-
ностью рецепторного аппарата к нему и его метаболи-
там, который может оказывать негативное воздействие
на множество органов и систем, ухудшая качество жиз-
ни и жизненный прогноз для мужчин [3, 6].
Традиционно считается, что основными гормо-
нальными стимуляторами сперматогенеза начиная с пу-
бертатного периода являются гонадотропные гормоны
(гонадотропины) гипофиза, регуляция секреции кото-
рых осуществляется гонадолиберином гипоталамуса,
при этом фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) рас-
сматривается как ключевой гормон инициации сперма-
тогенеза, а лютеинизирующий гормон (ЛГ) одновремен-
но обеспечивает высокий интратестикулярный уровень
тестостерона, необходимого для нормального протека-
ния всех стадий созревания сперматозоидов [7]. В част-
ности, в пубертатном периоде так называемая вторая
волна пролиферации клеток Сертоли (первой волной
называют пролиферацию незрелых клеток Сертоли
в периоде «мини-пубертата» под действием гонадотроп-
ных гормонов) и увеличение объема тестикул связаны
именно с повышением секреции ФСГ под влиянием
гонадолиберина гипоталамуса, а далее ЛГ активирует
клетки Лейдига и усиливает синтез тестостерона внутри
яичек, что ведет к созреванию и дальнейшей дифферен-
цировке сперматозоидов [8].
По этой причине мужской гипогонадизм оказы-
вает неблагоприятное влияние на сперматогенез, и за-
дача клинициста не только адекватно ликвидировать
дефицит тестостерона, но и улучшить репродуктив-
ную функцию у тех пациентов, которые в этом заин-
тересованы.
С учетом патофизиологических механизмов де-
фицит тестостерона у мужчин (мужской гипогонадизм)
можно разделить на три главных типа (варианта): ги-
пергонадотропный (первичный) гипогонадизм, гипого-
надотропный (вторичный, или центральный) гипогона-
дизм и нормогонадотропный гипогонадизм [3, 6]. Кроме
того, существует разделение мужского гипогонадизма
на органический (характеризуется любой доказанной
патологией, затрагивающей гипоталамо-гипофизар-
но-гонадную ось, который следует лечить с помощью
гонадотропинов или тестостерона) и функциональный
(возникает в отсутствие каких-либо признанных орга-
нических изменений в оси «гипоталамус – гипофиз – го-
нады» и должен лечиться в первую очередь путем устра-
нения или улучшения сопутствующих заболеваний
или патологических состояний) [3, 6]. Каждый из этих
вариантов мужского гипогонадизма имеет свои этиоло-
гические факторы, патогенетические механизмы и тре-
бует индивидуального подхода к проведению лечебных
мероприятий с целью не только быстрой и эффективной
ликвидации клинических симптомов мужского гипого-
надизма, но и рационального управления мужской фер-
тильностью [9].
Некоторые исследователи в своих ранних работах
высказывали мнение о том, что монотерапия ХГЧ может
быть вполне самодостаточным самостоятельным мето-
дом лечения мужского бесплодия на фоне вторичного
гипогонадизма, при этом классические препараты ХГЧ
сравнительно дешевы [20] и позволяют существенно уве-
личивать концентрацию тестостерона в яичках (в норме
его интратестикулярная концентрация в 100 раз больше,
чем в периферической крови), необходимого для пра-
вильного протекания сперматогенеза [21, 22].
Однако общепринятая в настоящее время точ-
ка зрения состоит в том, что только монотерапии ХГЧ
для индукции сперматогенеза бывает недостаточно, бо-
лее того, на фоне применения ХГЧ сперматогенез неред-
ко может ухудшаться парадоксальным образом в еще
большей степени по сравнению с исходным уровнем,
что связано с ключевой ролью ФСГ в индукции спер-
матогенеза, секреция которого на фоне ХГЧ может сни-
жаться так же, как и секреция ЛГ [23–25].
В частности, целью недавнего рандомизиро-
ванного открытого проспективного исследования
B.O. Sahib и соавт. (2023) было сравнение эффектив-
ности различных методов терапии гонадотропина-
ми у 51 молодого мужчины с отсутствием вторичных
половых признаков, у которых был диагностирован
вторичный гипогонадизм и которые случайным об-
разом были разделены на три группы [26]. Пациенты
1-й группы получали только рекомбинантный ХГЧ, 2-й
группы – комбинацию рекомбинантного ХГЧ и аналога
ФСГ – менопаузального гонадотропина человека (МГЧ,
или менотропина), пациенты 3-й группы вначале при-
нимали рекомбинантный ХГЧ, а через 6 месяцев пере-
ходили к комбинированной терапии с МГЧ. Согласно
полученным результатам, все методы терапии привели
к значительному увеличению среднего объема яичек,
хотя клинически значимой разницы между группа-
ми не было, но наибольшее увеличение наблюдалось
в группе комбинированной терапии. Увеличение уров-
ня общего тестостерона в сыворотке крови было ста-
тистически значимым в различных группах лечения
(р < 0,0001). При сравнении групп был получен более
высокий средний максимальный уровень тестостерона
(710,4 ± 102,7 нг/дл) во 2-й группе, за которой следова-
ла 3-я группа со средним максимальным уровнем те-
стостерона 636,0 ± 68,6 нг/дл (р = 0,031). Факторы, не-
гативно влияющие на уровень тестостерона, включают
индекс массы тела (ИМТ) > 30 кг/м2, начальный объем
яичек < 5 мл и продолжительность терапии < 13 меся-
цев. Предшествующее лечение экзогенным тестостеро-
ном не оказало влияния на сперматогенез. По мнению
авторов, индукции полового созревания с помощью
одного только ХГЧ достаточно для повышения уровня
эндогенного тестостерона и развития вторичных по-
ловых признаков, но при одновременных проблемах
с фертильностью лучшие результаты достигаются од-
новременной или последовательной комбинацией ХГЧ
и МГЧ [26].
Поэтому при отсутствии эффекта от монотера-
пии ХГЧ у бесплодных мужчин с вторичным гипого-
надизмом рекомендуется дополнительно использовать
МГЧ (менотропины) в стартовой дозе 75 МЕ 2–3 раза
в неделю внутримышечно или подкожно, при необходи-
мости через 6 месяцев дозу можно увеличить до 150 МЕ
3 раза в неделю, общая продолжительность лечения со-
ставляет 1–2 года [2, 3, 24, 27].
Обзор литературы, опубликованной в базе дан-
ных PubMed за 1990–2013 гг., показал, что у большин-
ства мужчин нормальная выработка эякулята возвра-
щается к исходной в течение года после прекращения
приема препаратов экзогенного тестостерона, а терапия,
защищающая сперматогенез, по мнению авторов, вклю-
чает применение ХГЧ и/или СМЭР, а также комбинацию
низких доз ХГЧ с препаратами экзогенного тестостеро-
на, который в монотерапии противопоказан при муж-
ском бесплодии [28]. СМЭР эффективны для под-
держания выработки тестостерона и сперматогенеза,
поэтому они являются безопасной и эффективной тера-
пией для гипогонадных мужчин, желающих сохранить
потенциальную фертильность. Регулярное применение
ингибиторов ароматазы (ИА) не рекомендуется из-за
отсутствия долгосрочных данных об их безопасности
и эффективности. Хотя терапия ХГЧ с добавлением те-
стостерона или без него используется реже, она также
представляет собой альтернативное лечение бесплодия
у гипогонадных мужчин [28].
Следовательно, еще одной группой препаратов,
которые можно использовать в терапии мужского бес-
плодия у мужчин с гипогонадотропным (вторичным,
или центральным) гипогонадизмом, являются СМЭР,
которые действуют как конкурентные ингибиторы ре-
цепторов эстрогенов в гипоталамусе и гипофизе с уве-
личением высвобождения ГнРГ и гонадотропинов (ФСГ
и ЛГ), увеличивая выработку внутритестикулярного
тестостерона, улучшая сперматогенез и приводя к раз-
личным периферическим эффектам в тканях. Таким об-
разом, основная цель применения СМЭР – модуляция
активности эстрогеновых рецепторов на разных уров-
нях и в различных тканях, уменьшение физиологиче-
ских эффектов эстрогенов при практически сохранен-
ном уровне их эндогенного синтеза [9].
Данные препараты действуют на рецепторы
эстрогенов в разных тканях, что дает возможность
избирательно ингибировать или стимулировать дей-
ствие эстрогенов. Различные ткани имеют разные типы
эстрогеновых рецепторов (α или β), разную степень их
чувствительности к эндогенным эстрогенам, поэтому
СМЭР оказывают эстрогенное или антиэстрогенное
действие в зависимости от конкретной ткани, а также
от процента внутренней активности конкретного пре-
парата [9].
В андрологической практике используют такие
СМЭР, как кломифен (кломифена цитрат, или клостил-
бегит) и тамоксифен, при этом первый препарат являет-
ся более изученным и более часто назначаемым [9].
Один из ранних метаанализов 2013 г. показал,
что использование СМЭР коррелирует с повышением
частоты наступления беременности (суммарное отно-
шение рисков (ОР) 2,42; 95% доверительный интервал
(ДИ) 1,47–3,94; р = 0,0004), концентрации сперматозои-
дов (ОР 5,24; 95% ДИ 2,12–88,37; р = 0,001), подвижности
сперматозоидов (ОР 4,55; 95% ДИ 0,73–8,37; р = 0,03),
уровня ФСГ (ОР 4,19; 95% ДИ 2,05–6,34; р = 0,0001) и те-
стостерона (ОР 54,59; 95% ДИ 15,92–93,27; р = 0,006).
При рассмотрении различных доз и различных СМЭР
установлено, что как 50 мг/сут кломифена цитрата, так
и 20–30 мг/сут тамоксифена приводят к значительному
улучшению репродуктивной функции по сравнению
с дозировкой кломифена цитрата 25 мг/сут [29]. Более
новые метаанализы также показали, что СМЭР значи-
тельно увеличивают концентрацию сперматозоидов,
общее количество сперматозоидов и их морфологию,
а также уровни ЛГ, ФСГ и общего тестостерона в сы-
воротке крови по сравнению с исходными значениями.
При этом они не оказывают какого-либо существенного
влияния на прогрессивную и общую подвижность спер-
матозоидов, но увеличивают частоту наступления бере-
менности по сравнению с контрольной группой плацебо
или других методов лечения [30, 31].
Кломифена цитрат начали использовать в клини-
ческой практике в 1960‑х годах для усиления овуляции
у женщин, но с тех пор его активно применяют по сути
off-label также и для лечения вторичного мужского гипо-
гонадизма и мужского бесплодия [32–34]. Оптимальная
дозировка кломифена цитрата у мужчин точно не уста-
новлена, но наиболее часто применяемыми являются
дозировки 12,5–50 мг/сут [35, 36]. Улучшение сперма-
тогенеза (прежде всего подвижности сперматозоидов)
на фоне приема кломифена цитрата проявляется не сра-
зу, а в течение 6–15 месяцев, поэтому лечение мужского
бесплодия данным препаратом должно продолжаться
в течение всего этого времени [36], при этом бесплодные
мужчины с исходно повышенным сывороточным уров-
нем ФСГ могут не реагировать на данный препарат [37].
По данным A. Delu и соавт. (2020), лечение кломи-
фена цитратом 23 гипогонадных мужчин с бесплодием
привело к значительному улучшению как уровня обще-
го тестостерона (р < 0,001), так и концентрации сперма-
тозоидов (р = 0,03) без каких-либо существенных изме-
нений в подвижности или морфологии сперматозоидов.
Корреляционный и линейный регрессионный анализы
показали, что на фоне лечения препаратом значитель-
но увеличился уровень общего тестостерона у 96% (22
из 23) пациентов независимо от исходного показателя
до лечения [38].
Согласно результатам метаанализа D. Puia и со-
авт. (2022), лечение кломифена цитратом способство-
вало значительному улучшению концентрации спер-
матозоидов по сравнению с плацебо или с уровнем
до начала терапии (р < 0,00001) у 59,9% пациентов [39].
Эти данные свидетельствуют в пользу применения дан-
ного препарата при мужском бесплодии, а большин-
ство исследований подтверждают его безопасность.
Следует помнить, что кломифена цитрат остается ма-
лоизученным препаратом для лечения некоторых форм
мужского бесплодия, а в литературе приводятся проти-
воречивые данные о его влиянии на параметры спер-
матозоидов, что обусловлено различными критериями
включения и исключения, а также различными дозами,
используемыми для лечения. Это может быть связано
с тем, что кломифена цитрат по-прежнему использу-
ется off-label для лечения бесплодия и гипогонадизма
у мужчин. Кроме того, перед началом лечения кломи-
фена цитратом пациенты должны быть тщательно об-
следованы на предмет этиологии бесплодия, поскольку
это может повлиять на ожидаемую фертильную реак-
цию на лечение. Хотя результаты метаанализа свиде-
тельствуют в пользу применения кломифена цитрата
при мужском бесплодии, необходимы дальнейшие ран-
домизированные контролируемые исследования (РКИ)
для уточнения оптимальной дозировки препарата
и оценки его эффективности и безопасности в долго-
срочной перспективе [39].
Метаанализ M. Huijben и соавт. (2023) также
показал увеличение сывороточных уровней ФСГ, ЛГ
и общего тестостерона, концентрации и общей по
движности сперматозоидов без существенных измене-
ний их морфологии на фоне лечения кломифена ци-
тратом без серьезных побочных эффектов, а средняя
частота наступления беременности составила 17% (ди-
апазон 0–40%) [40]. В метаанализ B.H. Al Wattar и со-
авт. (2024) было включено 14 РКИ, в которых оцени-
вались четыре варианта лечения (кломифена цитрат,
тамоксифен, ИА и антиоксиданты) и их комбинации
у 1342 бесплодных мужчин. Общее качество включен-
ных в метаанализ исследований было довольно низ-
ким. Тем не менее установлено увеличение концентра-
ции сперматозоидов при приеме кломифена цитрата
по сравнению с антиоксидантами (стандартизирован-
ная разница средних значений (СРСЗ) 2,15; 95% ДИ
0,78–3,52), ИА (СРСЗ 2,93; 95% ДИ 1,23–4,62), тамок-
сифеном (СРСЗ -1,96; 95% ДИ -3,57–0,36), но не плаце-
бо (СРСЗ -1,53; 95% ДИ -3,52–0,47). Кломифена цитрат
обеспечивал наибольшую вероятность достижения
максимального изменения концентрации сперматозо-
идов. Все методы лечения показали сходный эффект
в отношении подвижности, объема и нормальной мор-
фологии сперматозоидов. Уровень ФСГ значительно
повысился при приеме кломифена цитрата по сравне-
нию с антиоксидантами (СРСЗ 1,48; 95% ДИ 0,44–2,51),
но не по сравнению с плацебо. Данные о ЛГ и тесто-
стероне отличались значительной несогласованностью
(р = 0,01) при аналогичной тенденции к улучшению
при применении кломифена цитрата по сравнению
с другими методами лечения, но не по сравнению
с плацебо. Авторы делают заключение, что недоста-
точно доказательств в поддержку регулярного при-
менения кломифена цитрата, тамоксифена, ИА и ан-
тиоксидантов для оптимизации параметров эякулята
у мужчин с бесплодием [41].
В некоторых исследованиях изучалась эффек-
тивность сочетания кломифена с другими препаратами
при мужском бесплодии. В рандомизированном иссле-
довании S. Habous и соавт. (2018) продемонстрировано,
что уровень тестостерона оказался достоверно и значи-
тельно выше у мужчин с гипогонадизмом, желающих
сохранить фертильность и получавших кломифена ци-
трат, ХГЧ или комбинацию «ХГЧ + кломифена цитрат»,
по сравнению с его исходным уровнем, однако эти раз-
личия не были статистически значимыми [42].
В исследовании T.S. Trinh и соавт. показано,
что комбинация «ХГЧ + кломифена цитрат» может быть
безопасным с точки зрения побочных эффектов вариан-
том терапии для пациентов с вторичным гипогонадиз-
мом, которые хотели бы сохранить возможность зача-
тия, так как через 12 месяцев у 47,4% из них в эякуляте
были обнаружены сперматозоиды, правда, почти все
они имели дефекты, несмотря на значительное улучше-
ние гормонального фона [43].
Ингибиторы ароматазы – еще один класс лекар-
ственных препаратов, которые применяются в насто-
ящее время off-label для лечения бесплодия у мужчин
с функциональным гипогонадизмом, ассоциированным
с гиперэстрогенемией [9]. Cистематический обзор и ме-
таанализ литературы за последние 30 лет, посвященной
использованию ИА в лечении бесплодных/гипогонад-
ных мужчин, показал, что стероидные (тестолактон)
или нестероидные (анастрозол и летрозол) ИА стати-
стически улучшают все оцениваемые гормональные
и семенные показатели при безопасном профиле пере-
носимости. Однако, несмотря на многообещающие фак-
тические данные, необходимы проспективные рандоми-
зированные плацебо-контролируемые многоцентровые
исследования, чтобы лучше определить эффективность
этих препаратов [44].
Согласно результатам метаанализа 2022 г. (10 ис-
следований с участием 666 пациентов), применение
летрозола или анастрозола значительно повышало
концентрацию сперматозоидов, общее количество
сперматозоидов, уровень ЛГ, ФСГ и общего тестостеро-
на в сыворотке крови, а также соотношение тестосте-
рона (Т) и эстрадиола (Е2) (Т/Е2), но при значительно
более низких сывороточных уровнях Е2 по сравнению
с исходными значениями [45]. По сравнению с кон-
трольной группой, пациенты которой получали СМЭР
или ХГЧ, ИА не оказывали существенного влияния
на концентрацию, подвижность и морфологию спер-
матозоидов. Для мужчин с бесплодием, планирующих
ВРТ, прекращение приема этих препаратов за 2–7 дней
до забора сперматозоидов может повысить вероят-
ность успешного оплодотворения партнерши. Одна-
ко для подтверждения этих результатов необходимы
дальнейшие исследования с бόльшим объемом выбор-
ки [45].
Наиболее распространенными в клиниче-
ской практике подходами с точки зрения сохранения
или улучшения фертильности у мужчин с нормогона-
дотропным гипогонадизмом является изолированное
или комбинированное назначение гонадотропинов
(ХГЧ) и СМЭР, которые показали свою эффективность
и безопасность в ряде метаанализов, упомянутых выше.
Иными словами, тактика в целом аналогична лечению
бесплодия у мужчин с гипогонадотропным (вторичным,
или центральным) гипогонадизмом. Возможно, что ком-
бинация «трансдермальный тестостерон + ХГЧ» также
может оказаться жизнеспособной фармакотерапевтиче-
ской опцией для ряда бесплодных мужчин с нормогона-
дотропным гипогонадизмом, однако в литературе пока
отсутствуют данные высокого уровня доказательности,
подтверждающие это положение.
При нормогонадотропном гипогонадизме
на фоне ожирения дополнительно могут быть востре-
бованы эффекты ИА, так как при ожирении существен-
но повышается активность данного фермента, который
усиливает биотрансформацию тестостерона в эстроге-
ны и усугубляет имеющиеся гормональные нарушения,
приводя к развитию гиперэстрогенемии, неблагоприят-
ной для сперматогенеза. Активность ароматазы обычно
ассоциируется с мужским бесплодием, характеризую-
щимся дисфункцией яичек с низким уровнем сыворо-
точного тестостерона и/или низким соотношением Т/Е2.
У этой категории пациентов, особенно у пациентов с ги-
погонадизмом, повышенный уровень циркулирующего
эстрадиола может оказывать негативное влияние на ги-
поталамо-гипофизарно-тестикулярную систему, подавляя
ФСГ и ЛГ и нарушая сперматогенез. Гормональная
терапия с использованием антиэстрогенных препаратов,
прежде всего СМЭР или ИА, для увеличения выработки
эндогенного тестостерона и улучшения сперматогенеза
у мужчин с бесплодием и гиперэстрогенемией, по мне-
нию многих исследователей и клиницистов, сегодня уже
является рутинным методом лечения этой категории
мужчин, хотя обе группы препаратов на протяжении
десятилетий применялись off-label в лечении мужско-
го бесплодия и до сих пор назначаются неофициально
и эмпирически [48].
Восстановление фертильности у мужчин,
получающих тестостерон-заместительную терапию
Общеизвестной догмой мужской эндокриноло-
гии и репродуктологии является положение, согласно
которому для лечения мужского бесплодия у гипого-
надных мужчин не рекомендуется ТЗТ в монорежиме,
поскольку любой экзогенный тестостерон, способ-
ствуя нормализации физиологического сывороточного
уровня тестостерона, вирилизации и ликвидации кли-
нических симптомов мужского гипогонадизма, одно-
временно подавляет центральную секрецию ЛГ и ФСГ
в гипофизе по механизму длинной отрицательной об-
ратной связи, что приводит к обратимым нарушени-
ям сперматогенеза (вплоть до азооспермии) в течение
всего периода применения гипогонадным мужчиной
любых препаратов экзогенного тестостерона [28]. Кро-
ме того, для нормального сперматогенеза критически
необходимы не только адекватный сывороточный уро-
вень ФСГ, который запускает сперматогенез, но и высо-
кий интратестикулярный уровень тестостерона, кото-
рый поддерживает все этапы сперматогенеза и в норме
в сотни раз превышает его сывороточный уровень, хотя
количественная взаимосвязь между ним и параметрами
сперматогенеза до сих пор до конца не изучена [49]. Од-
нако рецепторы к тестостерону присутствуют на клет-
ках Лейдига и Сертоли, а также в околоканальцевых
клетках, где тестостерон стимулирует продукцию акти-
на гладкомышечного типа, а в семенных канальцах – га-
метогенез [50, 51].
При проведении ТЗТ локальная концентрация
тестостерона в ткани яичек резко снижается из-за уг-
нетения секреции эндогенного ЛГ, и он перестает выра-
батываться клетками Лейдига в необходимом для под-
держания сперматогенеза количестве в течение всего
периода ее проведения (атрофия от бездействия) [51].
В этой связи Европейское общество урологов (2024)
констатирует, что экзогенный тестостерон оказывает
благотворное влияние на клинические симптомы ги-
погонадизма и одновременно подавляет секрецию го-
надотропинов гипофизом, что приводит к нарушению
сперматогенеза и созревания сперматозоидов. Поэто-
му терапия тестостероном противопоказана мужчи-
нам с гипогонадизмом, обращающихся по поводу бес-
плодия [3].
Восстановление сперматогенеза после прекраще-
ния ТЗТ происходит по аналогичному графику. Исполь-
зование андрогенов более короткого действия, таких
как инъекции тестостерона 1 раз в 2 недели или ежеднев-
ное применение геля тестостерона, приводит к восста-
новлению концентрации сперматозоидов до > 20 млн/мл
примерно через 2,5–4 месяца [55]. Импланты тестосте-
рона длительного действия связаны с самым медленным
восстановлением – до 5–12 месяцев [56], так же как инъ-
екции тестостерона ундеканоата длительного действия –
87–230 дней [57].
По данным P.Y. Liu и соавт. (2006), вероятность
восстановления сперматогенеза до концентраций выше
20 млн/мл составила 67% к 6 месяцам, 90% к 12 меся-
цам, 96% к 16 месяцам и 100% к 24 месяцам [58]. Однако
P.N. Kolettis и соавт. (2015) обнаружили, что 7% мужчин,
проходящих обследование в связи с бесплодием, уже
принимали ТЗТ, после отмены которой о неспособно-
сти восстановления сперматогенеза заявили более чем
20% пациентов, хотя, по мнению авторов, за это могли
быть также ответственны и ранее существовавшие при-
чины нарушения сперматогенеза, не связанные с тесто-
стероном [59].
В РКИ A.D. Coviello и соавт. (2005) 29 мужчинам
с нормальной репродуктивной функцией вводили 200 мг
тестостерона энантата в неделю в дополнение к физиологическому
раствору плацебо либо 125 МЕ, 250 МЕ
или 500 МЕ ХГЧ через день в течение 3 недель [63]. Ис-
ходно уровень общего тестостерона в сыворотке крови
(14,1 нмоль/л) составил всего 1,2% от его интратести-
кулярного уровня (1174 нмоль/л). После введения те-
стостерона энантата уровни ЛГ и ФСГ снизились до 5
и 3% от исходного значения соответственно, а интра-
тестикулярный уровень тестостерона – на 94% (с 1234
до 72 нмоль/л) в группе «тестостерон/плацебо». На фоне
лечения ХГЧ интратестикулярный уровень тестосте-
рона увеличивался линейно и дозозависимым образом
одновременно с увеличением дозы ХГЧ: при введении
125 МЕ ХГЧ он был всего на 25% меньше исходного зна-
чения, при введении 250 МЕ ХГЧ – на 7% меньше исход-
ного значения, а при введении 500 МЕ ХГЧ интратести-
кулярный уровень тестостерона оказался на 26% больше
исходного (р < 0,001). Эти результаты подтверждают,
что даже относительно низкая доза ХГЧ способна под-
держивать уровень тестостерона в яичках в здоровом
диапазоне при подавленном уровне гонадотропинов,
вызванном препаратами тестостерона [63].
В ретроспективное исследование T.-C. Hsieh и со-
авт. (2013) вошли 26 гипогонадных мужчин, средний
возраст которых составил 35,9 года, а средний период
наблюдения – 6,2 месяца [64]. Из них 19 мужчин полу-
чали инъекционный тестостерон, а 7 – трансдермаль-
ный гель, в дополнение к которым всем назначался ХГЧ
по 500 МЕ через день. Средние уровни общего тестосте-
рона в сыворотке крови до и во время лечения соста-
вили 207,2 против 1055,5 нг/дл (р < 0,0001), свободного
тестостерона – 8,1 против 20,4 пг/мл (р = 0,02) и эстра-
диола – 2,2 против 3,7 пг/мл (р = 0,11). В течение более
чем 1 года наблюдения не отмечено влияния препаратов
тестостерона на параметры эякулята и ни у одного па-
циента не развилась азооспермия при одновременном
применении ТЗТ и ХГЧ. У 9 из 26 мужчин в ходе лече-
ния партнерши забеременели. Таким образом, в данном
исследовании показано, что низкие дозы ХГЧ, по-види-
мому, способны поддерживать параметры эякулята у ги-
погонадных мужчин, получающих ТЗТ [64].
Открытое пилотное исследование G. Mskhalaya
и соавт. (2014), в котором участвовали 15 мужчин
с нормогонадотропным гипогонадизмом в возрасте
31–52 лет, получавших монотерапию трансдермальным
гелем тестостерона по 50 мг ежедневно на кожу плеч
и брюшной стенки, показало, что данный вид терапии
приводит к статистически значимому росту уровня об-
щего тестостерона у мужчин (р < 0,001), а через 3 месяца
терапии у всех пациентов наблюдались нормализация
половой функции, уменьшение веса и окружности та-
лии [65]. При этом терапия трансдермальным гелем
тестостерона продолжительностью 3 месяца не оказы-
вала влияния на объем эякулята, процент подвижных
сперматозоидов, количество нормальных форм и жиз-
неспособность сперматозоидов. Несмотря на то что че-
рез 3 месяца терапии также наблюдалось статистически
значимое увеличение концентрации сперматозоидов
(p < 0,01), по причине слишком маленького объема вы-
борки говорить о способности данной терапии увели-
чивать концентрацию сперматозоидов у мужчин с ги-
погонадизмом нельзя [65]. E.P. Wenker и соавт. (2015)
наблюдали 49 мужчин с азооспермией или тяжелой
олигозооспермией (< 1 × 106/мл–1 сперматозоидов), по-
лучавших ТЗТ и ХГЧ по 3000 МЕ подкожно через день
в среднем в течение 14 месяцев. Сперматогенез улуч-
шился у 47 (95,9%) пациентов, что определялось как уве-
личение концентрации сперматозоидов > 1 × 106 мл−1
в течение 4,6 месяца [66]. У партнерш 19 из этих муж-
чин наступила беременность без каких-либо побочных
эффектов, что свидетельствует о целесообразности
применения комбинации ТЗТ и ХГЧ [66].
Таким образом, доступные исследования и ме-
таанализы наглядно показывают, что ТЗТ необяза-
тельно оказывает одинаковый угнетающий эффект
на сперматогенез у всех гипогонадных мужчин и, воз-
можно, применение короткодействующих форм пре-
паратов тестостерона (трансдермальный гель) и од-
новременное назначение ХГЧ могут быть вполне
реальными терапевтическими опциями для некоторых
гипогонадных мужчин репродуктивного возраста, ко-
торым требуется и ТЗТ, и одновременное сохранение
сперматогенеза [67–69].
R. Ramasamy и соавт. (2015) предлагают свой
алгоритм ведения бесплодных мужчин, желающих
на фоне ТЗТ сохранить фертильность [70]. По идее ав-
торов, если пациент, который хочет получать ТЗТ, же-
лает лишь в некоторой степени сохранить размер яичек,
но не фертильность, он может прекращать ТЗТ каждые
6 месяцев с 4-недельным циклом лечения по 3000 МЕ
ХГЧ через день. Если мужчина при проведении ТЗТ
действительно желает сохранить фертильность, следу-
ет провести базовый анализ эякулята и обсудить сро-
ки, в течение которых пациент желает это сделать. Тем
пациентам, которые хотят достичь зачатия в течение
6 месяцев, следует сразу прекратить терапию тестосте-
роном и начать лечение с 3000 МЕ ХГЧ ± кломифена
цитрат (25 мг/сут) под контролем спермограммы каж-
дые 2 месяца. Если результаты анализа спермограммы
остаются неоптимальными, а уровень ФСГ продолжа-
ет снижаться, можно рассмотреть возможность добав-
ления к терапии ХГЧ менотропинов (аналогов ФСГ)
в дозе 75 МЕ 3 раза в неделю. У тех пациентов, кото-
рые хотят достичь зачатия в течение 6–12 месяцев, ТЗТ
может быть продолжена с добавлением 500 МЕ ХГЧ
через день и кломифена цитрата. Пациенты, которые
хотят достичь зачатия более чем через 12 месяцев ТЗТ,
должны снижать уровень тестостерона каждые 6 меся-
цев с 4-недельным циклом с использованием 3000 МЕ
ХГЧ через день [70].
Восстановление мужской фертильности после
применения анаболических андрогенных стероидов
Несмотря на то что использование анаболиче-
ских андрогенных стероидов (ААС) запрещено во мно-
гих странах, черный рынок этих веществ по-прежнему
очень распространен. Растущая распространенность
злоупотребления ААС среди спортсменов и не только
вызывает тревогу из-за известного вреда, наносимого
здоровью человека, и является важным фактором, влия-
ющим в том числе на мужскую фертильность.
Анализ публикаций за период с 1973 по 2022 г.
показывает тенденцию к увеличению числа клиниче-
ских случаев, связанных с употреблением ААС, а так-
же количества веществ, употребляемых одновремен-
но [71]. На протяжении десятилетий состав веществ
менялся, но за последние 20 лет среди ААС преоблада-
ли тестостерон, нандролон, станозолол, метандиенон,
тренболон и метенололон. На фоне употребления ААС
во всех анализируемых случаях преобладали кардио-
логические побочные эффекты, частота которых по-
стоянно возрастала, а наиболее распространенными
из них были инфаркты миокарда и гипертрофическая
кардиомиопатия. Следующими по частоте нежелатель-
ными явлениями были психиатрические, эндокрино-
логические, печеночные и онкологические проблемы.
Установлена достоверная сильная связь между злоупо-
треблением тестостероном и эндокринными осложне-
ниями, а также метилстенболоном и осложнениями со
стороны печени [71].
